Oppio: struttura e farmacologia

Farmacologia delle sostanze d'abuso - III parziale

Lezione 3: Oppio

Il meccanismo attraverso cui la morfina stimola le vie dopaminergiche è dovuto alla posizione strategica dei suoi recettori che si trovano, non sui corpi cellulari dopaminergici, ma sulle afferenze GABAergiche inibitorie e sugli interneuroni GABA localizzati nell’area ventrale del tegumento per andare a innervare il sistema dopaminergico. I recettori per gli oppioidi sono organizzati sulle strutture GABAergiche, tale sistema inibitorio viene inibito, il che si traduce in una stimolazione indiretta dei neuroni dopaminergici che quindi andranno a rilasciare più DA. Vengono scoperti dei toni eccitatori che sono prevalentemente quelli glutammaergici; l'azione della morfina nell'area ventrale del tegumento è prevenuta da Baclofene, un farmaco che agisce sui recettori GABA B.

L'azione della morfina è prevenuta da ICS 205930 che blocca i recettori serotoninergici 5-HT3. Questo per ribadire il concetto che le azioni di una sostanza che noi vediamo sono dovute, dal punto di vista meccanicistico, a un’interazione specifica con certi recettori che mediano una certa azione. Se i recettori 5-HT3 che sono espressi sul corpo cellulare dei neuroni dopaminergici sono bloccati, l’effetto della morfina non compare perché la disinibizione legata alla stimolazione dei µ recettori non è sufficiente a dare un tono eccitatorio.

Morfina è l'analgesico di riferimento. Gli effetti analgesici possono essere immediati a livello centrale e a livello periferico. Slide 16. Le due immagini esprimono la stessa cosa. Nell’immagine di sinistra è indicata la posizione dei recettori oppioidi (neurone rosso). Il meccanismo di controllo del dolore si divide in spinale e sopraspinale. Quello sopraspinale (a livello centrale) è mediato da una riduzione della componente affettiva del dolore, cioè della percezione di esso che viene elaborata in seguito alla stimolazione di una serie di recettori e strutture periferiche. A livello spinale, invece, il controllo del dolore è un meccanismo che si attua in virtù del fatto che le afferenze nocicettive sono veicolate attraverso impulsi chimici.

Le fibre periferiche che mandano afferenze sul dolore sono fondamentalmente di tre tipi; si originano dai recettori periferici, hanno i corpi cellulari nei gangli, entrano nel midollo spinale dalle radici posteriori e hanno le sinapsi nel corno posteriore (il corno posteriore è appunto organizzato in struttura laminare), in diverse lamine:

• Fibre C: prive della guaina mielinica con bassa velocità di conduzione, terminano in periferia nei nocicettori polimodali (PMN) e mediano sensazioni dolorose di bruciore sordo e non localizzato; entrano nella sostanza grigia a livello delle lamine I e II del corno posteriore del midollo spinale.
• Fibre Aδ: fibre mielinizzate di piccolo diametro, con alta velocità di conduzione, che conducono informazioni nocicettive definite; entrano nella sostanza grigia a livello delle lamine I e II del corno posteriore del midollo spinale.
• Fibre Aβ: fibre primarie afferenti collegate ai meccanocettori; entrano nella sostanza grigia a livello della V lamina del corno posteriore del midollo spinale.

Le afferenze (che sono questi tre tipi di fibre) rappresentano l’informazione che giunge al midollo spinale dalla periferia; dal corno posteriore si dipartono poi le efferenze che sono controllate da un meccanismo a cancello che interpreta il funzionamento dei neuroni dai quali si originano le fibre che vanno nei fascicoli spino-talamici. I fascicoli spino-talamici sono quelli che ricevono informazioni dai recettori sensoriali, l’informazione passa attraverso questo cancello e viene portata attraverso il bulbo sino ai nuclei talamici dove fanno sinapsi e vanno a innervare le diverse cortecce (questa appena descritta è la via ascendente delle informazioni dolorose).

Ovviamente esiste per contro una via discendente di controllo del dolore, che agisce da via inibitoria e per questo è chiamata anche "via discendente inibitoria"; si organizza a partire dalla corteccia e dal talamo per arrivare alle corna posteriori del midollo spinale attraverso delle stazioni controllate da degli interneuroni oppioidi. Nell’esempio visto nella lezione precedente, una delle stazioni è quella del nucleo del rafe magno; la liberazione dei peptidi oppioidi determina una disinibizione di questa via, come detto in precedenza.