Obesità - Analisi clinica

DELL'OBESITÀ PEDIATRICA IN ETA' ADULTA

20% a 4 anni di età - 80% nell'adolescenza

Guo SS: Am J Clin Nutr. 1999;70:145S-8S.

Rischio per un bambino obeso di diventare un adulto obeso

Età	Non obeso	Obeso
0-7 anni	6%	20%
7 anni	11%	41%
10-13 anni	17%	80%

L'obesità è un killer silenzioso

Cause-specific mortality

• Ischemic heart disease and stroke.
• Diabetes and non-neoplastic chronic kidney disease.
• Neoplastic disease, with the association between BMI and mortality being significant for several types of cancer, including liver, kidney, breast, endometrial, prostate, and colon.
• Respiratory diseases.

COMPLICANZE DELL'OBESITÀ NELL'ADULTO

• Ipertensione
• Insulino resistenza
• Diabete di tipo 2
• Coronary Heart Disease
• Cancro
• Alterazioni Articolari
• Patologie Polmonari

L'EPIDEMIA DI BAMBINI SOVRAPPESO

"Ci troviamo di fronte alla prima generazione di bambini sovrappeso"

tipo 2• Malattie cardiovascolari• Malattie respiratorie• Disturbi del sonno• Problemi muscolo-scheletrici• Cancro• Depressione• Ridotta qualità della vita

tipo 2• Coronary Heart Disease• Cancro• Alterazioni Articolari• Patologie Polmonari• NAFLD (steatosi epatica)

Cause-specific mortality• Ischemic heart disease and stroke.• Diabetes and non-neoplastic chronic kidneydisease .• Neoplastic disease, with the association betweenBMI and mortality being significant for severaltypes of cancer, including liver, kidney, breast,endometrial, prostate, and colon.• Respiratory diseases .

L’ obesità aumenta enormemente ilrischio di malattie cardiovascolari

Quali sono i fattori cheaumentano il rischio dimalattie cardiovascolarinell’obeso?

FATTORI DI RISCHIO PER “MALATTIA CARDIO-VASCOLARE”• Ipertensione• Aumento dei trigliceridi• Bassa HDL ed alta LDL• Insulino-Resistanza• Diabete

ASSOCIAZIONE DI FATTORI DI RISCHIO CONLA PATOLOGIA VASCOLARE

40% of Aortawith Fatty20Streaks 100 0 1 2 3 or 4Number of Risk FactorsBerenson et al, N Engl J Med 1998

COMPLICANZE

DELL'OBESITÀ NELL'ADULTO

• Ipertensione
• Insulino resistenza
• Diabete di tipo 2
• Coronary Heart Disease
• Cancro
• Alterazioni Articolari
• Patologie Polmonari
• NAFLD (steatosi epatica)

L'obesità causa dislipidemia (aumento dei grassi nel sangue)

Fegato:

• Aumento dei trigliceridi
• Aumento del LDH
• Riduzione del HDL
• Aumento dell'acido urico

Tessuto adiposo

Il rischio di ipertensione è aumentato nei soggetti obesi

Obesità e Ipertensione:

• I farmaci antiipertensivi hanno minore efficacia nei soggetti obesi
• Soggetti obesi da lungo tempo anche se riducono il proprio peso continuano a presentare un elevato rischio di ipertensione

FATTORI DI RISCHIO PER CVD IN BAMBINI OBESI

Freeman 1999:

• 65% di bambini di 5-10 anni obesi hanno almeno un fattore di rischio CVD
• 25% di bambini di 5-10 anni obesi hanno 2 o più fattori di rischio

