Parkinson e Parkinsonismi, Neurologia

Malattia di Parkinson e parkinsonismi

Introduzione

Il Parkinson è una malattia neurodegenerativa ad evoluzione progressiva, ad eziologia non definita e definita dalla presenza di:

• Sindrome clinica con buona risposta al trattamento con levodopa
• Degenerazione dei neuroni dopaminergici della SNpc

In aggiunta, all'esame autoptico si riscontrano tipicamente i corpi di Lewy. La malattia è caratterizzata dalla triade sintomatologica. Oltre al Parkinson, abbiamo i cosiddetti "Parkinsonismi degenerativi atipici" che sono quadri clinici in cui, oltre ai sintomi parkinsoniani, si aggiungono altre manifestazioni:

• Demenza a corpi di Lewy diffusi (DLBD)
• Atrofia Multisistemica (MSA)
• Paralisi Sovranucleare Progressiva (PSP)
• Degenerazione Corticobasale (CBD)

In aggiunta, abbiamo anche i "Parkinsonismi Secondari" dovuti a cause note:

• Pk vascolare → lesione del circolo dei gangli della base
• Pk iatrogeno → dovuto ad utilizzo di farmaci che provocano effetti collaterali extrapiramidali

Epidemiologia

Incidenza: 20 nuovi casi/100000 abitanti/anno → picco d'insorgenza: 70-75 anni → Prevalenza media: 80-130 casi/100000 abitanti → modesta prevalenza del sesso M (1,2:1) → personalità premorbosa (rigida emozionalmente, tratti anancastici, meno attitudine al fumo e all'alcol).

Eziopatogenesi

La causa della MP è ancora sconosciuta, si pensa sia una malattia multifattoriale in cui l'interazione tra i fattori ambientali e la suscettibilità dell'individuo interagiscano in maniera complessa portando in alcuni soggetti allo sviluppo della patologia. L'evidenza che esistono forme familiari ha fatto sì che venisse messa in luce la genetica della malattia.

Negli ultimi anni sono state scoperte all'interno di quel 15% di MP familiari forme di malattia causate dalla mutazione di un singolo gene: Parkinsonismi Monogenici. Si tratta di forme estremamente rare con esordio precoce (25 anni: quindi se c'è un PK al di sotto dei 25 anni bisogna pensare ad una malattia monogenica; invece, al di sotto dei 40 anni è sempre precoce, ma probabilmente è idiopatico). Tipicamente hanno un'ottima risposta alla levodopa, raramente sviluppano disturbi cognitivi (eventualmente solo in fase tardiva), ma fanno molte discinesie. La comprensione di queste rare forme monogeniche è utile per capire i meccanismi che stanno alla base della MP sporadica.

Evidenziati 5 geni:

• Gene dell'α-sinucleina (PARK1/4): mutazione associata ad una forma AD, con età d'esordio precoce e rapida progressione dei sintomi
• Gene della parkina (PARK2): forma AR, esordio precoce con discinesie farmacoindotte e distonia focale
• Gene della DJ1 (PARK7): forma AR, esordio precoce, progressione lenta, distonia focale, risponde bene alla levodopa e presenta un'elevata comorbilità psichiatrica
• Gene della PINK1 (PARK6): forma AR, esordio precoce tra i 30 e i 50 anni
• Gene LRRK2 (PARK8) che codifica per una proteina chiamata dardarina: questa mutazione è responsabile del 5-6% di tutte le forme di MP familiare e dell'1-2% delle MP sporadiche (in alcune etnie raggiunge percentuali del 30%); il fenotipo associato a questa mutazione è sovrapponibile a quello della forma tipica di MP sporadica che compare dopo i 50 anni.

Mettendo insieme i meccanismi coinvolti in queste forme monogeniche si è visto che la maggior parte delle proteine mutate ha un ruolo nelle funzioni mitocondriali e nell'eliminazione di proteine alterate.

Es.) Parkina: ha il compito di rimuovere i mitocondri mal funzionanti; se viene a mancare questo sistema, i mitocondri alterati continueranno a produrre proteine che a loro volta risulteranno alterate → si accumuleranno in aggregati proteici citotossici causando danno cellulare.

Ipotesi tossica ambientale

Deriva dall'osservazione di casi di MP in tossicodipendenti che usavano eroina contaminata con MPTP: in questi soggetti era presente la tipica degenerazione della SNpc e la risposta alla levodopa. L'interesse verso questa sostanza (che ha permesso di creare modelli animali di MP) deriva dal fatto che il MPTP è presente in molte sostanze ad impiego agricolo, pertanto spiegherebbe la maggior tendenza ad ammalarsi di MP nelle persone che usano pesticidi ed erbicidi.

