Oppio: struttura e farmacologia

Lezione 3 Oppio

Il meccanismo attraverso cui la morfina stimola le vie dopaminergiche, è dovuto alla posizione

strategica dei suoi recettori che si trovano, non sui corpi cellulari dopaminergici, ma sulle afferenze

GABAergiche inibitorie e sugli interneuroni GABA localizzati nell’area ventrale del tegumento per

andare a innervare il sistema dopaminergico. I recettori per gli oppioidi sono organizzati sulle

strutture GABAergiche, tale sistema inibitorio viene inibito, il che si traduce in una stimolazione

indiretta dei neuroni dopaminergici che quindi andranno a rilasciare più DA. Vengono scoperti dei

toni eccitatori che sono prevalentemente quelli glutammaergici; l'azione della morfina nell'area

ventrale del tegumento è prevenuta da Baclofene, un farmaco che agisce sui recettori GABA B.

L’azione della morfina è prevenuta da ICS 205930 che blocca i recettori serotoninergici 5-HT3.

Questo per ribadire il concetto che le azioni di una sostanza che noi vediamo sono dovute, dal punto

di vista meccanicistico, a un’interazione specifica con certi recettori che mediano una certa azione,

ma se i recettori 5-HT3 che sono espressi sul corpo cellulare dei neuroni dopaminergici sono

bloccati, l’effetto della morfina non compare perché la disinibizione legata alla stimolazione dei

µ,

recettori non è sufficiente a dare un tono eccitatorio.

La morfina è l’analgesico di riferimento. Gli effetti analgesici possono essere immediati a livello

centrale e a livello periferico. Slide 16. Le due immagini esprimono la stessa cosa. Nell’immagine

di sinistra è indicata la posizione dei recettori oppioidi (neurone rosso). Il meccanismo di controllo

del dolore si divide in spinale e sopraspinale. Quello sopraspinale (a livello centrale) è mediato da

una riduzione della componente affettiva del dolore, cioè della percezione di esso che viene

elaborata in seguito alla stimolazione di una serie di recettori e strutture periferiche. A livello

spinale invece il controllo del dolore è un meccanismo che si attua in virtù del fatto che le afferenze

nocicettive sono veicolate attraverso impulsi chimici. Le fibre periferiche che mandano afferenze

sul dolore sono fondamentalmente di tre tipi; si originano dai recettori periferici, hanno i corpi

cellulari nei gangli, entrano nel midollo spinale dalle radici posteriori e hanno le sinapsi nel corno

posteriore (il corno posteriore è appunto organizzato in struttura laminare), in diverse lamine:

Fibre C: prive della guaina mielinica con bassa velocità di conduzione terminano in periferia nei

nocicettori polimodali (PMN) e mediano sensazioni dolorose di bruciore sordo e non localizzato;

entrano nella sostanza grigia a livello delle lamine I e II del corno posteriore del midollo spinale.

Fibre Aδ: fibre mielinizzate di piccolo diametro, con alta velocità di conduzione, che conducono

informazioni nocicettive definite; entrano nella sostanza grigia a livello delle lamine I e II del corno

posteriore del midollo spinale.

Fibre Aβ: fibre primarie afferenti collegate ai meccanocettori; entrano nella sostanza grigia a

livello della V lamina del corno posteriore del midollo spinale.

Le afferenze (che sono questi tre tipi di fibre) rappresentano l’informazione che giunge al midollo

spinale dalla periferia; dal corno posteriore si dipartono poi le efferenze che sono controllate da un

meccanismo a cancello che interpreta il funzionamento dei neuroni dai quali si originano le fibre

che vanno nei fascicoli spino-talamici. I fascicoli spino-talamici sono quelli che ricevono

informazioni dai recettori sensoriali, l’informazione passa attraverso questo cancello, e viene

portata attraverso il bulbo sino ai nuclei talamici dove fanno sinapsi e vanno a innervare le diverse

cortecce (questa appena descritta è la via ascendente delle informazioni dolorose).

Ovviamente esiste per contro una via discendente di controllo del dolore, che agisce da via

inibitoria e per questo è chiamata anche “via discendente inibitoria”; si organizza a partire dalla

corteccia e dal talamo per arrivare alle corna posteriori del midollo spinale attraverso delle stazioni

controllate da degli interneuroni oppioidi**. Nell’esempio visto nella lezione precedente, una delle

stazioni è quella del nucleo del rafe magno; la liberazione dei peptidi oppioidi determina una

disinibizione di questa via, come detto in precedenza, la via che passa attraverso le proiezioni del

nucleo rafe magno (e anche di altri nuclei come il paragigantocingolare, il locus ceruleus ecc.)*

Gli stimoli arrivano ai centri superiori, attivano un meccanismo a feedback che a sua volta attiva la

via discendente inibitoria; tale via passa attraverso una serie di stazioni che passano anche

attraverso la disinibizione delle vie che proiettano alle radici posteriori del midollo spinale. La via

inibitoria discendente è fatta di vie di proiezione serotoninergiche e noradrenergiche. La

disinibizione di queste vie, che passa attraverso i nuclei sopracitati*, porta all’innervazione di

interneuroni localizzati nella lamina II del midollo spinale. A livello della lamina II del midollo, ci

sono interneuroni che rilasciano dei peptidi oppioidi endogeni; tale rilascio, in conseguenza della

stimolazione della via inibitoria discendente, determina l’inibizione del rilascio dei mediatori

chimici (glutammato, sostanza P, neurochinine, peptidi correlati alla calcitonina, ecc.) da parte delle

fibre. Si tratta di una inibizione pre-sinaptica.