PRESSIONE SISTOLICA PER ETÀ E BMI

135 < 85th percentile

130

85°-95° percentile 125 120 > 95° percentile BP-mmHg 115 110 105 100 95 90 85 2-5 6-10 11-15 16-19 Age - Years Sorof J, Daniels S. Obesity hypertension in children. Hypertension 40:441-55, 2004 DISLIPIDEMIA • Adolescenti sovrappeso presentano: – 45% hanno ipercolesterolemia colesterolo >240mg/dl – Aumento di 3 volte di LDL >160mg/dl – Riduzione di 4 volte di HDL <35 mg/dl Srinivasan Metab 1996;45:235-240. Obesità e aterosclerosi Aumento dello spessore intima-media carotideo IMT in bambini obesi (BMI zscore > 2.5)* * * L'incremento dell'IMT correla con il relativo BMI Prevalenza dell' Aterosclerosi in adolescenti: Autopsy analyses in 15 to 34 y.o. subjects dead from external causes (n=1300) 50 Adolescenti con BMI >30 40 (%) Prevalence 30 20 10 0 >5% Raised >5% Raised >5% Fatty >5% Raised Lesions Lesions Streaks Lesions (Thoracic Aorta) (Abdominal Aorta) (Right Coronary Artery) Perché l'obesità provoca l'insorgenza di

Tante patologie che aumentano il rischio di affezioni cardiovascolari sono:

• Obesità, che induce Insulino Resistenza
• Fegato
• Glu Insulina Tessuto adiposo
• Pancreas
• Muscolo

L'Insulino-Resistenza è una patologia caratterizzata dalla perdita della risposta fisiologica all'insulina da parte dei tessuti periferici, con conseguenti alterazioni metaboliche ed emodinamiche.

Le azioni dell'insulina includono:

• Metabolismo glicidico
• Metabolismo lipidico
• Metabolismo proteico

Sul metabolismo lipidico, l'insulina aumenta la sintesi degli acidi grassi e inibisce la lipasi, diminuendo l'utilizzazione dei grassi.

L'insulino-resistenza causata dalla trasformazione degli adipociti obesi porta alla dislipidemia.

fegato dovevengono utilizzati per la produzione ditrigliceridi con conseguente ipertrigliceridemiaInsulino-resistenza causadislipidemia

• Il fegato in condizioni di insulino-resistenzaproduce più VLDL mentre presenta unaridotta capacità di prelevare dal sangue VLDL,IDL e LDL
• Nel sangue VLDL cede trigliceridi a le LDLmediante l’azione della CETP (cholesterylestertransfer protein) formando LDL ricche ditrigliceridilino-resistenza causa unInsu amento di LDL
• Le LDL ricche di trigliceridi sono il substratodelle Lipasi epatiche con la produzione di ldLDLlino-resistenza causa una riduzioneInsu di HDL
• L’aumento di VLDL favorisce anche iltrasferimento di trigliceridi alle HDL mediatoda CETP che determina la formazione di ldHDLda parte delle lipasi epatiche
• ldHDL hanno un catabolismo molto più rapidodelle HDL per cui si haDi HDLINSULINO-RESISTENZA E CVDInsulin Resistance Diabetes CareHanley AJ, et al. . 2002;25:1177-1184.(Click blue

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Azione dell'insulina

• Sul metabolismo dei carboidrati :
• Aumenta l'uptake del glucosio
• Aumenta la sintesi del glicogeno
• Inibisce la gluconeogenesi
• Inibisce la glicogenolisi epatica

Cells damaged by hyperglycemia cannot downregulate glucose transport rate

Smooth Muscle Cells

	Uptake (nmol/min/10 cells)	DG (mM)
0.5 mM glucose	0.3	5.5
0.4 mM glucose	0.22	22

Endothelial Cells

	Uptake (nmol/min/10 cells)	DG (mM)
0.12 mM glucose	0.1	5.5
0.10 mM glucose	0.08	22

Medium glucose (mM)

.Kaiser N, et al. Diabetes. 1993;42:80-89

L'Iperglicemia Aumenta il Potenziale Elettrochimico Mitocondriale

5 mM glucosio

30 mM glucosio

J Clin Invest. 2001;108:1341-1348

Du X, Giardino I, et al.

