Riassunto Nutraceutici

Corso di nutraceutici e farmaci nella prevenzione cardiovascolare

Prof.ssa Laura Calabresi e Laila Pansera

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Sviluppo del farmaco

Farmaco = ogni sostanza o combinazione di sostanze che ha proprietà per il trattamento o la prevenzione di una malattia nell’uomo. I farmaci hanno una protezione brevettuale, che dura 20 anni da quando viene scoperta la molecola. Una volta che il brevetto scade, altre aziende possono realizzare delle copie del farmaco, dette farmaci generici. I nutraceutici non hanno una copertura brevettuale. Per i farmaci è richiesta l’autorizzazione per l’immissione in commercio da parte di una delle agenzie regolatorie (es. EMA, FDA, AIFA), che è preceduta da un processo di sviluppo del farmaco, che è molto costoso (expensive testing). I nutraceutici non hanno la necessità dell’autorizzazione al commercio.

Come si scopre un nuovo farmaco?

Si stima che da 1000 molecole identificate con azione su un target, solo 1 arriva in commercio. I farmaci sono molto costosi perché l’azienda deve portare avanti lo sviluppo di tante molecole, per arrivare a una sola molecola, con costi enormi. Per fortuna, la maggior parte delle molecole si perde nelle prime fasi, con una riduzione progressiva dei costi.

Importanti definizioni e autorizzazioni

• AIC: Autorizzazione all’Immissione in Commercio presente sul foglietto illustrativo.
• ASC: Autorizzazione alla Sperimentazione Clinica non si applica ai nutraceutici.

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Ogni volta che un farmaco deve essere studiato, deve essere scritto un protocollo documento in cui viene spiegato in modo dettagliato tutto quello che verrà realizzato. Non è richiesto per i nutraceutici.

Definizioni cruciali

• Farmacodinamica: descrive le proprietà terapeutiche del farmaco nell’organismo.
• Farmacocinetica: indica l’insieme delle modifiche che il nostro organismo sviluppa sul farmaco (modifiche, metabolismo, etc).
• Tossicità: valutazione di eventuali effetti tossici non desiderati del farmaco.

Tappe del processo di sviluppo

Scoperta di una nuova molecola

Spesso è dovuta al caso, oggi la bioinformatica rende più semplice questo passaggio, grazie alla simulazione dei sistemi biologici (interazione molecole con il target).

Test pre-clinici

Condotti sul modello animale, oppure in vitro (per ragioni etiche, ma anche di tempi e costi). Ad oggi, risulta difficile non condurre studi sugli animali, perché gli studi in vitro non sono eseguiti su sistemi sufficientemente complessi da garantire la scoperta di eventuali effetti tossici, che di solito si manifestano su altri organi rispetto al target, cosa non presente in un sistema in vitro (cellula isolata). Prima in vitro, scarto le molecole tossiche, poi sull’animale. Obiettivo: dimostrare l’eventuale tossicità del farmaco e valutarne l’efficacia. Si identificano anche le dosi adeguate per la successiva sperimentazione clinica. Tossicità: acuta, subacuta, cronica, teratogenesi, mutagenesi, cancerogenesi, tossicità post-natale. Animali: roditori, conigli.

Sperimentazione clinica nell’uomo

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1. Fase 1 – Soggetti volontari sani, poche decine, che non necessitano di questi farmaci. Reagiscono meglio a eventuali effetti tossici perché non traggono vantaggi dal farmaco al momento della sperimentazione; spesso vengono pagati (in Italia questa fase è quella meno sviluppata). I soggetti sono informati su effetti e rischi del farmaco e firmano un consenso. I minori vengono poco utilizzati a meno che si tratti di un farmaco per uso pediatrico.

