Neurobiologia (secondo esonero)

Sviluppo del sistema nervoso centrale

Lo sviluppo del sistema nervoso centrale è un processo continuo e duraturo che prosegue durante l'adolescenza e persino in età adulta. Il sistema nervoso è plastico in qualsiasi momento, anche se la plasticità diminuisce nel tempo. L'esperienza gioca un ruolo fondamentale per la plasticità. La plasticità del sistema nervoso è l'esecuzione di un programma epigenetico, in cui il gene giusto deve essere espresso al momento giusto e nel posto giusto per consentire il corretto sviluppo del sistema. Se qualcosa va storto (mutazione genetica) in geni particolarmente rilevanti, gli effetti sono molto gravi. Esistono alcuni fattori ambientali scatenanti chiamati teratogeni, come l'abuso di droghe, i prodotti chimici industriali e i prodotti chimici domestici.

Sviluppo del cervello umano

Lo sviluppo del cervello umano è un processo prolungato che inizia nella terza settimana gestazionale (3 settimane dopo il concepimento) con la differenziazione delle cellule progenitrici neuronali e si estende almeno fino alla tarda adolescenza, probabilmente per tutta la durata della vita. Sia l'espressione genica che l'input ambientale, influenzandosi a vicenda, sono essenziali per un normale sviluppo cerebrale, e la distruzione di uno di essi può alterare fondamentalmente i risultati neurali. Tuttavia, né i geni né l'input sono prescrittivi o determinanti per l'esito.

Fasi dello sviluppo

Ci sono due fasi: embrionale e fetale. La fase embrionale dura fino all'ottava settimana gestazionale (57 giorni dopo il concepimento). All'inizio, il nostro cervello assomiglia a un tubo (tubo neuronale); a 100 giorni le strutture complessive sono già costruite e inizia la fase fetale. In questa fase c'è un incremento delle dimensioni e l'acquisizione di una superficie complessa che diventa ricca di giri. Attraverso l'evoluzione, la superficie è correlata alla possibilità di un aumento della superficie che può essere situata in un'area più piccola.

Tappe dello sviluppo

• Prima fase (prenatale): inizia con il concepimento/nascita ed è caratterizzata da una rapida crescita fisica.
• Seconda fase (infanzia): va dalla nascita fino ai 2 anni ed è legata allo sviluppo motorio.
• Terza fase (infanzia): inizia dai 2 anni fino ai 12 anni ed è legata all'acquisizione del ragionamento astratto.
• Quarta fase (adolescenza): inizia dai 13 fino ai 20 anni ed è evidenziata dall'acquisizione della creazione dell'identità e del giudizio, legata alla maturazione della corteccia prefrontale, che è l'ultimo traguardo dello sviluppo cerebrale.

Sviluppo precoce

(Totipotenti: Possono diventare qualsiasi cellula nel corpo o nella placenta. Pluripotenti: Possono diventare qualsiasi cellula nel corpo. Multipotenti: Possono diventare qualsiasi cellula all'interno di uno strato germinale specifico o linea cellulare.) Tutto inizia con l'ovulo fecondato, che subisce divisioni cellulari. In questo stadio abbiamo cellule staminali totipotenti. L'embrione si impianta sulla parete dell'utero; in questo caso possiamo distinguere le cellule. Nell'embrione c'è una cavità, nella cavità c'è quella che si chiama massa cellulare interna che contiene tutti i tipi di cellule (multipotenti) come cellule adipose, cellule del sangue, cellule nervose, cellule ossee, ecc.

Induzione della placca neurale

Dopo 3 settimane dal concepimento, una porzione di ectoderma (tessuto che diventerà pelle o neurone) sulla superficie dorsale dell'embrione diventa distinguibile; questa porzione è la placca neurale che alla fine si sviluppa nel sistema nervoso. Prima dell'induzione della placca neurale, le cellule sono indifferenziate (capaci di essere trapiantate in un nuovo sito nell'embrione e svilupparsi nello stesso modo in cui le cellule si sviluppano nel nuovo sito); queste sono chiamate cellule staminali. Tuttavia, dopo l'induzione, le cellule sono destinate a diventare neuroni. La placca neurale si sviluppa nel solco neurale e poi nel tubo neurale, che successivamente si sviluppa nel SNC. Entro 40 giorni, l'estremità anteriore del tubo sviluppa tre rigonfiamenti che diventeranno il prosencefalo, il mesencefalo e il romboencefalo. I primordia sono definiti in una fase molto precoce.

Inizio del sistema nervoso

La gastrulazione (fornisce una forma morfologica all'embrione), grazie a questo processo morfogenetico, produce tre strati cellulari: ectoderma (esterno), mesoderma (medio) ed endoderma (interno). La gastrulazione (quando si formano i tre strati) forma anche la notocorda (una struttura a forma di asta fatta di cellule mesodermiche). Al di sopra della notocorda si trova l'ectoderma che dà origine al sistema nervoso (neuroectoderma). La notocorda invia anche segnali per fare in modo che alcune cellule neuroectodermiche diventino cellule precursori neuronali, un processo chiamato neurulazione o induzione neurale.

