Introduzione oncologia

Introduzione all’oncologia

Risposta a stimoli dannosi: adattamento

- Reversibile, che mantiene la differenziazione cellulare proliferazione



- Reversibile, che non mantiene la stessa tipologia di cellula metaplasia

Lesioni pre-cancerose: variazioni fenotipiche dei tessuti

Si intendono per lesioni precancerose per le quali la probabilità di

trasformazione neoplastica diventa maggiore rispetto a un tessuto sano. Queste lesioni possono

rimanere invariate per tutta la vita, possono regredire oppure possono andare incontro a

trasformazione.

Metaplasia:

reversibile epitelio differenziato con un altro altrettanto differenziato

Sostituzione di un

nell’ambito della stessa origine isto-genetica. . È una lesione pre-cancerosa, che aumenta la

probabilità di insorgenza neoplastica, ma che può regredire, restare stazionaria o silente. Le

cellule cambiano fenotipo per adattarsi a sopravvivere in un ambiente meno favorevole.

non presenta atipie

L’epitelio è tipico, ovvero ma semplicemente cambia a causa di un danno.

Esempi:

- Metaplasia squamosa del cavo orale

- Metaplasia intestinale dello stomaco

- Esofago di Barrett

- Metaplasia squamosa a livello dell’epitelio bronchiale nei fumatori

Se il danno viene rimosso il tessuto torna al suo stato iniziale.

Displasia: anomalie dello sviluppo e del differenziamento di cellule o tessuti

Per displasia si intendono

che possono predisporre ad evento neoplastico. Mente nella metaplasia ho cellule normali, nella

sostituzione di cellule originarie con altre cellule, nell’ambito della stessa origine

displasia ho la

isogenetica, che però subiscono alterazioni: iniziano a perdere le proprie caratteristiche

differenziative e assumono aspetti non consoni alle cellule normali come:

- alterazioni morfologiche e aspetto non regolare

- aumentate mitosi

- giunzioni cellulari anomale

- volumi e forme cellulari anomali

- inversione rapporto nucleo/citoplasma

- alterazione della forma dei nuclei

- citoplasma intensamente basofilo che indica intensa sintesi proteica

Anche la displasia, come la metaplasia, può essere reversibile. Vi sono più probabilità che però

progredisca. displasia lieve, moderata, severa.

Ci possono essere diversi gradi di displasia:

Un classico esempio è la displasia dell’epitelio della cervice uterina (CIN: neoplasia intraepiteliale

della cervice)

- strato basale dell’epitelio

CIN1 I: alterazioni morfologiche limitate allo strato basale e allo strato intermedio dell’epitelio

- CIN II: alterazioni morfologiche limitate allo

carcinoma in situ tutto

- CIN III: è già francamente un e le alterazioni morfologiche interessano

lo strato della mucosa.

Neoplasia

Carcinoma in situ: il tessuto viene rimpiazzato completamente da uno

Il carcinoma in situ è la condizione in cui

strato di cellule trasformate, anche se i confini istologici sono ancora rispettati e la

membrana basale è conservata . Si tratta di cellule che hanno subito trasformazione neoplastica e

che molto probabilmente andranno incontro a tumore invasivo.

Carcinoma invasivo:

Caratterizzato dalle cellule trasformate, neoplastiche, che invadono il tessuto di origine e infiltrano lo

stroma.

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Il tumore assumerà delle particolari caratteristiche che gli permetteranno di rompere la membrana

l’epithelial-mesenchymal transition,

basale, assumere un fenotipo mesenchimale, fare e, una volta

arrivato nello stroma, raggiungere un vaso linfatico o ematico e farsi trasportare in circolo.

Neoplasia: agente che interagisce con il DNA,

Modificazioni causate da un detto agente cancerogeno, che

trasformazione della cellula e del tessuto.

induce mutazioni e determina la

L’agente cancerogeno intacca: vantaggio proliferativo proliferazione incontrollata

- geni che regolano la proliferazione e

 immortalizzazione

- geni che controllano i processi di morte 

- geni che regolano il differenziamento cellulare (caratteristico dei tumori maligni)

perdita del differenziamento cellulare

o comparsa di atipie morfologiche, funzionali, metaboliche

o alterazione dell’espressione antigenica

o acquisizione di funzioni come invasività e capacità di metastatizzare

o prima mutazione, solitamente in geni oncogeni o oncosoppressori.

La cellula subisce una Se non è in

grado di eliminare tale mutazione con i meccanismi di riparo o tramite l’apoptosi, la mutazione viene

fissata e la cellula acquisisce un vantaggio proliferativo.

Prolifera più velocemente rispetto alle cellule normali, senza avere il tempo di controllare che la

duplicazione del DNA avvenga in maniera corretta, rendendo più probabile l’inserimento di ulteriori

mutazioni all’interno del genoma.

