Chemioterapia - Parte 1

ANTITUBERCOLARI

L’agente eziologico della tubercolosi è un micobatterio che prende il nome di Mycobacterium tubercolosisLa tubercolosi

venne debellata verso gli anni 70’, ma è tornata. Come anche la lebbra sono malattie ancora esistenti; in Italia si può

guarire dalla tubercolosi.

La tubercolosi è una malattia che colpisce l’apparato respiratorio e in particolare gli alveoli polmonari dove il

micobatterio si annida in vacuoli, questo compromette gli scambi gassosi. Si insidia all’interno degli alveoli e rimane

inizialmente silente, anche per anni fino a quando non si ha una situazione di debolezza. Quando si instaura l’infezione

si iniziano ad avere scambi tra alveolo e capillari inferiori; si ha meno ossigeno e si percepisce molta fatica nello svolgere

qualsiasi attività. Successivamente si ha anche febbre.

La tubercolosi può essere facilmente trattata con i farmaci. Agli inizi del ‘900 si avevano vari ospedali per la tubercolosi,

che venivano chiamati sanatori, in alta montagna (aria pulita), con i malati seduti (facevano fatica a muoversi). Quando

venne purificata la Streptomicina era il primo antibiotico ad essere attivo nei confronti del Mycobacterium tubercolosis.

Al giorno d’oggi la Streptomicina non viene più utilizzata perché attorno agli anni ’50 venne sintetizzato il chemioterapico

Isoniazide; l’Isoniazide è caratterizzata da uno spettro ristretto in quanto agisce solo su Micobacterium. Oggi la prima

scelta è una triplice terapia che contiene: Isoniazide, Rifampicina ed Etambutolo. Se si è allergici ad uno di questi 3

farmaci si può sostituire con la Streptomicina. Non esiste nessuna forma crociata di resistenza per questi farmaci. Il

trattamento, anche a dosaggi bassi, deve essere prolungato per molto tempo essendo una malattia cronica. La fase

iniziale comprende 1-2 mesi con Isoniazide assieme a Rifampicina ed Etambutolo. La fase successiva è il mantenimento

e consiste in un trattamento di 4 mesi con un unico farmaco o due farmaci: Isoniazide e Rifampicina. Esistono anche altri

farmaci utili nel trattamento della Tubercolosi, che possono essere utilizzati in caso di allergia, sono di seconda linea:

Streptomicina (Amminoglicosidi), Moxifloxacina e Gatifloxacina (Chinoloni), PAS.

ISONIAZIDE: Il meccanismo d’azione dell’isoniazide riguarda l’inibizione della sintesi della parete cellulare del

micobatterio, che contiene acido micolico e dunque non permette la costruzione della parete del Micobatterio.

L’Isoniazide viene assunta per via orale. L’eliminazione avviene tramite le urine; può essere eliminata in parte coniugata

con acido acetico e in parte immodificata. Il metabolismo è di fase II prevede la coniugazione con acido acetico.

L’acetilazione è la reazione che porta a discriminare gli umani in:

- Gli acetilatori lenti caratterizzati da una maggiore permanenza del farmaco nel sangue (non viene metabolizzato),

che si accumula fino ad arrivare alla tossicità (caratterizzata da epatotossicità);

- gli acetilatori rapidi presentano una maggiore velocità di metabolismo del farmaco, causa di una minore attività del

farmaco; è necessario aumentare le dosi per ripristinare l’attività antibatterica del farmaco.

Ha spettro ristretto. Può dare allergie che possono manifestarsi come: febbre, eruzioni cutanee o come epatiti (dovute al

metabolismo di acetilazione). Si ha un’importante tossicità diretta a carico del sistema nervoso centrale e del sistema

nervoso periferico. La struttura dell’Isoniazide è molto simile alla struttura della vitamina B6, si mette al posto della

vitamina nel legame con il cofattore; ciò porta a neuriti, ovvero infiammazioni dei nervi, insonnia, quindi agitazione

centrale, tremori, fino ad arrivare alle convulsioni.

RIFAMPICINA: a partire dalla Rifamicina (antibiotico naturale) per semi-sintesi si ottiene la Rifampicina che è una

molecola con marcata attività, ad ampio spettro. Il meccanismo d’azione riguarda sempre l’interazione con gli acidi

nucleici; ha come target l’RNA polimerasi DNA-dipendente (quella umana non viene riconosciuta), non si ha più

produzione di mRNA. Si ha un’azione battericida. Vi sono ceppi batterici che hanno sviluppato forme di resistenza nei

confronti della Rifampicina; i meccanismi di resistenza si hanno per mutazione della RNA polimerasi DNA-dipendente o

si può avere un’alterazione della permeabilità del batterio nei confronti del farmaco. Il farmaco viene sostituito con la

streptomicina. Le Rifamicine vengono eliminate attraverso la bile e non attraverso le urine. L’effetto indesiderato più

temuto è l’ittero. Le Rifamicine sono induttori degli enzimi epatici, i citocromi P450. Non si prendono durante terapie

antitumorali. La Rifampicina viene assunta per via orale. Una caratteristica molto importante è la colorazione che dà ai

liquidi corporei: le urine, il sudore, le lacrime si colorano di arancione; è un fenomeno che vede reversione al termine

dell’assunzione del farmaco.

La Rifampicina può dare allergie, eruzioni cutanee; e nefrotossica; può essere causa di trombocitopenia (diminuzione

piastrine, si rischiano emorragie). Si ha un’interazione farmacologica importante tra Rifampicina e Warfarin

(anticoagulante orale): diminuisce l’efficacia del Warfarin perché aumenta l’eliminazione dell’anticoagulante andando ad

indurre i citocromi implicati nel metabolismo di fase I fino a 200 volte. L’induzione enzimatica porta a nefrotossicità perché

il farmaco metabolizzato velocemente si accumula a livello renale.

