Neurologia – Epilessia

LAMOTRIGINA

Mechanismo d'azione:

• Blocco dei canali del sodio voltaggio-dipendenti con diminuito rilascio di aminoacidi eccitatori
• Inibizione dei canali del calcio ad alto voltaggio

Effetti indesiderati:

• Vertigini
• Tremore
• Sonnolenza
• Cefalea
• Diplopia
• Nausea
• Rash cutanei

Uso clinico:

• Ampio spettro di efficacia
• Crisi parziali o secondariamente generalizzate in monoterapia o in associazione ad antiepilettici tradizionali
• Possibile efficacia nella fase depressione del disturbo bipolare

OXCARBAZEPINA

Mechanismo d'azione:

• Blocca i canali del sodio voltaggio-dipendenti, riducendo la scarica neuronale ad alta frequenza e stabilizzando la membrana neuronale
• A differenza della carbamazepina non è un induttore enzimatico

Effetti indesiderati:

• Vertigine
• Sedazione
• Diplopia
• Disturbi gastrointestinali
• Iponatremia
• Rash cutanei

Uso clinico:

• Crisi parziali o secondariamente generalizzate in associazione ad antiepilettici

• possibile efficacia nel disturbo bipolare

Mecanismo d'azione:

• aumento della sintesi e del rilascio di GABA
• legame con la subunità del canale del calcio di L-tipo α2δ

Effetti indesiderati:

• sonnolenza, vertigini, tremore, astenia

Uso clinico:

• poco efficace come antiepilettico
• molto utilizzato nel trattamento del dolore neuropatico
• potenziale efficacia nel disturbo bipolare

Mecanismo d'azione:

• blocco dei canali del sodio voltaggio-dipendenti con diminuito rilascio di aminoacidi eccitatori
• blocco dei recettori AMPA del glutamato
• potenziamento della trasmissione GABAergica

Effetti indesiderati:

• anoressia, perdita di peso, difficoltà di concentrazione e di memoria, nervosismo, depressione

Uso clinico:

• crisi parziali o secondariamente generalizzate in associazione ad antiepilettici tradizionali
• potenziale efficacia nel disturbo bipolare, nell'emicrania e nel

doloreneuropatico LEVETIRACETAM

Meccanismo d'azione: Legame con alcuni canali del calcio

Effetti indesiderati: sonnolenza, astenia, vertigini, cefalea

Uso clinico: crisi parziali o secondariamente generalizzate in associazione ad antiepilettici tradizionali

Obiettivi Primari della Terapia Antiepilettica:

• Controllo completo delle crisi
• Evitamento degli effetti collaterali
• Evitamento di interazioni avverse
• Nessuna interferenza con le attività quotidiane (una/due dosi al giorno)
• Buona qualità di vita
• Prevenzione dell'epilettogenesi (?)

Obiettivi "Attenuati" della Terapia Antiepilettica:

• Riduzione della frequenza delle crisi
• Riduzione della gravità delle crisi
• Riduzione della morbidità/mortalità associate alle crisi
• Riduzione del carico di effetti collaterali
• Miglioramento della qualità della vita

Fattori che condizionano la scelta di un

antiepilettico

• Spettro di attività (tipo di crisi, sindromi)
• Efficacia
• Profilo di effetti collaterali
• Interazioni farmacologiche
• Facilità d'uso
• Costo

Fattori che condizionano la scelta di un antiepilettico

• Spettro di attività (tipo di crisi, sindromi)
• Efficacia
• Profilo di effetti collaterali
• Interazioni farmacologiche
• Facilità d'uso
• Costo

Spettro di attività dei farmaci antiepilettici

EPILESSIE PARZIALI E TONICO- FARMACI CHE LIMITANO LA CLONICHE SECONDARIAMENTE SCARICA NEURONALE RIPETITIVA GENERALIZZATE (inattivando i canali del Na + voltaggio-dipendenti o potenziando l'inibizione GABA-mediata)

ASSENZE FARMACI CHE LIMITANO L'ATTIVAZIONE DEI CANALI T PER IL Ca++

Implicazioni cliniche di differenze a livello di meccanismo d'azione

• Potenziamento GABAergico e blocco dei canali Na predittivi di efficacia nelle crisi parziali e generalizzate

tonico-cloniche

• Un ampio spettro è in genere correlato a meccanismi d'azione multipli
• Probabili vantaggi nell'associare farmaci con meccanismi d'azione diversi

Spettro di efficacia dei farmaci antiepilettici

• Farmaci efficaci sulle crisi parziali e tonico-cloniche generalizzate
  • fenitoina, difenilidantoina
  • carbamazepina
  • fenobarbitale
  • primidone
  • altri: tiagabina, levetiracetam, γ-vinil-gaba
• Farmaci con ampio spettro di attività antiepilettica
  • acido valproico
  • benzodiazepine: diazepam, lorazepam, clonazepam
  • altri: lamotrigina, topiramato
• Farmaci efficaci sulle assenze
  • etosuccimide

Fattori che condizionano la scelta di un antiepilettico

• Spettro di attività (tipo di crisi, sindromi)
• Efficacia
• Profilo di effetti collaterali
• Interazioni farmacologiche
• Facilità d'uso
• Costo

Efficacia comparativa dei farmaci antiepilettici

• Non esistono differenze maggiori di efficacia

Tra i vari farmaci attivi in una specifica sindrome (le differenze sono a livello di tollerabilità):

• Circa il 50% dei pazienti rimane libero da crisi con il farmaco scelto inizialmente. Un ulteriore 10-20% diviene libero da crisi con farmaci di seconda o terza scelta.
• La probabilità di risposta varia in rapporto alla forma sindromica (dal 90% di risposta nell'e. mioclonica giovanile a <20% di risposta nella s. di Lennox-Gastaut).

