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Il legame tra l'infiammazione, le cellule adipose e muscolari nell'obesità
Alfa e PAI - Questo non viene clinicamente osservato con un aumento della PCR. Infatti, l'obesità è prima di tutto uno stato infiammatorio in cui a lungo termine si sviluppa l'insulino-resistenza. Qual è il meccanismo che collega il cross-talk tra le cellule adipose e muscolari con l'infiammazione? Con l'aumento del volume e del numero delle cellule adipose, abbiamo un proporzionale aumento delle adipocitochine, soprattutto dell'IL-6, che promuove l'infiammazione. Nel processo di espansione delle cellule adipose, si verifica un richiamo chemiotattico di macrofagi che rilasciano TNF-alfa, contribuendo all'infiammazione. Il TNF-alfa viene rilasciato sia dai macrofagi che dalle cellule adipose in espansione. L'IL-6 e il TNF-alfa si legano ai recettori presenti sulla membrana delle cellule muscolari, innescando una cascata di attivazione di proteine citoplasmatiche junk-stat, che a loro volta attivano fattori trascrizionali, promuovendo l'espressione di altre proteine trascrizionali come sok3.
che interagisce con AKT. AKT blocca la fosforilazione del 3-fosfatidil-inositolo che è responsabile della casca enzimatica che porta alla traslocazione sulla membrana plasmatica del trasportatore GLUT4. Quindi AKT blocca l'entrata del glucosio nella cellula. Questo si traduce al livello macroscopico in insulino-resistenza e contemporaneamente in iperinsulinemia. Epidemiologia: È una patologia ad alta incidenza soprattutto nei paesi occidentali. Secondo l'OMS l'aumento della prevalenza di questa patologia è una vera e propria epidemia. La popolazione in Italia con obesità è intorno al 10% anche se sarebbe un dato sottostimato. L'obesità aumenta il rischio di insorgenza di altre patologie:- Diabete mellito
- Iperuricemia
- Dislipidemie
- Eziologica:
- Primaria
- Secondaria: da altre patologie come il sdr di Cushing, deficit di GH, ipopituitarismo, ipotiroidismo, ipogonadismo, sdr dell'ovaio policistico, insulinoma
energetica e dell'introitocalorico. In rari casi è determinata da geni maggiori, la cui mutazione causa obesità nell'uomo e questi geni sono leptina, POMC e pro-ormone convertasi e altri. Nella maggior parte dei casi è insieme della predisposizione genetica e dei fattori ambientali-culturali a generare obesità. La predisposizione genetica in questo caso fa riferimento alla teoria dei genotipo risparmiatore cioè esistono individui con un set genetico che gli permette di accumulare efficientemente tessuto adiposo e di consumare poco. Attraverso studi sappiamo che la suscettibilità a diventare obesi è associata a vari polimorfismi di geni come gherlin, ADRB3, del DNA mitocondriale, APOE, TGFbeta-1, ENPP1 e CART.
Per quanto riguarda i fattori ambientali:
- Dieta squilibrata povera di fibre e di carboidrati ma ricca di grassi che fa diminuire il senso di sazietà verso fibre, carboidrati e lipidi e rendono i cibi più appetibili
adipe e abbiamo aumento degliandrogeni da parte dell' ovaio per stimolazione del LH (aumentato per aumento degli estrogeni). L'iperandrogenismo contribuisce all' iperinsulinemia che aumenta i androgeni di origine surrenalica.Questo porterà al livello clinico disturbi mestruali oligo o amenorrea, irsutismo e policistosi ovarica
Cortisolo è aumentato nel sangue e nelle urine dd con sdr di cushing è secrezione cortisolosopprimibile dopo somministrazione di basse dosi di cortisolo.
Nel pz obeso si instaura insulino-resistenza che porta a iperinsulinemia.Sia FFAs che TNF-α, secrete in grandi quantità dagli adipociti aumentati di volume, giocano unpromettente ruolo nello sviluppo dell'insulinoresistenza.L'insulina è il maggiore regolatore dell' HSL (lipasi ormone sensibile), l'enzima è adibito all'idrolisi deitrigliceridi, ha un effetto inibitorio degli FFAs sulla sensibilità
all'insulina e questo guida all'aumento della lipolisi negli adipociti. Questo effetto è aumentato dall'up-regulation dell'idrolisi dei trigliceridi da parte di TNFα nel tessuto adiposo. Quindi anche TNF-α contribuisce all'insulinoresistenza attraverso l'inibizione dell'espressione di geni che sono essenziali per il signalling dell'insulina e la differenziazione degli adipociti.