Da un’unica cellula mutata si originano dei sotto-cloni che acquisiscono altre mutazioni

durante la loro crescita.

All’inizio il tumore è formato da un unico clone cellulare ma con il passare delle replicazioni, quindi con

l’ingrandimento della massa tumorale, la popolazione cellulare sarà mista e ci saranno più cloni

cellulari, ognuno con caratteristiche diverse rispetto al clone iniziale, che possono accumulare

numerose mutazioni e determinarne fenotipi più gravi in senso maligno.

Una neoplasia si presenta con caratteristiche come:

- autonoma: la cellula tumorale è svincolata dalle regole che controllano la normale crescita

cellulare. La cellula tumorale si produce i propri fattori di crescita, per cui non ha necessità di

avere fattori di crescita prodotti dalle cellule vicine o prodotti da ghiandole endocrine o

trasportati dal sangue.

- a-finalistica: l’accrescimento è limitato all’auto-mantenimento e alla proliferazione tumorale

stessa, non ha alcuno scopo (come, ad esempio, l’ipertrofia che ha come scopo il sopperire alla

maggior richiesta funzionale)

- progressiva: in continua espansione

Terminologia specifica:

- Tumore: termine aspecifico che indica un aumento di volume

- Cancro : termine dialettale

- Neoplasia: termine scientifico, indica la neoformazione di tessuto trasformato, caratterizzato da

alterata morfologia, accrescimento autonomo, a-finalistico, progressivo.

Epidemiologia:

I tumori rappresentano la seconda principale causa di morte in Italia (30%), dopo le malattie

cardiovascolari(33%). I tumori più frequenti sono:

- Donne: mammella

tumore alla (42% delle affette da neoplasia)

- Uomini: prostata

tumore alla (22% degli affetti da neoplasia)

Con il passare degli anni, l’incidenza dei tumori è notevolmente aumentata, sia perché sono aumentati i

tumori in senso stretto e sia perché sono aumentate le tecniche di diagnostica.

terza sesta

Il picco di incidenza delle neoplasie è tra la e la decade di vita, sia per il sesso maschile che

per il sesso femminile.

2

I tumori più frequenti, oltre a quello della mammella e della prostata sono:

- Tumori al polmone

- Tumori della tiroide

Atipie

Una caratteristica delle cellule tumorali è la presenza di atipie, ovvero differenze di più generi, tra le

cellule normali e le cellule neoplastiche: esistono due tipi di atipie:

- atipie morfologiche

- atipie del metabolismo

Nei tumori maligni di assiste a perdita della differenziazione tipica del tessuto di origine. In alcuni casi il

tessuto tumorale è totalmente irriconoscibile rispetto a quello di origine e si parla di anaplasia o

tumore anaplastico.

Atipie morfologiche:

diminuzione del grado di differenziamento cellulare

Correlate alla dovuto ad un blocco maturativo delle

cellule stesse. I tumori benigni sono solitamente differenziati, con minori atipie, al contrario dei tumori

maligni.

Del nucleo:

atipie del nucleo intermitotico:

- aumento di volume, nucleo bilobato, irregolare, con

materiale all’interno, ipercromico

atipie del nucleo mitotico

- : in un campo di cellule troviamo numerose cellule in mitosi

anepleudie: ad esempio causate da radiazioni ionizzanti, che generano legami crociati a

o stickness

livello del DNA, determinano lo cromosomico e alterata segregazione durante la

mitosi

fusi tetra o tripolari: fusi mitotici a 3 poli o 4 poli

o mitosi cave: cromosomi disposti ad un polo della cellula, la divisione è alterata

o nuclei poliploidi: alla replicazione del DNA non segue la divisione nucleare

o

Del citoplasma:

inversione del rapporto nucleo/citoplasma

- basofilia citoplasmatica:

- per l’intensa attività di sintesi proteica

- inclusi cellulari:

inclusi lipidici

o accumuli di muco (mucine) che formano cellule ad anello con castone

o corpi di Russel, frequenti nei mielomi, dovuti a precipitazione delle Ig

o

- mitocondri:

generalmente diminuiti, perché le cellule tumorali preferiscono la glicolisi

o con inclusi all’interno

o mitocondri a nido d’ape che si trovano nei tumori delle ghiandole salivari e

o nell’oncocitomi, dove la matrice mitocondriale assume l’aspetto di celle esagonali tipiche

degli alveari

- Golgi: ipertrofico e iperplastico

- RER: diminuisce perché i tumori fanno sintesi proteica nei polisomi liberi che sono più rapidi.

