Neurologia

LE DEMENZE FRONTOTEMPORALI

Le demenze frontotemporali (FTD, FrontoTemporal Dementia) sono un gruppo di sindromi cliniche caratterizzate dalla degenerazione dei lobi frontale e temporale (FTLD, FrontoTemporal Lobar Degeneration) che possono essere presenti anche in associazione ad altre tipologie di malattie neurodegenerative con prevalenti lesioni sottocorticali e sintomi motori quali il parkinsonismo e la sclerosi laterale amiotrofica; dal punto di vista molecolare, è possibile classificarle in base alla tipologia di proteina che si accumula in degenerazione lobare frontotemporale con inclusioni τ-positive (FTLD-Tau) ed in degenerazione lobare frontotemporale con inclusioni TDP43-positive (FTLD-TDP).

N.B. Le forme genetiche di demenza frontotemporale sono piuttosto frequenti e nel 30% dei casi hanno un'origine monogenica.

La degenerazione lobare frontotemporale con inclusioni τ-positive (FTLD-Tau) è prevalentemente associata a malattie extrapiramidali con

Il parkinsonismo comprende diverse condizioni, tra cui la paralisi sopranucleare progressiva (PSP) e la degenerazione corticobasale (CBD). Queste condizioni sono principalmente causate da mutazioni nel gene MAPT (Microtubule Associated Protein Tau), che codifica per la proteina τ (tau). La proteina tau è altamente conservata ed è espressa principalmente nei neuroni umani, ma anche in misura minore negli astrociti e negli oligodendrociti. La sua funzione principale è promuovere l'assemblaggio e la stabilità dei microtubuli, mantenendo l'integrità del citoscheletro dei neuroni e il trasporto assonale. Il gene MAPT è composto da 16 esoni ed è localizzato nel braccio lungo del cromosoma 17 in posizione 17q21. Esistono 6 diverse isoforme cerebrali della proteina tau, che differiscono per la loro lunghezza (la più corta è formata da 352 amminoacidi) e hanno un ruolo importante nella patogenesi del parkinsonismo.

pesomolecolare di 45 kDa mentre la più lunga è formata da 441 amminoacidi ed ha un pesomolecolare di 65 kDa), per la presenza di tre o quattro segmenti ripetuti di 31-32amminoacidi nella porzione C-terminale (definiti 3R o 4R che dipendono dallo splicingdell’esone 10) e per la presenza di nessuna, una o due inserzioni di 29 amminoacidi nellaporzione N-terminale (dipendono dallo splicing degli esoni 2 e 3);inoltre, la proteina τ subisce varie modificazioni post-traduzionali di cui la più importante è la fosforilazione che regolala funzione della proteina stessa (presenta almeno 30 siti difosforilazione) ed è permessa dall’azione di specifiche protein-chinasi e fosfatasi, in particolare la proteina τ patologica che siaccumula a livello dei neuroni e delle cellule della glia nelletaupatie primitive risulta essere iperfosforilata (cioè è fosforilataanche in siti che normalmente non sono fosforilati).N.B. La

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caratteristica iperfosforilazione della proteina τ in queste patologie è utilizzata nei test ELISA per l’analisi del liquor in quanto fornisce una grande quantità di siti di legame per gli anticorpi monoclonali diretti contro la proteina τ fosforilata impiegati.

La patogenesi delle Taupatie è dovuta dal misfolding della proteina τ iperfosforilata che si accumula e si aggrega formando prima degli oligomeri e poi delle fibrille caratterizzate da una prevalenza di domini β-sheet che possono essere trasmessi alle cellule limitrofe comportando un aumento dello stress ossidativo, una disfunzione mitocondriale, un’alterazione del trasporto assonale e della funzione sinaptica che conducono ad un effetto di neurodegenerazione.

A seconda della morfologia della lesione in seguito all’accumulo di proteina τ, al tipo cellulare in cui la proteina misfolded si accumula ed alla tipologia di proteina τ accumulata è possibile classificare

La degenerazione lobare frontotemporale con inclusioni τ-positive in: Malattia di Pick (PiD, Pick Disease) è una taupatia caratterizzata dalla presenza di inclusioni citoplasmatiche rotonde a livello dei neuroni che prendono il nome di corpi di Pick, i quali sono formati da proteina τ-3R e da neurofilamenti e sono localizzati principalmente nel giro dentato dell'ippocampo e nella corteccia frontotemporale con una distribuzione unilaminare o bilaminare.

La Degenerazione Cortico-basale (CBD, CorticoBasal Degeneration) e la Paralisi Sopranucleare Progressiva (PSP, Progressive Supranuclear Palsy) sono delle taupatie caratterizzate dall'accumulo di proteina τ-4R nelle cellule gliali e, in misura minore, nelle cellule neuronali delle aree corticali (soprattutto lobo frontale e temporale) e sottocorticali (soprattutto mesencefalo, sostanza nera, tronco cerebrale, ippocampo e gangli della base).

N.B. Nei soggetti sani la percentuale di isoforme di proteina τ 3R e 4R

è equivalente e siassesta intorno al 50% ciascuna (nella malattia di Alzheimer si mantiene il rapporto al50% tra 3R e 4R).

