Oncologia e immunopatologia molecolare

LA CANCEROGENESI

Il processo che porta alla formazione di un tumore è detto cancerogenesi ed è dovuto all'interazione dell'organismo con cancerogeni chimici, fisici e biologici, con cancerogeni di origine endogena e ad errori di replicazione del DNA che determinano la comparsa di alterazioni della sequenza (mutazioni), dell'epigenetica, della replicazione e dell'espressione.

Lo studio della cancerogenesi nasce nel 1775 grazie alla scoperta da parte di Percival Pott del fatto che gli spazzacamini presentavano un tasso elevato di tumori a causa dell'esposizione alla fuliggine (i primi cancerogeni ad essere scoperti furono quelli più potenti); è importante definire gli agenti ed i meccanismi di cancerogenesi in modo da limitare l'esposizione umana e ridurre l'incidenza globale dei tumori, infatti gli estesi studi effettuati nel secolo scorso hanno permesso di individuare i cancerogeni fisici, chimici e biologici che sono oggi.

Eliminati sia dagli ambienti di lavoro che dalla vita quotidiana. Attualmente, i problemi principali sono l'individuazione dei cancerogeni deboli o a bassa dose e la definizione della cancerogenicità di tutte le possibili esposizioni umane.

I meccanismi di azione dei cancerogeni sono la mutagenesi e la proliferazione cellulare dovute ad errori riparativi del DNA, il danno tissutale dovuto a danni riparativi al DNA in condizioni di rigenerazione, in presenza di infiammazione cronica e di aumento dello stress ossidativo e l'immunodepressione.

N.B. Molto spesso queste attività cooperano in maniera diversa nella cancerogenesi; ad esempio, il fumo di sigaretta contiene decine di mutageni e induce un danno cronico all'epitelio bronchiale.

Le mutazioni (alterazioni della sequenza del DNA) che insorgono nelle cellule possono essere classificate in base a:

• Tipologia in sostituzioni di basi, inserzioni e delezioni.
• Dimensioni in geniche (coinvolgono una parte dei geni),

cromosomiche (coinvolgono parti di cromosomi) e genomiche (coinvolgono interi cromosomi). Sequenze interessate in singola sequenza e scambi fra due o più sequenze indipendenti. Cause in spontanee e in indotte da mutageni. Linea cellulare coinvolta in mutazioni ereditarie quando si verificano nella linea germinale determinando un vantaggio evolutivo, la morte dell'embrione o la comparsa di patologie ereditarie oppure in mutazioni somatiche quando si verificano nelle cellule somatiche determinando la comparsa del cancro, la morte della cellula o la comparsa di una patologia congenita. La causa più comune di mutazione è l'errore durante la replicazione in quanto un individuo adulto è composto da 10 cellule che si originano da un unico zigote in seguito a numerose divisioni cellulari che, comprendendo l'embriogenesi ed il ricambio cellulare, sono state stimate essere circa 10^-10; quindi, considerando che il genoma umano è

composto da16 173x10 paia di basi e che la fedeltà delle DNA polimerasi prevede l'inserzione di un errore9ogni 10 -10 basi incorporate, ogni replicazione del DNA richiede l'incorporazione di 6x109 11 9nuove basi per un totale di 6x10 nuove basi nell'intera vita ed un accumulo di mutazioni25basali pari a 10 -10 .14 16

N.B. Il rischio di insorgenza di un tumore in un tessuto dipende dal numero di divisionicellulari, quindi i tessuti ad elevata rigenerazione sono maggiormente soggetti al cancro(ne sono esempio gli epiteli durante tutta la vita e le ossa durante l'adolescenza).

N.B. I cancerogeni possono essere mutageni quando aumentano la frequenza di mutazionedel DNA (sono detti genotossici) oppure non mutageni quando aumentano indirettamentela frequenza di mutazione agendo su processi cellulari come la proliferazione ol'infiammazione (ne sono esempio le citochine con funzione proliferativa o pro-infiammatoria).