- Lisosomi: iperfunzionanti

Delle membrane:

Porzione esterna: perdita delle strutture quali ciglia o microvilli

- Porzione interna:

- Lumi intra-citoplasmatici: negli adenocarcinomi: le cellule formano lumi dentro il

o citoplasma

Ciglia intra-citoplasmatiche: il ciglio si forma all’interno invece che all’esterno. La

o formazione del primo ciglio è mediata dall’azione di fattori di crescita come SONIC

hedgehog, che è deregolato nei tumori della mammella, del polmone, cerebrali

Lamelle anulate: alterazioni del RER o delle membrane nucleari per aumentare la sintesi

o

Atipie del metabolismo:

3 - Alterazione del metabolismo glucidico:

Metabolismo preferenzialmente glucidico dei tumori, aumentano l’intensità della glicolisi anaerobia

anche in presenza di ossigeno: effetto Warburg, con formazione di acido lattico, diminuzione del pH

intracellulare, diminuzione della formazione di ATP e conseguente utilizzo di ADP.

Manca l’effetto Pasteur: nelle cellule normali la glicolisi anaerobica viene inibita in presenza di

ossigeno.

Crabtree:

Effetto inibizione della respirazione per presenza di glucosio.

Queste atipie del metabolismo vengono utilizzate in diagnostica:

La PET è una diagnostica per immagini che si basa sull’utilizzo di zuccheri radioattivi, in particolare di

fluoro-deossi-glucosio coniugato con un isotopo radioattivo che viene inoculato per via endovenosa e,

selettivamente, va a mettere in evidenza aree tumorali, basandosi proprio sul fatto che le cellule

tumorali sono avide di glucosio e quindi captano il glucosio in maniera estremamente veloce.

- Alterazione del metabolismo degli acidi grassi:

Diminuiscono la sintesi e l’ossidazione degli acidi grassi perché il metabolismo è spostato su quello

glucidico

- Alterazione del metabolismo proteico:

il tumore capta tutti gli amminoacidi presenti in circolazione e induce nell’organismo un massivo

“trappola di azoto”.

catabolismo proteico (cachessia). È considerato per questo una

- Alterazione delle vie che regolano il metabolismo cellulare:

Deregolazione di:

PIK3 Akt mTOR

  diviene costitutivamente attivo e determina:

o uptake di glucosio

 uptake di amminoacidi essenziali



Myc fornisce vantaggio proliferativo, aumenta la sintesi di enzimi deputati al catabolismo

o del glucosio, aumenta la glicolisi.

HIF-1: quando il tumore cresce nella zona centrale si forma un’area di ipossia finché

o non viene formato un nuovo letto vascolare. L’ipossia stimola il fattore di trascrizione

HIF-1 che influenza la captazione del glucosio e la formazione di enzimi deputati al

catabolismo del glucosio, alla proliferazione cellulare e neo-angiogenesi

CLASSIFICAZIONE DEI TUMORI

Classificazione secondo la biologia:

- Tumori benigni:

Poca atipia: mantengono una certa differenziazione, presentano caratteristiche simili al

o tessuto di origine che rimane riconoscibile.

Crescita lenta: con scarse mitosi

o Sviluppo espansivo: tendono a crescere nel tessuto di origine determinando danno da

o compressione sui tessuti adiacenti

Capsulati: reazione fibrosa da parte dell’ospite, che, molto spesso, crea un perfetto

o piano di clivaggio e quindi rende l’exeresi chirurgica più facile.

Non invasione locali dei vasi, non metastasi

o No recidive

o Non causano cachessia

o

- Tumori maligni:

Marcate atipie: scarsa differenziazione, spesso non si individua il tessuto di origine.

o Rapida crescita: con molteplici mitosi atipiche

o Tumore infiltrante: il danno non è da compressione ma da sostituzione alle cellule del

o tessuto, con perdita di funzionalità del tessuto stesso

Non capsulati: non è mai presente una capsula ma se c’è una reazione fibrosa è un

o indice prognostico sfavorevole.

Tumori invasivo: invasione locale, ematica

o Metastatizzazione: diffusione a distanza

o

4 Possibilità di recidive se i margini non sono puliti

o Cachessia: depauperamento di tutte le riserve che indebolisce il portatore fino alla

o morte.

