Nutraceutici e farmaci nella prevenzione cardiovascolare

Nutraceutici e farmaci nella prevenzione cardiovascolare - Lezione 1

Patologie cardiovascolari

Le malattie cardiocerebrovascolari rappresentano la prima causa di morte in Europa. Le malattie ischemiche coronariche —> infarto del miocardio e angina instabile. Le malattie cerebrovascolari —> ictus (o stroke). Parliamo pertanto di patologie con impatto molto importante sulla salute dell’uomo nel mondo.

Numeri di malattie CVD in Europa: le malattie cardiovascolari e in particolare quelle su base aterosclerotica sono responsabili di oltre 4 milioni di morti all’anno in Europa. Più le donne che gli uomini (2.2 contro 1.8 milioni). Il fattore donna è protettivo solo in età fertile, prima della menopausa. La mortalità per CVD (cardio vascular disease) è più comune nei maschi prima dei 65 anni e dopo nelle donne. La mortalità per malattia ischemica coronarica (IHD) (delle arterie del cuore) nei diversi paesi europei è molto diversa. La Francia è tra i paesi a mortalità ridotta per IHD. C’è una grande variabilità tra i diversi paesi. Est Europa e Nord Europa hanno maggiore incidenza di patologie rispetto al resto d’Europa.

Ischemia è rappresentata da uno sbilancio tra la necessità di ossigeno dell’organo e l’offerta di ossigeno. Se parliamo del miocardio l’offerta di ossigeno è relativa al flusso coronarico. Il cuore ha bisogno di ossigeno per svolgere le sue funzioni e quando c’è un occlusione di una delle coronarie si ha uno sbilancio tra la necessità e l’offerta di ossigeno.

Questo fenomeno ischemico in particolare nel cuore (nelle arterie che lo irrorano) determina la sindrome coronarica acuta ovvero angina instabile e infarto del miocardio. Queste sono le due manifestazioni e sono sindromi coronariche acute. La terza manifestazione è detta angina stabile, non è una forma acuta, è anche questa causata da ischemia, ma con una differenza: le sindromi acute si presentano con il sintomo tipico dell’ischemia cardiaca ovvero il dolore toracico che si può irradiare al braccio sinistro. Nel caso delle sindromi coronariche acute questo dolore compare a riposo. Nell’angina stabile il dolore compare solo sotto sforzo. La base ischemica rimane la stessa, ma l’angina stabile non è una sindrome coronarica.

La causa di SCA, ictus e arteriopatia periferica è la formazione di un trombo derivante dalla rottura di una placca aterosclerotica. Il trombo è la forma patologica del coagulo. I costituenti principali del coagulo e del trombo sono la fibrina (come network) (deriva dal processo di coagulazione) e l’aggregato piastrinico (eventualmente anche altre cellule come globuli rossi). Il coagulo si forma ogni volta che c’è un danno basale ed è un processo fisiologico. Il trombo si forma invece in condizioni patologiche: la trombosi è un processo patologico. Il trombo deriva dalla rottura di una placca aterosclerotica. La placca si forma nel tempo nelle nostre arterie e può essere stabile (senza causare danni) o instabile (per ragioni sconosciute improvvisamente e senza nessun segnale in modo rapido si rompe dando origine al fenomeno trombotico).

Sarebbe utile poter vedere le placche e valutare la loro stabilità. La placca instabile ci mette più a rischio perché più facilmente può dare un evento e ha come caratteristiche:

• Un cappuccio fibroso sottile (una copertura)
• Ricca in colesterolo (lipidi): più ne accumula e più diventa prona alla rottura
• Presenza di un infiltrato di monociti macrofagi quindi cellule di infiammazione

Il processo di formazione della placca è un processo lungo che avviene negli anni. Comincia già nella prima e seconda decade di vita con un accumulo di lipidi. La placca può evolvere fino ad un ateroma e poi una placca che è prona alla rottura. Finché le nostre placche sono silenti non abbiamo sintomi. L’aterosclerosi non è sintomatica, lo diviene quando la placca si rompe e si ha il sintomo di SCA, angina stabile o ictus o arteriopatia periferica. In alcuni casi la placca può stare silente per tutta la nostra vita. La formazione della placca prende decadi della nostra vita e la rottura avviene pochi secondi in modo improvviso e senza segnale.