[L'aspirina è in grado di

Ridurre l'incidenza del cancro del colon per la soppressione dell'infiammazione

La mutagenesi endogena riguarda tutti i processi che modificano il DNA come la riparazione dei danni al DNA, la ricombinazione, il riarrangiamento genico dei recettori dei linfociti T e B grazie al meccanismo V(D)J (è una traslocazione intracromosomica) e gli elementi trasponibili. È importante sottolineare il fatto che molte mutazioni non hanno conseguenze a livello del proteoma in quanto buona parte del genoma non ha funzione codificante o di regolazione genica, il codice genetico è degenerato quindi un codone mutato può codificare per lo stesso amminoacido wild-type determinando una mutazione sinonima o silente ed una mutazione può codificare per un amminoacido funzionalmente simile a quello wild-type determinando una mutazione conservativa.

N.B. Gli errori della replicazione del DNA hanno un ruolo rilevante nella cancerogenesi in quanto si stima che il 50% dei tumori

La cancerogenesi è un processo difasico che prevede un momento di iniziazione ed un momento di promozione, in particolare lo studio della funzione dei cancerogeni ha permesso di effettuare una distinzione tra i cancerogeni inizianti o mutageni che hanno un ruolo fondamentale nello sviluppo precoce di una neoplasia ed i cancerogeni promuoventi che hanno una funzione proliferativa. In particolare, lo sviluppo di una neoplasia necessita dell'intervento iniziale di uno stimolo da parte di un cancerogeno iniziante seguito a distanza anche di molto tempo da una serie di stimoli da parte di cancerogeni promuoventi a dosi ripetute.

I cancerogeni possono essere classificati anche in cancerogeni diretti quando alterano direttamente il DNA (sono molecole estramamente reattive, instabili,

di citocromi P450, alcol deidrogenasi, aldeide deidrogenasi, monoamminaossidasi, esterasi e epossido idrossilasi.

Reazioni di fase II che permettono di coniugare lo xenobiotico con sostanze che lo rendono inattivo e polare per essere facilmente escreto quali il glutatione, gli amminoacidi, l'acido glucuronico ed i sulfonati; questa fase è permessa dalla presenza di glutatione-S-transferasi, sulfotransferasi, N-acetiltransferasi e UDP-glucuroniltransferasi.

Il metabolismo degli xenobiotici è influenzato dai polimorfismi genici, dall'inducibilità dell'espressione o dell'attività enzimatica e dalle condizioni patologie dell'organismo (come ad esempio la presenza di epatopatie), infatti negli ultimi anni si è sviluppato il concetto di farmacogenetica che è la scienza che studia il metabolismo dei farmaci in relazione ai polimorfismi genici. Ad esempio, il farmaco isoniazide, che è utilizzato come antitubercolare,

è inattivato per acetilazione con velocità diversa nell’organismo umano permettendo di classificare i soggetti in acetilatori veloci e lenti, in particolare gli acetilatori veloci presentano una scarsa risposta al farmaco con rari effetti collaterali, mentre gli acetilatori lenti presentano una buona risposta al farmaco con frequenti effetti collaterali (principalmente le neuropatie periferiche). Questo diverso fenotipo è dovuto a polimorfismi genici presenti nei geni NAT1 e NAT2 che codificano per l’enzima N-acetiltransferasi ed i soggetti acetilatori lenti presentano dei livelli ridotti di tale enzima che determinano una maggiore incidenza di effetti collaterali anche da altri farmaci (come l’antipertensivo idralazina) ed una maggiore suscettibilità a numerosi cancerogeni (primo fra tutti il fumo di tabacco). Sono presenti marcate differenze fra i polimorfismi genici all’interno delle popolazioni, ad esempio il 50-90% dei soggetti caucasici

Sono acetilatori lenti mentre solo il 5-20% dei soggetti asiatici lo sono.

N.B. Altri polimorfismi genici sono coinvolti nei meccanismi che possono influenzare la cancerogenesi come la dipendenza dal fumo, il metabolismo, l'infiammazione, l'immunità, gli oncogeni e gli oncosoppressori.

Un elemento comune a molti cancerogeni è l'induzione dello stress ossidativo che prevede la formazione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) e dell'azoto (NOS) in condizioni di infiammazione che possono causare mutazioni a livello del DNA e delle proteine; essi sono fisiologicamente prodotti in condizioni di infiammazione acuta per la fagocitosi e l'uccisione dei batteri che sono poi degradati mediante gli enzimi proteolitici, ma in caso di infiammazione cronica le cellule infiammatorie possono andare incontro a morte e riversare il proprio contenuto nei tessuti circostanti inducendo la formazione di danni.

La definizione delle sostanze cancerogene è

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