Fattori che condizionano la scelta di un antiepilettico:

• Spettro di attività (tipo di crisi, sindromi)
• Efficacia
• Profilo di effetti collaterali
• Interazioni farmacologiche
• Facilità d'uso
• Costo

Latenza nella scoperta di importanti reazioni avverse:

• 1997Ingrossamento dei lineamenti facciali, irsutismo e acnein una paziente trattata cronicamente con fenitoina
• Contrazione di Dupuytren, una possibile complicanza deltrattamento cronico con fenitoina e barbiturici
• Un caso estremo di acne precipitata da trattamentocon fenitoina e fenobarbital
• Severo rash morbilliforme
• Iperplasia gengivale da fenitoina
• Ipertrofia Gengivale da Fenitoina
• Rash cutanei da lamotrigina

• Si verificano nel 10% circadei pazienti, solitamentenelle prime 8 settimane

• L’incidenza é maggiore se laLTG é associata a VPA oCBZ e se l’incremento dellaposologia é rapido

Sindrome di Stevens-Johnson da antipilettici

• Eritema multiforme e necrolisiepidermica tossica

• La sindrome di Stevens-Johnson si verifica nel 1/100dei bambini

Sindrome di Stevens-Johnson da antipilettici

Fattori che condizionano la scelta di un antiepilettico

• Spettro di attività (tipo di crisi, sindromi)
• Efficacia
• Profilo di effetti

collaterali• Interazioni farmacologiche• Facilità d’uso• Costo

Interazioni farmacologiche degli antiepilettici

Entità del problema

• Più di un quarto dei pazienti richiedono terapie antiepilettiche multiple
• La concomitante somministrazione di altri farmaci è comune
• Alcuni farmaci antiepilettici sono potenti induttori enzimatici
• Molti sono metabolizzati da enzimi soggetti ad inibizione ed induzione
• Alcuni antiepilettici hanno un basso indice terapeutico

Effetto degli AEDs sugli enzimi metabolizzanti

Induttori enzimatici

• Induttori ad ampio spettro: Carbamazepina(CYP1A2, CYP3A4), Fenitoina(CYP2C9, CYP2C19), Fenobarbitale(UGT), Primidone
• Induttori CYP3A4: Oxcarbazepina, Topiramato (>200 mg/die)
• Induttori UGT: Lamotrigina (>300 mg/die)

Inibitori enzimatici

• Acido valproico (UGT, CYP2C9)
• Oxcarbazepina, topiramato (debole inibizione del CYP2C19)

Prevenzione e trattamento delle interazioni avverse

• Utilizzare una politerapia

solo se indispensabile• Evitare associazioni di farmaci con profili simili di effetti avversi (ad es, PB eBZD)• Conoscere i principali meccanismi di interazione• Conoscere le interazioni più importanti• Nell’ambito di una classe di composti, privilegiare quelli con il più bassopotenziale di interazione• Monitorare la risposta clinica e, se, indicato le concentrazioni plasmatiche deifarmaci. Aggiustare la posologia se necessario

Fattori che condizionano la scelta di un antiepilettico• Spettro di attività (tipo di crisi, sindromi)• Efficacia• Profilo di effetti collaterali• Interazioni farmacologiche• Facilità d’uso• Costo

Fattori che favoriscono la facilità d’uso• Ampio spettro• Elevata efficacia, buona tollerabilità• Assenza di controindicazioni• Assenza di interazioni avverse• Cinetica favorevole / una o due dosi al dì• Titolazione

rapida

• Disponibilità di formulazioni pediatriche
• Disponibilità di formulazioni parenterali

Fattori che condizionano la scelta di un antiepilettico

• Spettro di attività (tipo di crisi, sindromi)
• Efficacia
• Profilo di effetti collaterali
• Interazioni farmacologiche
• Facilità d'uso
• Costo

Costi diretti per un anno di terapia

Pazienti potenzialmente a rischio

• Neonati, lattanti, bambini
• Anziani
• Donne in età fertile
• Patologie psichiatriche
• Altre patologie cerebrali
• Malattie epatiche o renali
• Patologie autoimmuni
• Malattie metaboliche
• Terapie associate (es., ciclosporina)

Antiepilettici

• Sindrome fetale idantoinica (orecchie a basso impianto, collo corto, naso piccolo, microstomia, ritardo della crescita e psicomotorio)
• Difetti tubo neurale, spina bifida