Parziale chemioterapia - parte 2

2.NNRTI: INIBITORI NON NUCLEO-TIDICI/SIDICI DELLA TRASCRITTASI INVERSA

Non necessitano di fosforilazione perché legano siti vicini rispetto al sito attivo dell’enzima, andando ad ostacolare la

produzione di acidi nucleici. Bloccano le due polimerasi, la DNA polimerasi per la duplicazione e la RNA polimerasi per

la trascrizione. Tra le 3 famiglie di farmaci che possono essere utilizzate per il trattamento dell’HIV non si ha resistenza

crociata: se si è resistenti nei confronti di farmaci appartenenti ad una delle tre famiglie, si possono utilizzare farmaci

appartenenti alle altre famiglie, per cui non si ha resistenza. Al contrario dei beta-lattaamici.

La Nevirapina è un NNRTI che si usa soprattutto in Africa, verso la contaminazione da HIV del figlio da parte della madre

che si verifica durante la nascita. La Nevirapina è un farmaco specifico che viene utilizzato nella trasmissione da madre

a figlio di HIV, durante il parto naturale. Si tratta di un farmaco che può dare effetti collaterali, come:

• epatite fulminante: infiammazione molto grave del fegato che porta al blocco dell’attività epatica, al 100%; può

portare a morte.

• rash cutaneo.

L’Efavirenz ha la caratteristica di avere emivita di 50 ore (necessita di una somministrazione ogni 2 giorni). E’ un forte

induttore dei citocromi (3A4), si ha il rischio che molti altri trattamenti farmacologici effettuati funzionano meno; questo

determina la precoce fine dell’azione e degli effetti di altri farmaci assunti contemporaneamente.

3.INIBITORI DELLE PROTEASI

Le protasi si occupano del taglio delle poli-proteine portando alla produzione dei virioni infettanti. Tramite l’utilizzo di

inibitori delle proteasi si interviene nel ciclo replicativo virale dell’HIV. Se uso un inibitore delle proteasi non faccio uscire

virioni infettanti, al massimo ho l’infezione nelle cellule in cui il virus è entrato, che però non si espande. Per questa famiglia

di farmaci si è rapidamente osservato sviluppo di resistenza.

Gli inibitori delle proteasi sono gli unici a presentare effetti collaterali dovuti ad un’alterazione del metabolismo lipidico:

• alterano la distribuzione del grasso corporeo inducendo la gobba di bufalo:

• alterando la distribuzione di grasso viene indotta obesità tronculare (grasso si accumula sulla vita);

• resistenza insulinica: per iperlipidemia si ha anche un forte aumento della glicemia iperglicemia

→

Questa è l’unica famiglia che può dare questo effetto, tutto è legato al fatto che c’è una grossa affinità per i lipidi; quindi,

danno alti livelli ematici di lipidi, alterano colesterolo e trigliceridi. Gli inibitori delle proteasi sono il Saquinavir ed il

Ritonavir. Si può fare anche regime associativo che tripla l’effetto perché c’è sinergia.

- Saquinavir è stato uno dei primi farmaci; viene somministrato per via orale ed il 98% del farmaco lega le proteine

plasmatiche (se si assumono altri farmaci si rischia lo spiazzamento del farmaco andando ad aumentare molto la

biodisponibilità di questo farmaco).

- Ritonavir è un farmaco che interagisce con i farmaci è inibitore del citocromo 2D6.

- Indinavir, molto attivo sia verso il virus HIV1 che verso HIV2; viene eliminato con la bile, quindi attraverso le feci.

Un’altra caratteristica dell’Indinavir è la propria cristallizzazione nel fegato, e ciò può dare un aumento molto marcato

di bilirubina.

Recentemente è stata definita la presenza di una quarta famiglia di farmaci, cioè gli inibitori delle integrasi; si tratta di

farmaci che vanno ad agire sulle integrasi, quindi nella fase di integrazione del genoma virale in quello della cellula ospite.

Esempio: Daltegravir.

COVID-19: MALATTIA INDOTTA DA CORONAVIRUS

SARS-CoV-2 è un virus respiratorio appartenente alla famiglia dei Coronavirus simili all’influenza. Sono in grado di

causare comuni malattie che riguardano l’albero respiratorio, come il comune raffreddore. Possono essere causa anche

di malattie più gravi, come la SARS (sindrome respiratoria acuta grave). SARS-CoV-2 non era mai stato identificato

nell’uomo come virus patogeno prima del 2019/2020; proviene da un altro animale, presumibilmente un pipistrello. Con

il termine spillover ci si riferisce al salto di specie.

La malattia da Coronavirus (COVID-19) colpisce in vari modi. I sintomi più conosciuti sono febbre, tosse secca, astenia

totale; si hanno poi altri sintomi meno comuni ma più caratteristici: indolenzimento e dolori muscolari, mal di gola,

diarrea, problemi agli occhi, mal di testa e disgeusia (perdita del gusto e dell’olfatto). Si hanno poi sintomi molto gravi,

che riguardano soprattutto la difficoltà respiratoria o il fiato corto; si ha un senso di oppressione e di dolore al petto, perché

i polmoni non riescono a compiere il loro lavoro e ciò porta a morte. La persona vaccinata ha la possibilità di indurre una

forma molto lieve di malattia. SARS-CoV-2 si trasmette tramite contatto stretto con la persona infetta. La via primaria di

trasmissione si attraverso le goccioline presenti nel respiro (droplet): un semplice colpo di tosse può sparare goccioline

a distanza molto grande. Possono anche rimanere sulle superfici. Attualmente sono in corso studi sulla capacità del virus

di attaccarsi alle polveri sottili presenti nell’aria. La prevenzione si basa sulla vaccinazione.