Tecniche di visualizzazione delle placche

La tecnica che ci permette di andare a vedere le nostre arterie sono:

• Angiografia coronarica (coronarografia): dove ci sono delle placche si vedono utilizzando un liquido di contrasto. Le placche originano la stenosi ovvero un restringimento nel lume del vaso. Queste stenosi possono essere clinicamente non significative (<70% come grado di stenosi). Sono significative quando superano 70% del lume del vaso. Questo esame ci permette di capire solo se c’è o meno una placca, non come è fatta. Con la coronarografia vediamo solo il lume del vaso, ma questo può essere di dimensione differente...
• Ultrasonografia intravascolare: tecnica invasiva perché bisogna entrare nel vaso con un catetere. Questa consente di vedere il vaso dall’interno e così ci fa vedere sia il lume che anche la parete. Con questa tecnica possiamo anche quantizzare l’area di placca. Possiamo misurare area del vaso, del lume e per sottrazione l’area della placca. Ci dà un'informazione in più che riguarda anche la parete.
• Misura ultrasonografica dell’ispessimento delle carotidi: è una tecnica ecografica che riguarda le carotidi perché sono più grossi, esterne nel collo e facilmente accessibili. Questa tecnica consente di misurare quello che si chiama “ispessimento del complesso medio-intimale del vaso”. Ci dà una misura quantitativa e non solo qualitativa, di come le pareti del vaso sono. Questo ispessimento medio intimale (cIMT) progredisce e quando lo fa aumentano gli eventi cardiovascolari. Delle carotidi con ispessimento aumentato significano più rischio di avere un evento cardiocerebrovascolare.

Come si trattano le malattie cardiovascolari?

Le strategie di intervento per le malattie si distinguono in due approcci:

• Trattamento della malattia acuta: quando un paziente ha l’evento di infarto/ictus allora deve essere trattato.
• Prevenzione - intervento cronico: atto a prevenire la fase acuta. Nel corso si parlerà di prevenzione cardiovascolare ovvero trattamento cronico che ha come obiettivo quello di prevenire l’evento. Parlando di prevenzione CV la distinguiamo in primaria e secondaria.
  • Primaria: si attua in soggetti che non abbiano ancora avuto eventi.
  • Secondaria: in pazienti che hanno già avuto un evento cardiocerebrovascolare. Il paziente in prevenzione secondaria ha un rischio di avere un evento molto più elevato del paziente in prevenzione primaria. Aver già avuto un evento ci mette a rischio elevato che se ne verifichi un altro.

La prevenzione cardiovascolare si attua con:

• Modifica dello stile di vita: fondamentale per pazienti diabetici e tutti i soggetti. Si agisce sulla dieta e sull’esercizio fisico.
• Interventi con nutraceutici o con farmaci

Parleremo di prevenzione, con l’obiettivo di prevenire l’evento. Importante il termine “fattore di rischio”. La prevenzione CV si attua attraverso la correzione dei fattori di rischio. Negli anni a partire dagli anni 70 ad oggi la mortalità CV è andata diminuendo perché sono stati messi in atto una serie di interventi, sia per il trattamento della malattia acuta, ma soprattutto interventi di prevenzione. Questo grazie a identificazione dei fattori di rischio CV.

Un fattore di rischio è qualcosa di misurabile che aumenta la possibilità per un individuo di andare incontro a un problema di salute (fumo —> tumore al polmone; ipercolesterolemia —> infarto).

Un fattore di rischio deve essere:

• Associato al problema di salute
• Avere un effetto dose-risposta
• Temporalità (prima fattore e poi evento)
• Evidenza
• Plausibilità biologica: la placca instabile è ricca di deposito lipidico di colesterolo
• Sperimentazione clinica e studi di popolazione di intervento che dimostrino la correlazione

Non c’è alcun dubbio che ipercolesterolemia sia fattore di rischio per le CV. La curva ci mostra la relazione tra colesterolo plasmatico espresso in mg/dl e incidenza di malattia coronarica. Più aumenta colesterolo e più aumentano gli eventi. Ovviamente c’è plausibilità biologica poiché la placca instabile ha deposito lipidico importante (colesterolo).

