Riassunto Nutraceutici

Corso di

Nutraceutici e

farmaci nella

prevenzione

cardiovascolare

Prof.ssa Laura Calabresi

Laila Pansera

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SVILUPPO DEL FARMACO

FARMACO = ogni sostanza o combinazione di sostanze che ha proprietà per il trattamento o la

prevenzione di una malattia nell’uomo.

I farmaci hanno una PROTEZIONE BREVETTUALE, che dura 20 anni da quando viene scoperta la

molecola. Una volta che il brevetto scade, altre aziende possono realizzare delle copie del farmaco,

dette farmaci generici. I nutraceutici NON hanno una copertura brevettuale.

Per i farmaci è richiesta l’AUTORIZZAZIONE PER L’IMMISSIONE IN COMMERCIO da parte di una delle

AGENZIE REGOLATORIE (es. EMA, FDA, AIFA), che è preceduta da un PROCESSO DI SVILUPPO DEL

FARMACO, che è molto costoso (expensive testing). I nutraceutici NON hanno la necessità

dell’autorizzazione al commercio.

COME SI SCOPRE UN NUOVO FARMACO?

N.B. Si stima che da 1000 molecole identificate con azione su un target, solo 1 arriva in commercio

→

i farmaci sono molto costosi perché l’azienda deve portare avanti lo sviluppo di tante molecole,

→

per arrivare ad una sola molecola, con costi enormi. Per fortuna la maggior parte delle molecole si

perde nelle prime fasi, con una riduzione progressiva dei costi.

IMPORTANTI:

- AIC: Autorizzazione all’Immissione in Commercio presente sul foglietto illustrativo

→

- ASC: Autorizzazione alla Sperimentazione Clinica NON si applica ai nutraceutici

→

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Ogni volta che un farmaco deve essere studiato, deve essere scritto un PROTOCOLLO documento

→

in cui viene spiegato in modo dettagliato tutto quello che verrà realizzato. NON è richiesto per i

nutraceutici.

DEFINIZIONI:

FARMACODINAMICA: descrive le proprietà terapeutiche del farmaco nell’organismo

FARMACOCINETICA: indica l’insieme delle modifiche che il nostro organismo sviluppa sul farmaco

(modifiche, metabolismo, etc)

TOSSICITÀ: valutazione di eventuali effetti tossici non desiderati del farmaco

Tappe:

- SCOPERTA DI UNA NUOVA MOLECOLA: speso è dovuta al caso, oggi la bioinformatica rende

più semplice questo passaggio, grazie alla simulazione dei sistemi biologici (interazione molecole

con il target)

- TEST PRE-CLINICI: condotti sul modello animale, oppure in vitro (per ragioni etiche, ma anche

di tempi e costi) ad oggi risulta difficile non condurre studi sugli animali, perché gli studi in

→

vitro non sono eseguiti su sistemi sufficientemente complessi da garantire la scoperta di eventuali

effetto tossici, che di solito si manifestano su altri organi rispetto al target, cosa non presente in

un sistema in vitro (cellula isolata) prima in vitro, scarto le molecole tossiche, poi sull’animale

→

Obiettivo: dimostrare l’eventuale tossicità del farmaco e valutarne l’efficacia (dimostrare che il

farmaco non sia tossico e sia attivo) valuto TOSSICITÀ e FARMACODINAMICA. Si identificano

→

anche le DOSI ADEGUATE per la successiva sperimentazione clinica

Tossicità: acuta, subacuta, cronica, teratogenesi, mutagenesi, cancerogenesi, tossicità post-

natale. Animali: roditori, conigli

- SPERIMENTAZIONE CLINICA, nell’uomo, che si divide a sua volta in 3 fasi:

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1. FASE 1 soggetti VOLONTARI SANI, poche decine, che non necessitano di questi farmaci

→ →

reagiscono meglio ad eventuali effetti tossici perché non traggono vantaggi dal farmaco al

momento della sperimentazione; spesso vengono pagati (in Italia questa fase è quella meno

sviluppata). I soggetti sono informati su effetti e rischi del farmaco e firmano un consenso. I

minori vengono poco utilizzati a meno che si tratti di un farmaco per uso pediatrico

Obiettivo: principalmente rilevamento TOLLERABILITÀ (MTD), poi sicurezza molecola,

definizione FARMACOCINETICA, metabolismo e poi FARMACODINAMICA (non è vietato

farlo, ma il soggetto non ha bisogno di quel farmaco, quindi non è necessario valutare gli

effetti del farmaco su di lui), NO interazione con altri composti, EFFETTI TOSSICI E

INDESIDERATI (presenti sul foglietto illustrativo)

MTD: fino a che dose posso assumere il farmaco senza avere effetti tossici (rapporto rischio-

beneficio).