Questo sistema a cancello, che consiste nell’attivazione del rilascio dei peptidi oppioidi da parte di

questi interneuroni, è attivato dalla via inibitoria discendente e dagli stimoli delle fibre Aβ ed è

inibito dalle fibre C e dalle fibre Aδ. È un sistema di autoregolazione. La presenza di recettori dei

peptidi oppioidi a livello spinale è responsabile della modulazione di questo meccanismo di

controllo che media la analgesia a livello spinale.

Quindi i neuroni delle lamine I e V danno origine alle principali vie di proiezione dalle corna spinali

posteriori al talamo (fascicolo spino-talamico); gli interneuroni della lamina II (sostanza gelatinosa)

sono attivati dalle vie inibitorie discendenti e dalle fibre afferenti primarie Aβ, inibiti da afferenze

collaterali delle fibre C e Aδ. La sommatoria di questi effetti determina il passaggio o la

prevenzione del passaggio dell’informazione ai centri superiori.

La morfina è un derivato dell’oppio che è una sostanza ottenuta dall’incisione delle capsule

immature del papaver somniferum. Tale incisione permette la fuoriuscita di un lattice che si

imbrunisce all’aria e contiene una serie di sostanze (circa 20).

Derivati fenantrenici

Morfina 10%

- Codeina (metossimorfina) 0.5 %

- Tebaina 0.2%

- ∆8,14

(∆6,7, -dimetossimorfina)

-

Le percentuali si riferiscono alla loro presenza nell’oppio.

Derivati benzilisochinolinici (hanno proprietà completamente differenti ai derivati fenantrenici)

Papaverina 1.0%

- Noscapina 6.0%

-

I sostituenti legati all’azoto piridinico definiscono se una sostanza sarà agonista (es. eroina) o

antagonista (es. naloxone).

La morfina è un composto che può essere somministrato attraverso diverse vie, ma se

somministrato per via orale va incontro a un pesante metabolismo di primo passaggio; la morfina

viene assorbita molto rapidamente ma va incontro a reazioni di coniugazione con l’acido

glucuronico per la presenza degli ossidrili in posizione 3 e in posizione 6 che fanno sì che la

morfina in quanto tale duri pochissimo ed ha un’emivita di circa 3 ore. La morifna-3-glucuronide è

un metabolita inattivo, la morfina-6-glucuronide invece è cento volte più potente della morfina.

La sostanza che agisce sui recettori oppioidi è probabilmente la morfina-6-glucuronide o la morfina

in quanto tale. Questo vuol dire che l’acetil-morfina o eroina ha caratteristiche farmacocinetiche tali

da avere una maggiore liposolubilità, maggiore assorbimento e distribuzione, ma le sue azioni sono

dovuta a idrolisi: Eroina  Monoacetilmorifna  Morfina

L’eroina in realtà è quindi un pro-farmaco della morfina. L’uso dell’eroina non è giustificabile in

clinica perché il composto che agisce dal punto di vista farmaco-dinamico è la morfina.

Effetti della morfina

Effetti Centrale Periferico Tolleranza

Analgesia ++ + ++

Depressione respiratoria ++ - ++

Sistema cardiovascolare + + +

Immunosopressione + + -

Sistema endocrino ++ - ±

Muscolatura liscia e transito + ++ ±

intestinale

Antitosse ++ - ++

Miosi ++ - -

Nausea e Vomito ++ - +

Nella tabella sono elencati i principali effetti della morfina e vengono distinti sulla base di effetti a

livello centrale e/o periferico, effetti che vanno o meno incontro a tolleranza.

Le persone dipendenti da eroina possono essere riconosciute per la pupilla ristretta, perché la miosi

non va incontro a tolleranza; così come la pupilla dilatata consente di capire se un soggetto è in

astinenza. La depressione respiratoria e l’analgesia sono due effetti molto importanti che vanno

incontro a tolleranza. Il fatto che l’analgesia vada incontro a tolleranza, fa sì che la morfina, nella

terapia del dolore, debba essere utilizzata in dosi sempre maggiori col rischio di andare incontro ad

effetti collaterali. Uno degli effetti collaterali della morfina è quello della riduzione del transito

intestinale (costipazione) che è un effetto avverso nel caso si debbano utilizzare dosi progressive di

farmaco nella terapia per esempio dei malati terminali, mentre è un effetto desiderato in altri casi

proprio per la proprietà antidiarroica. È importante ricordare che alcuni effetti vanno incontro a

tolleranza e altri no dal punto di vista clinico. Inoltre ad esempio depressione respiratoria e

analgesia sono effetti mediati a livello centrale, ma si manifestano anche a livello periferico. Gli

effetti sul sistema cardiovascolare sono sia centrali che periferici e così via. A livello del sistema

endocrino, inibizione della sintesi di vasopressina, di ormone antidiuretico, inibizione della

secrezione ormonale a livello dell’adenoipofisi, e di tutta la secrezione che controlla il

comportamento sessuale è un effetto che non va incontro a tolleranza e questo rende ragione del

fatto che le persone che usano eroina abbiano una ridotta attività e desiderio sessuale, amenorrea

nelle donne ecc.

Ricapitolando: µ2

Gli effetti sulla depressione respiratoria sono mediati dai recettori a livello dei centri del

- respiro del tronco cerebrale - centri pontini e bulbari (frequenza, volume respiratorio per

minuto, scambio respiratorio nel sangue e riflesso del respiro vengono inibiti).

A livello del sistema cardiovascolare tutti