La malattia da SARS-CoV-2 comporta la presenza di una prima fase con soprattutto alterazioni respiratorie. Si ha poi una

seconda fase in cui si ha l’aumento della componente infiammatoria, che può portare alla morte della persona

coinvolta; si ha l’infiammazione dell’apparato respiratorio ma anche di altri organi e sistemi; la morte può essere dovuta

ad effetti trombotici, per cui venivano utilizzate eparine a basso peso molecolare. Un innalzamento dei livelli di citochine

pro-infiammatorie e porta a sintomi molto gravi che conducono la persona infetta a morte.

Uno dei farmaci molto utilizzati nel trattamento dell’infezione fu l’Azitromicina, un farmaco importante della famiglia dei

macrolidi; è un farmaco che viene somministrato per le infezioni di tipo batterico. Per un certo periodo di tempo è stata

utilizzata l’Idrossiclorochina, farmaco principale per il trattamento della malaria. La clorochina e l’Idrossiclorochina

agiscono andando ad inibire il meccanismo di replicazione del DNA, ma non aveva un grande effetto.

Il Remdesivir è il farmaco più importante utilizzato al giorno d’oggi; si tratta di un analogo nucleotidico dell’adenosina

che a seguito di 3 fosforilazioni è farmacologicamente attivo. Essendo l’analogo dell’adenosina trifosfato va a competere

con il substrato naturale per incorporare un RNA nascente sbagliato da parte dell’RNA polimerasi RNA-dipendente.

fine antivirali

ANTITUMORALI

Si tratta di farmaci antineoplastici che vengono utilizzati per cercare di curare i tumori. Spesso ci si ammala di tumore a

causa delle scorrette abitudini alimentari, ma anche a causa dell’ambiente fortemente tossico in cui si vive soprattutto

nelle zone industrializzate. Nei paesi in via di sviluppo si muore principalmente di infezioni, per le quali non si hanno

farmaci disponibili. Nei paesi sviluppati si muore maggiormente di cancro e di malattie cardiovascolari.

I paesi sviluppati, nel corso degli anni, hanno trasportato scorie radioattive e altri tossici ambientali nei paesi in via di

sviluppo; questo ha determinato un andamento crescente nell’insorgere dei tumori anche nelle popolazioni presenti nei

paesi non sviluppati. Maggiore è l’industrializzazione, maggiore è l’incidenza dei tumori.

Il tumore alla mammella ha un’incidenza di 60-70 casi su 100 mila ed è al primo posto per incidenza in Italia; presenta

un’alta frequenza di metastatizzazione: il tumore primario si viene a formare in una sede e da questo si può avere

l’emissione di metastasi e la formazione del tumore secondario che ha in una sede distaccata da quella originale; la

recidiva si ha quando viene tolto il primo tumore ma dopo anni si ha la ricomparsa nello stesso organo. Il tumore al seno

metastatizza per il 50% all’osso, al polmone ed al fegato. Altri comuni sono: tumore al polmone, carcinoma

colonrettale. Melanoma e tumore al pancreas sono i più difficili da trattare.

Le vie di diffusione delle metastasi possono essere: i vasi sanguigni (via ematogena), i vasi linfatici (via linfatica). Alcune

cellule dal tumore primario si staccano e raggiungono la sede secondaria, caratterizzata da un microambiente

maggiormente favorevole. I recettori di adesione cellulare sono fondamentali per lo sviluppo delle metastasi. Una volta

raggiunta la destinazione si ha angioneogenesi: crescita di piccoli vasi capillari che circondano il tumore portando il

sangue e quindi sostanze nutritive. Una strategia può essere bloccare la neoangiogenesi strategia moderna. Per

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stabilire che farmaco usare sono fondamentali le biopsie.

Nel caso in cui non si abbia il trattamento si ha una crescita esponenziale delle cellule tumorali, che può portare a morte.

Tramite un trattamento radicale si può arrivare a guarigione, bloccando la crescita fino allo zero. Si può avere il caso in cui

il blocco della crescita non raggiunga immediatamente lo zero e si possono avere momenti di crescita ed inibizione che

si susseguono come nel caso in cui si sviluppa resistenza guarigione più lenta e a fasi. È presente anche il caso in cui

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non si ha una corretta terapia farmacologica e ciò permette una ricrescita delle cellule tumorali che porta alla terapia

palliativa: che non porta a guarigione, ma conduce lentamente alla morte.

L’incidenza del cancro può dipendere da diversi fattori:

 sesso: vi sono tumori prevalentemente femminili, altri maschili;

 età: alcuni tumori insorgono nei bambini, mentre altri negli anziani;

 etnia: porta ad avere una certa tollerabilità nei confronti di un determinato tumore piuttosto che vulnerabilità

 predisposizione genetica: si intende la vulnerabilità nei confronti di un certo tipo di tumore, non si ha la certezza di

sviluppare la malattia

 esposizione ambientale: ai tossici ambientali, ai prodotti chimici che vengono rilasciati a livello industriale.

Il tumore non si ha per uno solo di questi fattori, ma c’è bisogno di almeno due fattori; si potrebbe avere una

predisposizione genetica ad ammalarsi di tumore ed esposizione ambientale.

Tutto ciò risiede anche nel fatto che ogni persona presenta specifici geni capaci di indurre trasformazione neoplastica,

che prendono il nome di oncogeni. Allo stesso modo vi sono geni che possono proteggere dallo sviluppo di tumori, il più

noto è p53: si tratta di una proteina codificata da un gene che viene definito oncosop