Nutraceutici e farmaci nella prevenzione cardiovascolare

Prevenzione cardiovascolare

Le malattie cardiocerebrovascolari

Le malattie cardiocerebrovascolari rappresentano la prima causa di morte in Europa. Le malattie coronariche comprendono:

• Infarto del miocardio
• Angina instabile

Le malattie cardiocerebrovascolari comprendono l’ictus. Le malattie cardiovascolari (CVD) ed in particolare quelle su base aterosclerotica, sono responsabili di oltre 4 milioni di morti all’anno in Europa. Sono maggiormente colpite le donne rispetto agli uomini. La mortalità per malattia cardiovascolare è però più comune negli uomini prima dei 65 anni.

Mortalità per malattia ischemica coronarica

La mortalità per malattia ischemica coronarica (IHD) nei diversi paesi europei è molto diversa. L’est Europa ed il nord Europa hanno una maggiore incidenza e mortalità rispetto al sud Europa. L’ischemia che causa l’evento coronarico o cerebrale è rappresentata da uno sbilancio tra la necessità di ossigeno dell’organo e l’offerta di ossigeno.

Il fenomeno ischemico

Nel caso del miocardio, l’offerta di ossigeno è data dal flusso coronarico, il cuore ha bisogno di ossigeno per svolgere le sue funzioni, quando c’è una occlusione di una delle coronarie si ha uno sbilancio tra la necessità e l’offerta di ossigeno.

Il fenomeno ischemico nelle arterie coronariche determina la sindrome coronarica acuta, che include due manifestazioni: l’infarto del miocardio e l’angina instabile. Le sindromi coronariche acute si presentano con il sintomo dell’ischemia cardiaca (dolore toracico) a riposo. Vi è una terza manifestazione che è causata da ischemia non acuta, in cui il sintomo si presenta sotto sforzo: l’angina stabile.

Cause della sindrome coronarica acuta

La causa della sindrome coronarica acuta, dell’ictus e dell’arteriopatia periferica (che colpisce gli arti inferiori) è la formazione di un trombo derivante dalla rottura di una placca ateromasica. Il trombo è la forma patologica del coagulo. I suoi componenti sono la fibrina e l’aggregato piastrinico. Il trombo deriva dalla rottura di una placca ateromasica o aterosclerotica.

La placca aterosclerotica

Il processo di formazione della placca è un processo lungo e può diventare un ateroma ed infine una placca complicata che può andare incontro a rottura. Le placche possono essere stabili o instabili. La placca instabile, più prona alla rottura, presenta un cappuccio fibroso sottile, è ricca in colesterolo e presenta un infiltrato di monociti e macrofagi. L’aterosclerosi è una patologia asintomatica. Quando la placca si rompe si ha il sintomo: sindrome coronarica acuta, angina stabile, ictus o arteriopatia periferica.

Diagnostica delle placche

Le tecniche che consentono di vedere le arterie sono:

• Angiografia coronarica (Coronarografia), che tramite l’utilizzo di un liquido di contrasto permette di visualizzare un eventuale restringimento nel vaso chiamato stenosi che possono essere clinicamente non significative (<70%) o significative (>70%). Questo esame permette di visualizzare il lume senza visualizzare la parete del vaso.
• Ultrasonografia intravascolare, è una tecnica invasiva che prevede l’ingresso nel vaso con un catetere per visualizzare il vaso dall’interno. È possibile visualizzare il lume e la parete. È possibile misurare l’area del vaso, l’area del lume e, per sottrazione, l’area della placca.
• Misura ultrasonografica dell’ispessimento delle carotidi: le carotidi sono vasi più grossi, esterni e facilmente accessibili all’ecografia. La tecnica consente di misurare l’ispessimento del complesso medio-intimale del vaso, si ha una misura quantitativa.

È dimostrato che l’ispessimento medio-intimale progredisce e quando progredisce aumentano gli eventi cardiovascolari.

Strategie di intervento

Le strategie di intervento per le malattie cardiocerebrovascolari prevedono due approcci:

• Intervento in seguito di malattia acuta
• Intervento di prevenzione atto a prevenire la fase acuta

La prevenzione cardiovascolare può essere:

• Primaria: si attua in soggetti che non hanno ancora avuto eventi
• Secondaria: si attua in soggetti che hanno già avuto un evento cardiocerebrovascolare

Il paziente in prevenzione secondaria ha il rischio di avere un evento maggiore rispetto al paziente in prevenzione primaria.