L’ipercolesterolemia è un fattore di rischio, ma non l’unico. Altri fattori di rischio sono:

• Non-modificabili (non si può intervenire):
  • Età
  • Genere: donne protette in età fertile, dopo la menopausa minor differenza tra uomini e donne
  • Storia personale di CVD (se ho avuto un infarto sono più a rischio)
  • Storia familiare di CVD: rischio aumenta se si ha un genitore che ha avuto un fenomeno in età anziana (più di 65 anni). Il rischio aumenta molto più sono i genitori che hanno avuto eventi e quando lo hanno avuto (giovani o vecchi)
• Modificabili (possiamo intervenire):
  • Dislipidemia
  • Obesità
  • Diabete mellito
  • Ipertensione arteriosa
  • Fumo

Per tutti a parte il fumo ci sono farmaci e nutraceutici che possono aiutare a correggere questi fattori di rischio. Altro concetto fondamentale è quello di rischio CV globale. Per un soggetto dobbiamo valutare il suo rischio globale di andare incontro ad un evento. Questo è dato dalla somma di tutti i fattori di rischio sia non-modificabili che modificabili. Con colesterolo elevato (335), ma in assenza di altri fattori di rischio ho un certo rischio. Per lo stesso valore di colesterolo, se ho anche glicemia e pressione elevata allora il rischio aumenta molto. Più fattori entrano in gioco e più il rischio aumenta. Sulla Y c’è probabilità di avere un evento che aumenta in funzione di tutti i fattori di rischio. Il paziente va sempre guardato per il suo rischio globale, non solo qualcuno, ma tutti i fattori di rischio vanno sommati. Parlando di nutraceutici e farmaci parleremo soprattutto di prevenzione primaria. Fondamentale il calcolo del rischio globale del paziente.

Per calcolare questo rischio ci aiutano delle società scientifiche quali la società europea di arteriosclerosi e di cardiologia che hanno proposto delle carte del rischio.

Si noti che gli uomini hanno maggior rischio. Se colesterolo è alto e la pressione è alta nelle donne giovani il rischio rimane basso. Con l’età che avanza aumenta il rischio. I numeri in percentuale sono probabilità di avere un evento nei prossimi dieci anni. È una probabilità applicata a popolazioni, non dedicata al singolo. Queste carte del rischio sono molto utili per inquadrare i pazienti, definire il rischio globale e mettere in atto le giostre strategie. Pazienti ad alto rischio vanno trattati in maniera più aggressiva rispetto a quelli a basso rischio. È fondamentale, prima di definire l’intervento, inquadrare il paziente per il suo rischio globale. Oltre a queste carte ci sono anche sistemi digitali che usano algoritmi per calcolare il rischio del paziente. Più il paziente è a rischio e più andrà trattato e più i fattori di rischio andranno controllati. Negli anni la malattia ischemica coronarica e infarto del miocardio son diminuiti. In Europa ci sono nazioni con rischio decisamente più basso come la Francia rispetto ad altre come la Repubblica Ceca che ha rischio maggiore. Declino della malattia ischemica coronarica in Europa dipende dai sistemi messi in atto per la prevenzione.

Nutraceutici - Lezione 2

Dislipidemia come fattore di rischio

La dislipidemia rappresenta un fattore di rischio modificabile per le malattie cardiovascolari. Abbiamo già detto che la formazione della placca ateromasica vede il deposito di lipidi e in particolare di colesterolo. Il colesterolo che rimane nella placca è quello portato dal plasma, ma risulta anche da quanto viene rimosso dalla placca e riveicolato al plasma.

Il colesterolo è veicolato dalle lipoproteine. Le VLDL e LDL veicolano i lipidi, tra cui colesterolo, dal fegato (sito di sintesi) alla periferia inclusa la parete arteriosa. Le HDL veicolano invece i lipidi dalla periferia al fegato. Il primo processo si dice aterogeno perché deposita colesterolo nella parete e il secondo è anti-aterogeno perché si oppone al deposito di colesterolo. Le HDL mediano il processo di efflusso del colesterolo dai macrofagi della parete arteriosa per portarlo al fegato. Il fegato è unico organo in grado di eliminare il colesterolo con la bile.

C’è una relazione positiva tra livelli di LDL colesterolo ed eventi cardiovascolari. Al contrario c’è una relazione negativa tra HDL ed eventi cardiovascolari. Studio epidemiologico europeo nome PROCAM. Il termine dislipidemia fa riferimento ad un'alterata concentrazione di lipidi in circolo nel sangue.