Le mutazioni causative delle taupatie primitive a livello del gene MAPT sono stateindividuate a partire dal 1998 e, attualmente, se ne conoscono più di 40 che includonosoprattutto mutazioni missenso in aree codificanti, ma anche delezioni singole e mutazioniintroniche nella regione di splicing adiacente all’esone 10 (alterano la struttura “stem loop”nel sito di splicing 5’ dell’esone 10); dal punto di vista dell’effetto funzionale, le mutazionipossono essere distinte in mutazioni che alterano lo splicing dell’esone 10 (conduconoall’alterazione del rapporto tra le isoforme 3R e 4R) ed in mutazioni che modificanol’interazione tra la proteina τ ed i microtubuli (causano una ridotta capacità di legare imicrotubuli ed un loro alterato assemblaggio).

La degenerazione lobare frontotemporale

conclusioni TDP43-positive (FTLD-TDP) è prevalentemente associata alla sclerosi laterale amiotrofica ed è caratterizzata dall'accumulo citoplasmatico e nucleare di proteina TDP-43, la quale è una riboproteina nucleare di 414 amminoacidi altamente conservata codificata dal gene TARDP43 (TAR-DNA-binding Protein 43) localizzato sul cromosoma 1 e coinvolta nella regolazione dello splicing del RNA e della trascrizione genica; tale proteina presenta due sequenze per il riconoscimento del RNA (definite RRM) ed una sequenza C-terminale ricca in glicina che è determinante per la funzione regolatoria dello splicing. In condizioni fisiologiche, la proteina TDP-43 svolge la sua funzione nel nucleo ma può passare anche nel citoplasma, mentre durante la fase patologica la proteina si accumula prevalentemente nel citoplasma in forma troncata, ubiquitinata ed iperfosforilata dando origine a delle inclusioni citoplasmatiche nei neuroni e nelle cellule della glia, dei.neuritidistrofici e delle inclusioni intranucleari a "occhio di gatto". Le principali mutazioni associate alla degenerazione lobare frontotemporale con inclusioni TDP43-positive sono a carico di: Gene PGRN codificante per la progranulina (presente sul cromosoma 17) che è un fattore di crescita glicoproteico di 68.5 kDa coinvolto in molteplici processi fisiologici e patologici cellulari quali l'embriogenesi, l'infiammazione e la cancerogenesi e che per funzionare è clivato in numerose porzioni di 6 kDa dette granuline; fino ad oggi, sono state identificate almeno 68 mutazioni associate sia alle forme genetiche che alle forme sporadiche di demenza frontotemporale TDP43, in particolare sono presenti delle mutazioni di stop che provocano la formazione di un RNA per una proteina troncata che viene precocemente distrutto provocando la riduzione o la scomparsa della proteina TDP43, delle mutazioni introniche nel sito donatore di splicing che portano alla

degradazione del trascritto primario e delle mutazioni del sito regolatorio della trascrizione che conducono alla ridotta o mancata trascrizione dell'allele mutato, quindi è possibile affermare che il meccanismo patogenetico alla base della neurodegenerazione dovuta alla mutazione del gene della progranulina è l'aploinsufficienza, cioè la mancanza della proteina anche se non è ancora conosciuto il meccanismo che conduce all'accumulo di aggregati di TDP43.

N.B. Alcuni studi hanno messo in evidenza che sia la mancata espressione che l'overespressione della progranulina sono associate a malattia in quanto bassi livelli di tale fattore di crescita favoriscono la manifestazione di malattie neurodegenerative multiple, di schizofrenia e di malattie immunomodulatorie, mentre elevati livelli di tale proteina favoriscono la comparsa di gliomi, di meningiomi, di mieloma multiplo e di alcune tipologie di carcinoma (ovaio, fegato, seno, rene e prostata).

N.B.

Dal punto di vista clinico-diagnostico, la concentrazione di progranulina nel plasma, nel siero e nel liquor è predittiva di una mutazione del gene PGRN, quindi il dosaggio con tecniche ELISA della proteina sta diventando un'alternativa al sequenziamento genico per l'identificazione di pazienti affetti da mutazioni rare o da malattia sporadica. Il gene C9orf72 è localizzato sul cromosoma 9, è formato da 12 esoni e presenta tre diverse varianti trascrizionali che producono una proteina appartenente ai fattori di scambio GDP/GTP per le GTPasi Rab; la mutazione più frequente è un'espansione di 6 basi a livello di una regione intronica ripetuta centinaia e migliaia di volte (nei soggetti sani il numero di ripetizioni è inferiore a 30) che è associata alla sclerosi laterale amiotrofica familiare e sporadica e alla demenza frontotemporale TDP43-positiva. Le principali ipotesi patogenetiche prevedono che la ripetizione causi.

Un precoce sequestro del mRNA determinando la mancanza della proteina C9orf72 fin dalla nascita, che l'espansione crei delle sequenze di RNA patologico che tendono a sequestrare proteine non più capaci di svolgere la propria funzione oppure che la sequenza espansa sia tradotta in dipeptidi che tendono all'aggregazione.

N.B. La frequenza della mutazione nel gene C9orf72 varia molto nelle diverse parti del mondo, ad esempio è molto elevata nella popolazione caucasica (soprattutto in Sardegna) e praticamente assente in Giappone; inoltre, rimane ancora di significato incerto un numero di ripetizioni compreso fra 20 e 100.

Gene TARDP codificante per la proteina TDP-43 le cui mutazioni sono associate a forme familiari e sporadiche di sclerosi laterale amiotrofica e di demenza frontotemporale TDP43, in particolare sono presenti soprattutto delle mutazioni missenso a carico della regione ricca di glicine che determinano un aumento della quantità di frammenti.

C-terminali troncati, un aumento dell'aggregazione, una localizzazione preferenzialmente citoplasma