Ipotesi tossica endogena

Il sistema cellulare antiossidante nella MP appare deficitario a livello della SNpc. Nel mesencefalo dei pazienti PK è stato rilevato un deficit del complesso I della catena respiratoria mitocondriale che aumenterebbe ulteriormente la quota di radicali liberi.

Neuropatologia

La lesione più evidente è l'alterazione morfologica della SNpc mesencefalica:

• Marcata riduzione dei neuroni
• Depigmentazione e presenza di melanina extracellulare
• Presenza di corpi di Lewy (aggregati proteici α-sinucleina+ubiquitina)
• Microgliosi reattiva

La perdita di neuroni nigrali è un processo fisiologico legato all'invecchiamento, ma nella MP la perdita è nettamente superiore rispetto a quella che si registra nel coetaneo sano. I corpi di Lewy (presenti nell'80% dei cervelli PK) non sono patognomonici della malattia perché si riscontrano in altre patologie quali la MSA e la Demenza a corpi di Lewy.

Ipotesi di Braak

Si è osservato che a seconda dello stadio di malattia, i corpi di Lewy possono essere individuati in diverse aree del cervello e con diverse concentrazioni. Es) Stadi precoci: i corpi di Lewy si trovano nel nucleo motore del vago. Man mano che si aggravano i sintomi possiamo notare una sorta di gradiente caudo-rostrale: come se la malattia iniziasse nel bulbo per poi arrivare a livello corticale nelle fasi più tardive. L'ipotesi è che la noxa patogena abbia una prima azione a livello del midollo, soprattutto sui neuroni del sistema nervoso autonomo del sistema gastrointestinale.

Quindi possiamo immaginare la diffusione della malattia come un modello "parainfettivo/prionico" e dà ragione del fatto che quando compaiono i sintomi clinici tipicamente motori non siamo nelle fasi iniziali di malattia ma in uno stadio già avanzato. Quando facciamo diagnosi e chiediamo al paziente di ricordare se aveva avuto sintomi particolari, inevitabilmente vengono fuori: stipsi, anosmia, disturbi comportamentali in sonno REM, depressione → quindi una serie di disturbi preesistenti la manifestazione motoria.

Si è osservato che sovente i pazienti PK andavano incontro ad una demenza: sempre alla luce dell'ipotesi di Braak questo ha un senso se pensiamo poi al coinvolgimento corticale delle fasi tardive (quindi possiamo pensare alla demenza come l'esito finale della patologia). Attualmente perciò l'idea di PK come malattia esclusiva della via dopaminergica è ampiamente superata: rimane sempre il punto fondamentale del trattamento clinico dato che è il disturbo più evidente, ma si considera la malattia come multisistemica, quindi probabilmente sono coinvolti più neuroni e forse i più suscettibili sono i dopaminergici.

Una critica alla stadiazione di Braak è che non sempre c'è una correlazione tra la sua stazione e la gravità clinica.

Fisiopatologia

Per comprendere i sintomi PK, bisogna prima capire come funziona il circuito dei gangli della base. I GB sono costituiti da:

• Regione che riceve afferenze dalla corteccia: Corpo Striato
• Regione che invia efferenze alla corteccia attraverso il talamo: GPi e SNpr
• In aggiunta ci sono il NST e il GPe

Insieme, questi nuclei formano un complesso circuito che ha il compito di elaborare le informazioni che arrivano da diverse aree della corteccia cerebrale e trasmettere i risultati nuovamente alla corteccia, passando per il talamo → il messaggio rielaborato dai GB è destinato a quelle aree cerebrali deputate alla programmazione ed esecuzione dei movimenti.

Degenerazione neuroni SNpc = Riduzione della Dopamina. Ci sarà meno dopamina a livello del corpo striato, alterazione della funzionalità del circuito dei GB.

• Via diretta
• Via indiretta

La dopamina ha un'azione "facilitatoria" sul movimento agendo a livello striatale sui neuroni da quali originano la via diretta e quella indiretta:

• Inibisce la via indiretta
• Favorisce la via diretta (che blocca l'output dei GB)

Quindi se si riduce la dopamina, aumenta l'attività dei GB che hanno un output inibitorio GABAergico (↑ via indiretta). Aumentare l'attività dei GB = aumentare l'i...