Disegno sperimentale: CROSS-OVER, o meglio, QUADRATO LATINO BILANCIATO*

NON devo usare tecniche invasive, es. ecografia, prelievo (posso combinare in questo modo

valutazioni farmacodinamiche)

NON è una fase terapeutica, perché i soggetti sono SANI

2. FASE 2 soggetti malati, per valutare l’EFFICACIA dimostrare che il farmaco funziona. È

→ →

una fase terapeutica.

Obiettivi: definire il RANGE DI DOSI EFFICACI (dose-finding) stando sotto la MTD, si completa

la FAMRACOCINETICA, si valutano le INTERAZIONI; dove è possibile si fa l’EFFICACIA

COMPARATIVA

Confronto: placebo o farmaco di riferimento per la patologia in studio il placebo non può

→

essere utilizzato se per la malattia in studio esiste un farmaco in grado di ridurre morbilità e

mortalità (es. ipercolesterolemia statine) N.B.: non deve ridurre il parametro surrogato, ma

→

morbilità e mortalità

Disegno: a GRUPPI PARALLELI, per evitare l’effetto di trascinamento; inoltre deve essere

RANDOMIZZATO (casualmente affido i pazienti ai gruppi), A DOPPIO CIECO. Criteri di

reclutamento (inclusione ed esclusione) e calcolo della numerosità sono importanti.

In questa fase non si fa solo uno studio clinico, MA diversi.

Questa fase rende disponibili per la fase 3: EFFETTO DOSE RISPOSTA e AZIONE

NELL’INDICAZIONE PRESCELTA.

3. FASE 3 come la fase 2, ma su più ampia scala.

→

Disegno: CROSS-OVER se non c’è carry over.

Definizione degli END-POINT: parametri che si misurano per vedere l’effetto del farmaco →

siccome gli end-point sono molti, anche il numero di pazienti (sample size) e le tempistiche

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saranno maggiori, anche perché si valutano anche effetti a lungo termine. Si valuta anche

l’INTERAZIONE, si includono anche anziani, tutto questo per avere un’idea degli effetti del

farmaco su una popolazione più simile possibile a quella reale.

Obiettivo: avere il DOSSIER DI REGISTRAZIONE dimostrare che il rapporto rischio-beneficio

→

è di gran lunga a favore del beneficio per ottenere l’AIC (di solito da parte dell’EMA)

→

- FASE POST-MARKETING (FASE 4), in cui il prodotto è già in commercio farmacovigilanza, per

→

valutare eventuale EFFETTI COLLATERALI non emersi in fase di sperimentazione, ed eventuali

INTERAZIONI con altri farmaci assunti. Es. Cerivastatina della Bayer tolta dal commercio per

rabdomiolisi in pazienti che assumevano Gemfibrozil. Durante questo periodo (5 anni) l’azienda

deve redigere un dossier da presentare all’agenzia regolatoria, che tenga conto di tutto quello

che è successo al farmaco in quel periodo; se emergono effetti collaterali, il farmaco può essere

tolto dal commercio.

IL FARMACO A FINE SPERIMENTAZIONE DEVE ESSERE EFFICACE E SICURO.

➔

*quadrato latino bilanciato: ciascun soggetto assume tutte le dosi (+ placebo se c’è = riferimento,

no principio attivo ma stessa formula farmaceutica) riduce la probabilità che si evidenzi l’effetto

→

di trascinamento (carry-over), anche se l’ideale sarebbe il wash-out, ma nella fase 1 non si può fare.

EVENTI AVVERSI: eventi clinici dannosi che si verificano durante lo studio clinico, anche se non sono

necessariamente legati allo studio clinico

Autorità che danno autorizzazione: Laila Pansera - 6

1. COMITATO ETICO: organismo presente nelle strutture sanitarie e istituiti di ricerca, che studia il

protocollo clinico e si accerta che il i diritti, la sicurezza e il benessere dei soggetti coinvolti nello

studio siano tutelati. Tale comitato esprime un parere vincolante (se è negativo, lo studio non

può essere condotto). Esiste anche un comitato etico per gli animali (OBPA) che definisce le

regole etiche per la sperimentazione animale. Il comitato etico è MULTIDISCIPLINARE e

INDIPENDENTE dagli interessi commerciali de