Prevenzione cardiovascolare

La prevenzione cardiovascolare comprende:

• Modifica dello stile di vita (dieta ed esercizio fisico)
• Nutraceutici
• Farmaci

A partire dagli anni '70 ad oggi la mortalità cardiovascolare è in diminuzione perché sono stati messi in atto interventi per la malattia acuta e soprattutto interventi atti alla prevenzione.

I fattori di rischio

È un fattore misurabile che aumenta la possibilità per un individuo di andare incontro ad un problema di salute. Nel singolo individuo non è una garanzia.

Caratteristiche:

• Deve essere strettamente associato
• Deve avere un effetto dose-risposta: aumenta il colesterolo aumenta il rischio
• Temporalità: il fattore di rischio deve essere presente prima del problema di salute
• Deve esserci consistenza dell’evidenza, dei dati a supporto
• Deve esserci una plausibilità biologica: la placca aterosclerotica instabile è ricca di colesterolo
• Deve esserci una sperimentazione clinica di popolazione che dimostrino la correlazione

Ipercolesterolemia è un fattore di rischio per le malattie cardiovascolari: più aumenta il colesterolo più aumentano gli eventi.

I fattori di rischio non modificabili

Fattori di rischio non modificabili includono:

• Età
• Sesso: il genere femminile è più protetto in età fertile
• Storia personale di malattie cardiovascolari pregresse
• Storia familiare di malattia cardiovascolare

I fattori di rischio modificabili

Fattori di rischio modificabili includono:

• Dislipidemia
• Obesità
• Diabete mellito
• Ipertensione arteriosa
• Fumo

Farmaci e nutraceutici possono aiutare a ridurre i rischi modificabili.

Rischio cardiovascolare globale

Per un soggetto occorre valutare il rischio globale di andare incontro ad un evento che è dato dalla somma dei fattori di rischio. La probabilità di avere un evento aumenta all’aumentare dei fattori di rischio.

Carte del rischio

Tiene conto di età, sesso, colesterolemia e pressione.

Ipercolesterolemia

La formazione della placca ateromasica vede il deposito di lipidi ed in particolare di colesterolo. Il colesterolo che rimane nel core della placca è portato dal plasma ed è il risultato di quanto rimosso dalla placca e riveicolato al plasma. VLDL ed LDL aterogeno.

Trasporto del colesterolo

Il colesterolo è veicolato dalle lipoproteine. Le lipoproteine svolgono un processo di trasporto dal fegato (sito di sintesi) alla periferia (inclusa la parete arteriosa); al contrario, le HDL anti-trasportano i lipidi, in particolare il colesterolo, dalla periferia al fegato, svolgendo un processo aterogeno. Il fegato è l’unico organo in grado di eliminare il colesterolo attraverso la bile.

Siccome le LDL mediano il processo aterogeno, dallo studio epidemiologico europeo PROCAM è risultata una relazione positiva e significativa tra livelli di LDL colesterolo ed eventi cardiovascolari; al contrario vi è una relazione negativa tra HDL ed eventi cardiovascolari.

Dislipidemia

Il termine dislipidemia fa riferimento ad una alterata concentrazione di lipidi in circolo. Si ha dislipidemia in caso di: aumento del colesterolo LDL, riduzione del colesterolo HDL ed aumento dei trigliceridi ed aumento dei trigliceridi (non vi è certezza sulla loro aterogenicità perché il lipide depositato nella placca è il colesterolo).

Trattamento di elevati livelli di LDL colesterolo

Una riduzione della concentrazione plasmatica di LDL porta ad una diminuzione di colesterolo depositato nella parete arteriosa.

Very Low Density Lipoprotein (VLDL)

Le VLDL originano dal fegato e sono costituite principalmente da trigliceridi ma contengono anche colesterolo nella forma esterificata. Vi è una componente proteica importante chiamata ApoB-100. In circolo le VLDL diventano substrato dell’enzima lipasi lipoproteica (LPL) che idrolizza i trigliceridi con produzione di acidi grassi e conversione della VLDL in LDL.

Low-Density Lipoprotein (LDL)

Le circolanti sono il prodotto del catabolismo delle VLDL, sono lipoproteine a bassa densità, contengono soprattutto colesterolo ed una molecola di ApoB-100. Il destino catabolico è triplice:

• Possono tornare al fegato interagendo con il recettore delle LDL
• Possono essere captate dalle cellule periferiche mediante il recettore LDL ed internalizzate
• Possono essere riconosciute da un recettore scavenger presente a livello macrofagico della parete arteriosa

I sistemi del recettore LDL sono saturabili, perciò quando le LDL in circolo aumentano in maniera significativa, non possono più essere captate attraverso le vie fisiologiche e sono captate dal recettore scavenger non saturabile. I livelli di colesterolo LDL elevati devono essere ridotti al fine di evitare che depositino colesterolo nella parete dei vasi.