Vediamo che si parla di dislipidemia per:

• Aumento di LDL colesterolo
• Riduzione di HDL colesterolo
• Aumento dei trigliceridi (c’è qualche dubbio sulla aterogenicità)

Trattamento di elevati livelli di LDL colesterolo

Una riduzione della concentrazione plasmatica di LDL porta ad una riduzione del colesterolo depositato a livello della parete arteriosa.

Metabolismo delle lipoproteine

Le VLDL originano dal fegato e sono costituite da trigliceridi e colesterolo nella forma esterificata (CE). La componente proteica importante è la ApoB-100, target di alcuni farmaci. In circolo le VLDL sono substrato della lipasi lipoproteica (LPL) che idrolizza i trigliceridi delle VLDL con produzione di acidi grassi e conversione della VLDL in LDL. Le LDL pertanto derivano dal catabolismo delle VLDL. Le LDL contengono soprattutto colesterolo come lipide e una molecola di ApoB-100, indispensabile per mantenere la struttura della lipoproteina. Il destino catabolico delle LDL è triplice:

• Tornare al fegato interagendo con il recettore delle LDL (LDL-R). Questo si trova anche sulle cellule periferiche, quindi la LDL può essere captata sia dall’epatocita che da questo recettore.
• Recettore scavengers che si trova a livello macrofagico, nella parete arteriosa e questo è responsabile dell’accumulo di colesterolo nella parete. I sistemi del recettore LDL sono saturabili, quindi quando in circolo aumentano molto le LDL non possono più essere captate dalle vie fisiologiche, ma saranno prese dal recettore scavengers receptor S-R.

I livelli di LDL vanno ridotti con intervento farmacologico per evitare che le lipoproteine depositino colesterolo nella parete dei nostri vasi. Quale livello è definito elevato? Il valore dipende dal rischio cardiovascolare globale del soggetto che dipende dai fattori di rischio, dall’età e all’aver già avuto un evento cardiovascolare. In tabella i valori a cui è opportuno trattare il paziente. Il valore desiderabile di LDL colesterolo in circolo è funzione del rischio cardiovascolare globale del soggetto. Questo rischio si calcola su tutti i fattori di rischio sia non modificabili che modificabili. Nella colonna di destra ci sono i valori da raggiungere con l’intervento farmacologico. Valori sostituiti nel tempo...

Introdotta la categoria di rischio molto elevato con un target della terapia inferiore a 55 mg/dl.

Metodi per ridurre i valori di LDL

Per ridurre i valori di LDL:

• Dieta ed esercizio fisico
• Farmaci
• Nutraceutici

La dieta è un intervento che va messo in atto anche da chi trattato farmacologicamente. Qui vediamo alimenti da preferire e da scartare per la dieta per la prevenzione della patologie cardiovascolari.

Farmaci

Le statine sono i farmaci di prima scelta nel trattamento di ipercolesterolemia. Riduzione dei livelli di LDL colesterolo. Hanno modificato la storia delle malattie cardiovascolari, molto utilizzati, hanno come meccanismo d’azione l’inibizione di una tappa della sintesi del colesterolo ovvero enzima HMG-CoA reduttasi. Questo enzima converte HMG-CoA in mevalonato. Questa è la tappa limitante la formazione del colesterolo.

Questo avviene nell’epatocita che necessita di colesterolo per produrre acidi biliari e assemblare le VLDL. Il colesterolo può essere di produzione endogena oppure può derivare per captazione del colesterolo dal circolo attraverso il recettore delle LDL. Queste sono le due possibilità di cui epatocita dispone per provvigionarsi di colesterolo. Aumento di colesterolo intracellulare ha un feedback negativo e riduce HMG-CoA reduttasi e riduce l’espressione del recettore delle LDL.

In presenza di farmaci succede che si inibisce l’enzima e quindi la sintesi endogena di colesterolo diminuisce. Epatocita ha però bisogno di colesterolo e quindi aumenta espressione dei recettori per le LDL al fine di captare maggior colesterolo dal circolo. Se aumenta espressione del recettore, più LDL vengono captate e diminuiscono le LDL circolanti. Per un meccanismo compensatorio epatocita aumenta espressione del recettore delle LDL che ha come conseguenza una maggior captazione di LDL da circolo...