I ROS Prodotti dall'Iperglicemia Provocano danni al DNA

5 mM glucosio

30 mM glucosio

30 mM glucosio+ vettore

30 mM glucosio+ UCP-1

30 mM glucosio+ MnSOD

J Clin InvestDu X, Giardino I, et al. . 2003;112:1049-1057.

DNA damage by ROS induces activation of poly(ADP-ribose) polymerase which causes

ADP-ribosylation of GAPDH

J Clin InvestDu X, Giardino I, et al. . 2003;112:1049-1057.

Hyperglycemia-Induced Superoxide Inhibits GAPDH)Activity by Modifying GAPDH with Poly(ADP-ribose

180(nmol/sec/mg/protein) 160

activity 120

GAPDH 80

60

40

20

0

160

140

activity 120

GAPDH 80

60

GAPDH 40

20

0

5mM 30mM 30mM 30mM 30mM

glucose glucose glucose glucose glucose+ UCP-1 + Mn-SOD + PARPInhibitor

J Clin InvestDu X, Giardino I, et al. . 2003;112:1049-1057.

Mitochondrial overproduction of superoxide activatesfour major pathways of hyperglycemic damage byinhibiting GAPDH

+ +NADPH NADP NAD NADH

Glucose Sorbitol Fructose

Polyol pathway

Glucose-6-P GFAT Glucosamine-6-P UDP-GlcNAc

Fructose-6-P Gln Glu Hexosamine pathway

+NADH NAD aDHAP -Glycerol-P DAG PKC

Protein kinase C pathway

Glyceraldehyde-3-P

+NAD Methylglyoxal AGEs

••–O

GAPDH 2 AGE pathway

NADH1,3-Diphosphoglycerate Brownlee M. Giardino I., Nature. 2001;414:813-820

Hyperglycemia-induced mitochondrialoverproduction of

a del diabete mellito di tipo 2. L'insulino-resistenza è caratterizzata da una ridotta risposta delle cellule bersaglio all'insulina, che porta ad un aumento dei livelli di glucosio nel sangue. La resistenza all'insulina può essere causata da diversi fattori, tra cui l'obesità, lo stile di vita sedentario, la predisposizione genetica e l'invecchiamento. Questi fattori possono influenzare la funzione delle vie metaboliche coinvolte nel metabolismo del glucosio. Una delle vie metaboliche coinvolte nell'insulino-resistenza è la via del poliolo. In questa via, il glucosio viene convertito in sorbitolo attraverso l'enzima aldoso reduttasi. L'accumulo di sorbitolo può causare danni cellulari, tra cui l'attivazione di ROS (specie reattive dell'ossigeno), che possono danneggiare le cellule e i tessuti. Un'altra via coinvolta nell'insulino-resistenza è la via delle proteine chinasi C (PKC). L'attivazione di PKC può portare all'insulino-resistenza attraverso diversi meccanismi, tra cui l'inibizione della traslocazione del trasportatore del glucosio GLUT4 sulla membrana cellulare. Inoltre, l'accumulo di prodotti avanzati di glicazione (AGEs) può contribuire all'insulino-resistenza. Gli AGEs sono prodotti della reazione tra il glucosio e le proteine, e possono causare danni alle cellule e ai tessuti. Infine, l'attivazione del fattore di trascrizione NF-κB può contribuire all'insulino-resistenza. NF-κB è coinvolto nella regolazione dell'infiammazione e può essere attivato da ROS e da altri fattori. In conclusione, l'insulino-resistenza è una complicanza comune del diabete mellito di tipo 2, che coinvolge diverse vie metaboliche. L'attivazione di ROS, l'accumulo di sorbitolo, l'attivazione di PKC, l'accumulo di AGEs e l'attivazione di NF-κB sono tutti meccanismi che contribuiscono all'insulino-resistenza.