Livelli di LDL colesterolo e rischio cardiovascolare

Il livello di LDL colesterolo non è uguale per tutti ma dipende dal rischio cardiovascolare globale del paziente che si calcola in base alla presenza di fattori di rischio, all’età ed in base agli eventi cardiovascolari pregressi.

I soggetti che hanno un rischio nei 10 anni successivi di andare incontro ad un evento cardiovascolare inferiore al 10% possono presentare livelli di colesterolo fino a 160 mg/dL senza essere trattati. Se i valori sono maggiori di 160 devono essere trattati ed il target della terapia farmacologica è il raggiungimento di valori pari a <115 mg/dL.

I soggetti che hanno un rischio del 10-20% devono avere valori di LDL colesterolo più bassi e devono essere trattati da un valore di LDL di 130 mg/dL. Il target della terapia farmacologica è il raggiungimento di valori <100 mg/dL.

I soggetti che hanno un rischio superiore al 20% oppure che hanno già avuto un evento cardiovascolare devono mantenere i livelli di LDL colesterolo molto bassi e devono essere trattati da un valore di LDL di 100 mg/dL. Il target della terapia farmacologica è il raggiungimento di valori <55 mg/dL.

Riduzione dei valori di LDL colesterolo

Per ridurre i valori di LDL colesterolo le possibilità sono:

• Modifica dello stile di vita (dieta ed esercizio fisico)
• Farmaci
• Nutraceutici

La dieta è un intervento che deve essere messo in atto anche dai pazienti trattati farmacologicamente.

Alimenti consigliati e sconsigliati

Alimenti che devono essere maggiormente consumati:

• Verdure
• Legumi
• Pesce
• Frutti (limitati)
• Olio di oliva 80 g/die
• Noci 30g/die
• Integrale

Alimenti che devono essere ridotti:

• Carne rossa (in particolare carne processata)
• Zucchero (porzione < 10g/die)
• Proteine animali
• Grassi saturi e trans

Farmaci per la riduzione di colesterolo

Le statine

Il meccanismo d’azione prevede l’inibizione dell’enzima HMG-CoA reduttasi che converte l’HMG-CoA in mevalonato, bloccando la sintesi di colesterolo endogeno nell’epatocita. L’epatocita necessita di colesterolo per la produzione di acidi biliari e per l’assemblaggio delle VLDL. Il colesterolo può essere di produzione endogena, oppure può arrivare per captazione del colesterolo dal circolo attraverso il recettore delle LDL.

Effetti delle statine

L’aumento del colesterolo intracellulare è un feedback negativo, agisce riducendo l’HMG CoA reduttasi e la riduzione dell’espressione del recettore delle LDL. In presenza di farmaco l’HMG CoA reduttasi è inibita perciò vi è meno produzione di colesterolo. L’epatocita necessita di colesterolo, perciò aumenta l’espressione di recettori per le LDL al fine di captare il colesterolo in circolo, di conseguenza diminuiscono le LDL circolanti.

Le statine sono inibitori competitivi reversibili dell’HMG CoA reduttasi. Ciò comporta una riduzione della sintesi di produzione endogena di colesterolo all’interno dell’epatocita che, per un meccanismo compensatorio, aumenta l’espressione del recettore per le LDL determinando una maggiore captazione di LDL dal circolo e quindi una riduzione delle LDL circolanti ed una riduzione dei livelli di LDL colesterolo. Aumentando l’espressione del recettore LDL negli epatociti, più LDL andranno al fegato e meno LDL saranno captate dal recettore scavenger che determina accumulo nelle arterie.

Se vi è meno colesterolo nell’epatocita vi è anche una minore produzione di VLDL e, come conseguenza, una minor produzione in circolo di LDL.

Tipi di statine

Le statine in commercio sono varie: flubastatina, Pravastatina, Simvastatina, Atorvastatina, Rosuvastatina e differiscono per potenza. La fluvastatina è la più debole e la rosuvastatina è la più potente. Il clinico sceglie il farmaco ideale in funzione della necessità del paziente. Sono somministrate per oss con dosaggi tra 10 e 50mg al giorno.

L’efficacia delle statine si misura valutando la loro capacità di ridurre il colesterolo LDL, hanno scarso effetto sul colesterolo HDL e sui trigliceridi plasmatici. L’effetto è dose dipendente: la riduzione di LDL colesterolo aumenta all’aumentare del dosaggio.