ETAMBUTOLO: inibisce l’arabinosil-transferasi, un enzima che catalizza la formazione un componente della parete dei

Micobatteri. L’Etambutolo viene assorbito a livello intestinale; viene per metà eliminato con le feci e per metà con le urine.

Presenta un particolare insieme di effetti collaterali: è tossico per gli occhi; appanna la vista e quindi si ha un calo della

visione; porta ad infiammazione del nervo ottico e può arrecare danno alla retina, anche irreversibile. Lo si può sostituire

(in caso di problemi di vista) con la Streptomicina, che inibisce la sintesi proteica; ha tossicità a carico del nervo acustico

ed è nefrotossico.

STREPTOMICINA: Ha tossicità per VIII paio nervi cranici. Ovviamente la tossicità è la ototossicità accanto alla

nefrotossicità. Se la streptomicina non la posso usare perché ho problemi ai reni oppure o di udito e quindi ci sono

antitubercolari di 2° scelta.

ANTAGONISTI DELL’ACIDO FOLICO

Si suddividono in due famiglie principali perché vi sono due tappe metaboliche che portano alla sintesi dell’acido folico.

Fanno sempre parte dei farmaci che vanno ad interferire con la sintesi degli acidi nucleici; l’acido folico entra nella sintesi

sia del DNA che dell’RNA. L’acido folico è necessario anche per i batteri per attivare la sintesi degli acidi nucleici. I

Sulfamidici vanno ad inibire la prima tappa, il Trimetoprim va ad inibire la sintesi dell’acido folico a livello della seconda

tappa. L’acido folico entra nella costituzione degli acidi nucleici e si forma a partire da un amminoacido: l’acido

paraammino-benzoico (PABA) che grazie ad un enzima che prende il nome di diidro-pteroato sintetasi si converte in

dell’acido diidrofolico. L’acido diidrofolico, ad opera di una reduttasi, viene ridotto e si ha la formazione di acido

tetraidrofolico (acido folico che ci serve per la sintesi delle purine). C’è la possibilità con l’associazione di questi due

farmaci di bloccare in maniera sequenziale le due tappe di metabolismo che vuol dire avere una sinergia di azione

estremamente importante. Questo è il motivo per cui in commercio esiste un prodotto molto importante, che prende il

nome di Bactrim: un vecchio chemioterapico dato dall’associazione di un Sulfamidico e Trimetoprim.

SULFAMIDICI: sono vecchi chemioterapici. Nascono in Germania agli inizi del ‘900, quando si utilizzava un colorante

rosso, il Prontosil rosso. Dove veniva utilizzata questa pittura non si aveva la crescita batterica; si scoprì che aveva azione

antibatterica. Il Prontosil rosso è caratterizzato da un’analogia strutturale con il PABA; se il Prontosil rosso viene messo a

contatto con cellule, in vivo viene metabolizzato tramite. Il primo Sulfamidico derivato dal Prontosil rosso fu la

Sulfanilamide e Sulfadiazine (vecchi), il Sulfametossazolo (primo ad essere associato a trimetoprim). Vengono utilizzati

in forma salificata, sottoforma di sali sodici, perché insolubili in acqua. Vengono definiti chemioterapici ad ampio

spettro, in particolare attivi verso Clamidie ed enterobatteri.

Alcune persone non rispondono ai chinoloni, ma ai sulfamidici sì per quanto riguarda le infezioni all’apparato urinario. Il

sulfamidico ha come meccanismo d’azione l’inibizione della diidro-pteroato sintetasi che non è quindi in grado di portare

alla sintesi di acido diidrofolico. Si tratta di un’azione competitiva, perché i Sulfamidici hanno una struttura chimica molto

simile a quella del PABA. Sono molto utilizzati per via topica, in particolare per il trattamento di ustioni e dermatiti; un’altra

via di somministrazione importante è la via orale, che permette il raggiungimento delle meningi (passa BEE). I metaboliti

vengono eliminati attraverso le urine.

Il Trimetoprim è un inibitore competitivo, della diidro-folato reduttasi. Dall’associazione tra Sulfamidici e Trimetoprim si

ottenne il Cotrimossazolo (Bactrim), nome scientifico dell’associazione di Trimetoprim e Sulfametossazolo. Spettro

molto più ampio, attivo nei confronti di gram + e -.

Il batterio, per ovviare all’effetto di un Sulfamidico, dovrebbe presentare un grande quantitativo di PABA; il legame è

competitivo ed il blocco non è irreversibile. Uno dei motivi di resistenza nei batteri, deriva dal fatto che il batterio comincia

a produrre PABA; si può anche avere una modificazione di tipo genetico nell’enzima che deve legare il PABA; si può avere

inattivazione del farmaco oppure il cambiamento della via metabolica.

Si legano molto alle albumine plasmatiche e ciò suggerisce la presenza di interazioni. Si eliminano attraverso le urine. I

Sulfamidici vanno a distribuirsi in tutti i liquidi presenti nell’organismo; possono essere utilizzati nel caso di infezioni a

livello delle articolazioni (liquido sinoviale), nel liquido pleurico (polmoni), nel peritoneo, liquidi oculari. Si hanno anche

molte forme di meningiti che possono essere trattate con Sulfamidici perché si concentrano nel liquor.

Classificati in base alla via di somministrazione

- per via topica sono i più tossici come Sulfadiazina argentica, pomata per il trattamento di ustioni che possono

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