   Obiettivo: principalmente rilevamento tollerabilità (MTD), poi sicurezza molecola, definizione farmacocinetica, metabolismo e poi farmacodinamica (non è vietato farlo, ma il soggetto non ha bisogno di quel farmaco, quindi non è necessario valutare gli effetti del farmaco su di lui), no interazione con altri composti, effetti tossici e indesiderati (presenti sul foglietto illustrativo). MTD: fino a che dose posso assumere il farmaco senza avere effetti tossici (rapporto rischio-beneficio). Disegno sperimentale: cross-over, o meglio, quadrato latino bilanciato. Non devo usare tecniche invasive, es. ecografia, prelievo (posso combinare in questo modo valutazioni farmacodinamiche). Non è una fase terapeutica, perché i soggetti sono sani.

2. Fase 2 – Soggetti malati, per valutare l’efficacia dimostrare che il farmaco funziona. È una fase terapeutica.

   Obiettivi: definire il range di dosi efficaci (dose-finding) stando sotto la MTD, si completa la farmacocinetica, si valutano le interazioni; dove è possibile si fa l’efficacia comparativa. Confronto: placebo o farmaco di riferimento per la patologia in studio. Il placebo non può essere utilizzato se per la malattia in studio esiste un farmaco in grado di ridurre morbilità e mortalità (es. ipercolesterolemia statine). Disegno: a gruppi paralleli, per evitare l’effetto di trascinamento; inoltre deve essere randomizzato (casualmente affido i pazienti ai gruppi), a doppio cieco. Criteri di reclutamento (inclusione ed esclusione) e calcolo della numerosità sono importanti. In questa fase non si fa solo uno studio clinico, ma diversi. Questa fase rende disponibili per la fase 3: effetto dose risposta e azione nell’indicazione prescelta.

3. Fase 3 – Come la fase 2, ma su più ampia scala.

   Disegno: cross-over se non c’è carry over. Definizione degli end-point: parametri che si misurano per vedere l’effetto del farmaco. Siccome gli end-point sono molti, anche il numero di pazienti (sample size) e le tempistiche saranno maggiori, anche perché si valutano anche effetti a lungo termine. Si valuta anche l’interazione, si includono anche anziani, tutto questo per avere un’idea degli effetti del farmaco su una popolazione più simile possibile a quella reale. Obiettivo: avere il dossier di registrazione dimostrare che il rapporto rischio-beneficio è di gran lunga a favore del beneficio per ottenere l’AIC (di solito da parte dell’EMA).

Fase post-marketing (fase 4)

In cui il prodotto è già in commercio, farmacovigilanza, per valutare eventuali effetti collaterali non emersi in fase di sperimentazione, ed eventuali interazioni con altri farmaci assunti. Es. cerivastatina della Bayer tolta dal commercio per rabdomiolisi in pazienti che assumevano gemfibrozil. Durante questo periodo (5 anni) l’azienda deve redigere un dossier da presentare all’agenzia regolatoria, che tenga conto di tutto quello che è successo al farmaco in quel periodo; se emergono effetti collaterali, il farmaco può essere tolto dal commercio. Il farmaco a fine sperimentazione deve essere efficace e sicuro.

*Quadrato latino bilanciato: ciascun soggetto assume tutte le dosi (+ placebo se c’è = riferimento, no principio attivo ma stessa formula farmaceutica) riduce la probabilità che si evidenzi l’effetto di trascinamento (carry-over), anche se l’ideale sarebbe il wash-out, ma nella fase 1 non si può fare.

Eventi avversi

Eventi clinici dannosi che si verificano durante lo studio clinico, anche se non sono necessariamente legati allo studio clinico.

Autorità che danno autorizzazione

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1. Comitato etico: organismo presente nelle strutture sanitarie e istituti di ricerca, che studia il protocollo clinico e si accerta che i diritti, la sicurezza e il benessere dei soggetti coinvolti nello studio siano tutelati. Tale comitato esprime un parere vincolante (se è negativo, lo studio non può essere condotto). Esiste anche un comitato etico per gli animali (OBPA) che definisce le regole etiche per la sperimentazione animale. Il comitato etico è multidisciplinare e indipendente dagli interessi commerciali.