Limiti delle statine

Alcuni pazienti (si stima fino al 10%) non rispondono o rispondono in maniera non ottimale ai farmaci. Effetti collaterali: dolore muscolare (principale), insonnia, peggioramento nel controllo glicemico. Interazioni con altri farmaci che vengono assunti da pazienti con malattie cardiovascolari.

Efficacia delle statine

Le statine sono molto efficaci nel ridurre i livelli di LDL colesterolo. Questa riduzione importante si riduce in una efficacia dei farmaci nel ridurre le malattie cardiovascolari. La riduzione del colesterolo LDL è fondamentale nella riduzione delle malattie cardiovascolari. L’obiettivo è la riduzione del colesterolo LDL al fine di ridurre gli eventi cardiocerebrovascolari.

Metanalisi

Metanalisi: analisi di diversi studi clinici raggruppati al fine di avere una numerosità importante. Mostra che le statine:

• Riducono gli eventi coronarici del 20%
• Riducono gli ictus del 18%
• Riducono la mortalità per tutte le cause del 15%

I diversi studi condotti con statine hanno dimostrato che esiste una relazione tra i livelli di LDL colesterolo che si ottengono con il farmaco e la percentuale di eventi. Ciò fa ipotizzare che, più si riducono i livelli di LDL colesterolo, più si riducono gli eventi fino ad un valore ipotetico di 0. Nasce il concetto di "the lower, the better", minore è il valore di LDL colesterolo, migliore è il risultato in termini di prevenzione cardiovascolare.

Come ridurre significativamente il colesterolo LDL

Utilizzo di statine a dosaggio elevato: i pazienti trattati con 80mg/die hanno un beneficio in termini di eventi coronarici e cerebrali maggiore rispetto ai pazienti trattati con 20 mg/die. Utilizzo di statine più potenti: le statine si differenziano in capacità di ridurre il colesterolo LDL. In entrambi in casi si ha una maggiore riduzione di colesterolo LDL. L’aumento del dosaggio ed il passaggio ad una statina più potente può associarsi ad un aumento degli effetti collaterali.

Associazioni di farmaci: statina e sequestranti degli acidi biliari

Sono resine (colestiramia) non assorbite. Vengono somministrate per oss con un dosaggio di 12-24 g/die. Legano gli acidi biliari a livello intestinale. Gli acidi biliari sono prodotti a partire da colesterolo dall’epatocita, raggiungono l’intestino attraverso il dotto epatico e per il 90% ritornano attraverso la vena porta al fegato. In presenza di sequestranti degli acidi biliari, questi vengono eliminati e non ritornano al fegato, perciò l’epatocita deve ridurli di nuovi e per fare ciò ha bisogno di colesterolo che otterrà dalla sintesi endogena e dalla captazione dei recettori per le LDL.

Associazioni di farmaci: statine ed ezetimibe

Ezetimibe è un inibitore dell’assorbimento intestinale di colesterolo. È un farmaco somministrato per oss con scarsi effetti collaterali con un dosaggio di 19mg/die. In seguito ad un trattamento con 10 mg/die per due settimane è in grado di ridurre l’assorbimento di colesterolo intestinale di oltre il 70%. Agisce su una proteina, NPC1L1, responsabile dell’assorbimento del colesterolo da parte dell’enterocita. Il colesterolo normalmente, in seguito all’internalizzazione, viene in parte estruso ad opera dei trasportatori ABCG5/G8, in parte esterificato ad opera del’enzima ACAT e gli esteri del colesterolo vengono incorporati nei chilomicroni.

Il meccanismo d’azione di ezetimibe consiste quindi nell’inibizione dell’assorbimento intestinale di colesterolo che porta ad un minor contenuto di colesterolo dei chilomicroni (proteine che trasportano i lipidi di origine esogena, alimentare) che l’enterocita produce. I chilomicroni porteranno al fegato un minor contenuto di colesterolo determinando una ridotta produzione di VLDL ed una conseguente minore formazione di LDL.

Effetti di ezetimibe

Ezetimibe quando somministrato al dosaggio classico di 10 mg/die riduce il colesterolo LDL del 20%, quando somministrato in associazione a Simvastatina con un dosaggio di 20 mg/die, la riduzione di colesterolo LDL raggiunge il 50%. Questa riduzione può essere ottenuta anche con il solo farmaco Simvastatina al dosaggio di 80mg. L’aumento del dosaggio di Simvastatina comporta però anche un aumento degli effetti collaterali; di contro, la combinazione ezetimibe e simvastatina non comporta un aumento degli effetti collaterali.

Studi clinici hanno dimostrato che ezetimibe, quando associato a Simvastatina, comporta ancora più benefici rispetto a Simvastatina da sola.