L'aumento del flusso di acidi grassi e IL-6 attraverso il circolo portale porta ad un aumento dell'accumulo epatico di lipidi. Con l'obesità abbiamo una riduzione dei trasportatori del glucosio (GLUT4) a livello adiposo, tessutale e epatico. L'insulino resistenza ha effetti diversi a seconda dell'organo interessato:
- nel cuore determina fenomeni di alterazione diastolica e a lungo termine ipertrofia cardiaca.
- il dirottamento degli acidi grassi nei vari organi altera il metabolismo delle lipoproteine con
aumentoLDL e colesterolo tot ------> le lipoproteine quindi hanno una maggiore possibilità di essere ossidate eglicate portando ad un'aumento stress cellulare e alterazione periferica ( aterosclerosi = disfunzioneendoteliale), ridotta vasodilatazione e quindi ipertensione e alterazione parete vascolare.Quindi complicazioni dell'insulino-resistenza (SINDROME DISMETABOLICA) sono patologiecardiocircolatoria su base aterosclerotica come infarto cardiaco, ictus, ipertensione arteriosascompenso e arteropatia obliterante degli arti inferiori.Complicanze obesitàSindrome metabolicaNel obeso all'ipotalamo si instaura leptino-resistenza che porta a riduzione di sazietà ---> il soggettocontinua a mangiare senza freno fino ad arrivare alla condizione di spill over cioè il grasso si sposta dallasede sottocutanea il suo normale sede di contenimento alle sedi vescicali :1. Muscolo : il dirottamento degli eccesso di acidi grassi e omega 3
(LIPOTOSSICITA') verso muscolocomporta formazione in sede di citochine pro-infiammatorie che allertano il nutrient sensing systemche impedisce la traslocazione sulla membrana plasmatica del GLUT4 portando a insulino-resistenza,riduzione uptake glucosio nella cell muscolare e aumento di glicemia plasmatica2. Fegato : steatosi (LIPOTOSSICITA' E INFARCIMENTO EPATICO) e insulino-resistenza che annullal'inibizione di gluconeogenesi e glicogenolisi ---> aumento glicemia plasmatica. Inoltre la produzione->di citochine pro-infiammatorie provoca produzione di proteine della fase acuta tra cui fibrinogenoresponsabile stato protrombotico.Il pancreas reagirà a questa insulina resistenza con maggiore secrezione di insulina che porta a esaurimentodelle beta cell ulterioramente aggravata da glicotossicità e lipotossicità. Non solo l'iperinsulinemiaincrementa catecolamine plasmatiche e riassorbimento di sodio portando a IPERTENSIONE.Diagnosi secondo iseguenti criteri:
- Obesità addominale misurata con la circonferenza vita negli uomini >102 e nelle donne >88 cm
- Pressione arteriosa elevata > 130/85 mmHg o trattamento antiipertensivo
- Alterata sensibilità al glucosio ---> Glicemia a digiuno >100 mg/dl
- Trigliceridemia >150 mg/dl
- Colesterolemia bassa e HDL <40 negli uomini e <50 nelle donne
È una condizione di prediabete e pre-eventi cardiovascolari acuti e fa tratta.
La sindrome metabolica è correlata a rischio cardiovascolare maggiore delle persone sane perché:
- IPERINSULINEMIA ---> mancata attivazione delle lipoproteina lipasi ostacola castabolismo di chilomicroni e VLDL ricche di trigliceridi che per compensare vengono trasferite a HDL e LDL ----> HDL si riducono e LDL piccole e dense aumentano il rischio di essere glicate e quindi innescare il processo di aterogenesi ---> rischio CV aumentato correlato solo a grasso viscerale.
Diabete tipo 2 per esaurimento delle
solo nell'insorgenza di diabete e malattie cardiovascolari, ma anche nello sviluppo di tumori. Complicanze dell'obesità:- Insulino-resistenza
- Complicanze respiratorie
- Sindrome delle apnee notturne
- Malattie del tratto gastroenterico
- Disfunzioni osteo-articolari
- Alto rischio di malattie neoplastiche
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