Classificazione isto-genetica:

Tumori benigni : suffisso -oma

melanoma, seminoma, linfoma:

Le eccezioni sono: sono tumori maligni molto aggressivi

Tumori maligni:

- suffisso -carcinoma: per i tumori di origine epiteliale

- suffisso -sarcoma: per i tumori di origine mesenchimale

La maggior parte dei tumori che originano nel nostro organismo ha una insorgenza da parte dei tessuti

epiteliali, rappresentando l’80% delle neoplasie. Possiamo avere, però, insorgenza di tumori da tutti i

tipi di tessuto del nostro organismo, per cui avremo:

- Tumori del tessuto epiteliale

- Tumori del tessuto connettivale

- Tumori dei tessuti ematopoietici o del sistema reticolo-istiocitario

- Tumori del tessuto nervoso

- Tumori embrionali

1. Tumori del tessuto epiteliale:

Rappresentano circa l’80% delle neoplasie. Possono originare:

- Dall’epitelio di rivestimento

- Dall’epitelio ghiandolare

Epiteliali:

Tumori benigni dell’epitelio di rivestimento:

Polipo: escrescenza che si sviluppa sulla superficie di un epitelio di rivestimento, dotato di un

 asse vascolare al suo interno. Può avere varie forme:

Polipo sessile: escrescenza

o Polipo peduncolato: con un peduncolo che lo tiene adeso alla mucosa da cui prende

o origine

Papilloma: ha un aspetto arborescente, meno compatto del polipo

 Verruca



Tumori maligni dell’epitelio di rivestimento :

Epiteliomi

 Carcinomi

 Epitelio-carcinomi



Essi possono avere tra forme principali:

Carcinoma a cellule squamose strato spinoso

- : aggressivo, origina dallo dell’epitelio e ha una

cheratina “perle

notevole capacità infiltrante. Può dare metastasi a distanza e produce e le

cornee”, formazioni circolari che possono essere cheratinizzate o meno

Carcinoma a cellule basali

- : poco aggressivo ma di difficile eradicazione. Non dà metastasi a

distanza tranne in rarissimi casi. Tende a recidivare facilmente.

- Carcinoma a cellule indifferenziate: è il più aggressivo di tutti in quanto ha perso qualsiasi

grado di differenziazione. Tende a metastatizzare molto velocemente.

-

Per quanto riguarda i tumori maligni, possiamo anche avere:

Tumori vegetanti

- che possono originare da un polipo o da un papilloma che ha subito

un’ulteriore trasformazione.

- Tumori compatti

- Tumori ulcerati

Ghiandolari:

Tumori ghiandolari benigni:

 Adenomi

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Formati da cellule che mantengo la differenziazione e la funzionalità. Se colpiscono le ghiandole a

secrezione endocrina possono dare una sintomatologia da iperproduzione ormonale. Ne sono esempio:

- Adenoma ipofisario: GH-secernenti, prolattino-secernenti, ACTH secernenti, TSH secernenti

Tumori ghiandolari maligni:

Adenocarcinomi



Possono essere:

Adenocarcinomi midollari:

- vegetanti, che possono infiltrare lo stroma

Scirrosi:

- caratterizzati da una forte reazione desmoplastica al livello dello stroma. Ne sono

esempio quelli della mammella e dell’intestino, che ne occludono parzialmente il dotto.

Mucosi

- : caratterizzati dalla presenza di muco all’interno delle cellule tumorali e della massa

tumorale.

Epitelio di rivestimento Epitelio ghiandolare

Benigni Maligni: Benigni Maligni

Adenomi Adenocarcinomi

Papilloma Carcinoma (cellule Delle ghiandole Midollari: materiale

squamose, basali, endocrine solido

indifferenziate)

Polipo Epitelioma Delle ghiandole Scirrosi: tessuto duro

esocrine fibroso

Verruca Epitelio-carcinoma Mucosi: produzione

eccessiva di muco

2. Tumori del tessuto connettivale o mesenchimale

Tessuto Benigno (-oma) Maligno (-sarcoma)

Connettivo fibroso Fibroma Fibrosarcoma

Connettivo fibroso embrionale Mixoma Mixosarcoma

Osso Osteoma Osteosarcoma (età giovanile)

Cartilagine Condroma Condrosarcoma

Tessuto adiposo Lipoma Liposarcoma

Vascolare Angioma Angiosarcoma

Muscolo liscio Leiomioma Leiomiosarcoma

Muscolo scheletrico Rabdomioma Rabdomiosarcoma (età

giovanile)

3. Tumori dei tessuti emopoietico o del sistema reticolo istiocitario

Tumori a cellule mieloidi: Tumori a cellule linfoidi: Linfomi: tumori solidi,

tumore delle cellule del sangue tumore delle cellule del sangue colpiscono i linfociti maturi

Leucemia mioblastica acuta Leucemia linfoblastica acuta Hodking

Leucemia mielocitica cronica Leucemia linfatica cronica Non Hodking

4. Tumori del tessuto nervoso

Benigni Maligni

Astrociti Astrocitoma Glioblastoma (più diffuso in età

adulta)

Oligodendrociti Oligodendroglioma Oligodendroglioma maligno

Cellule ependimali Ependioma Ependioma maligno (pediatrico)

Cellule di Schwann Schwannoma Schwannoma maligno