Oncologia medica - Angiogenesi

Angiogenesi e progressione tumorale

Ruolo dell'angiogenesi nella progressione del tumore

Angiogenesi è coinvolta in tutte le fasi della formazione, crescita e metastasi del tumore. Ecco le fasi principali:

• Stadio premaligno (Tumore avascolare)
• Tumore maligno (Angiogenic switch)
• Crescita del tumore (Tumore vascolarizzato)
• Invasione vascolare (Intravasazione delle cellule tumorali)
• Micrometastasi dormienti (Seeding in organi distanti)
• Metastasi manifesta (Angiogenesi secondaria)

Il ruolo del VEGF e altri segnali

Il VEGF e altri segnali promuovono l'angiogenic switch nei tumori. In un piccolo tumore (1–2mm), questo avviene quando è ancora avascolare e dormiente. L'angiogenic switch risulta in una sovraespressione di segnali pro-angiogenici, come il VEGF, sviluppando un tumore più grande, vascolarizzato e con potenziale metastatico. Adattato da Bergers G, et al. Nature 2002;3:401–10

Vasculature normale e tumorale

Vasi sanguigni normali:

• Fattori di maturazione presenti
• Meno dipendenti dai fattori di sopravvivenza cellulare
• Meno permeabili
• Presenza di periciti di supporto
• Espressione ridotta delle integrine

Vasi sanguigni tumorali:

• Fattori di crescita e sopravvivenza (es. VEGF) presenti
• Permeabili
• Meno periciti
• Espressione preferenziale delle integrine α_vβ₃, α_vβ₅, e α₅β₁

VEGF: un mediatore centrale dell'angiogenesi

Fattori ambientali (ipossia, pH), fattori di crescita ormonali (EGF, bFGF, PDGF, IGF-1, IL-1_α, IL-6, estrogeni), geni soppressori tumorali (p53, p73, vHL) e oncogeni (src, ras, bcr-abl) aumentano i livelli di VEGF. Questo porta all'attivazione delle cellule endoteliali attraverso il legame e l'attivazione del recettore VEGF che promuove sopravvivenza, proliferazione, permeabilità e migrazione/invasione.

Bevacizumab

Bevacizumab è composto per il 93% da umani e per il 7% da murini. Riconosce tutti gli isoformi di VEGF (K_d = 8x10^-10 M) e ha una emivita terminale di 17–21 giorni. Non presenta DLT come agente singolo e inibisce tutte le funzioni del ligando VEGF su cellule endoteliali vascolari e non endoteliali (cellule dendritiche, monociti).