Segnalazione della neurulazione

Richiede processi morfogenetici come BMP, Wnt, acido retinoico, Sonic Hedgehog e fattore di crescita fibroblastico (FGF), che sono tutti importanti molecole di segnalazione per la neurulazione. Le cellule neuroectodermiche esposte a questi segnali si ispessiscono nella placca neurale intorno al giorno 16 dello sviluppo. Parte dello strato ectodermico forma la placca neurale; questo è un processo attivo che coinvolge molecole di segnalazione fornite dall'ectoderma.

Formazione del sistema nervoso

La placca neurale si piega verso l'interno per generare il tubo neurale intorno al giorno 21. Questo è il "primordium" del cervello e del midollo spinale. Il tubo neurale contiene neuroblasti, che genereranno neuroni e cellule gliali. Le cellule nella parte dorsale ("superiore") del tubo neurale sono chiamate cellule della cresta neurale. Queste cellule formano la base per i neuroni di trasmissione sensoriale al talamo. Nella porzione ventrale ("inferiore") si trova la placca del pavimento. Queste cellule formano i neuroni motori primari inviati ai muscoli.

Proliferazione neurale

Dopo che il tubo neurale si è formato, le cellule del sistema nervoso in via di sviluppo aumentano rapidamente di numero. La divisione cellulare avviene nella zona ventricolare del tubo neurale; quando escono dal ciclo di divisione cellulare, le cellule migrano in altri strati.

Divisione cellulare

Il tubo neurale è pieno di cellule neuroepiteliali, grandi e chiamate cellule neuroepiteliali. Quando queste cellule si avvicinano alla divisione cellulare, assumono una forma rotonda. Poi avviene la mitosi, duplicando se stesse. Dopo la mitosi, abbiamo due cellule identiche alla cellula madre. La divisione cellulare aumenta il numero di precursori cellulari nel tubo neurale, ma mentre la proliferazione continua, altre cellule, dopo la mitosi, iniziano a differenziarsi. Le due cellule generate dopo la mitosi sono diverse, una è la cellula legata al tubo neuronale, l'altra può essere una cellula neuronale.

Come fanno le cellule neuronali a sapere cosa diventare?

La parte dorsale del tubo neuronale sarà maggiormente influenzata da molecole rilasciate dall'ectoderma, mentre la parte ventrale del tubo neuronale sarà maggiormente influenzata da molecole di segnalazione rilasciate dalla notocorda. Sono incaricate di generare la forma del nostro cervello. Alti livelli di segnali BMP e Wnt influenzano lo sviluppo delle cellule sensoriali. Alti livelli di segnali Sonic Hedgehog influenzano lo sviluppo dei neuroni motori. Questo gradiente di concentrazione di BMP, Wnt e Shh e i suoi effetti sullo sviluppo è chiamato patterning dorsoventrale. (dipende dal gradiente di concentrazione)

Patterning dorsoventrale

Sotto il tubo neurale si trova la notocorda, che è la fonte di molecole di segnalazione; c'è una molecola chiamata Sonic Hedgehog (Shh) che è molto abbondante nella parte centrale del tubo neurale e a livello della notocorda. Allontanandosi dalla fonte delle molecole di segnalazione, il gradiente di concentrazione diminuisce, il che significa che le cellule più vicine alla fonte saranno più influenzate dalla potenza delle molecole di segnalazione. I precursori neurali posizionati lungo il tubo neurale saranno soggetti a una diversa influenza da parte delle molecole di segnalazione; questo meccanismo è chiamato patterning dorsoventrale. Così, i precursori neurali situati in diverse subregioni sono influenzati in modo diverso dalle molecole di segnalazione, dando origine a un diverso bersaglio neuronale. La quantità di sostanze a cui una cellula è esposta influenza il suo sviluppo.

Induzione neurale

Tutte le molecole come BMP-4 si legano ai recettori posti nella membrana plasmatica delle cellule ectodermiche; attivando questi recettori, innescano una cascata di segnalazione che porta all'attivazione trascrizionale dei geni bersaglio. Anche noggin, cordin e follistatina, molecole prodotte dalla notocorda, inibiscono l'attività delle proteine morfogenetiche del legame. Grazie a questo meccanismo, parte delle cellule sfuggono al destino di diventare cellule della pelle e sono indotte a diventare cellule precursori neuronali. L'ectodermale BMP-4 inibisce la formazione del tubo neurale. La notocorda, che origina dal mesoderma, produce noggin, cordin e follistatina. Queste molecole contrastano l'attività di BMP-4, favorendo la formazione del tubo neurale.

Origine di diverse cellule neuronali e gliali

Le cellule neuroepiteliali, simili a colonne, sono connesse alla cavità paraventricolare da un lato e dall'altro alla superficie piale. Nella prima fase dello sviluppo neuro, c'è proliferazione cellulare (mitosi), poi danno origine a cellule post-mitotiche e iniziano a generare neuroni. Quando queste cellule diventano post-mitotiche, escono dal ciclo cellulare, lasciano per sempre la zona ventricolare e migrano verso la parte opposta della zona ventricolare del tubo neuronale. Anche le cellule neuroepiteliali chiamate cellule gliali radiali, dopo la formazione del tubo neurale, diventano cellule gliali radiali; svolgono un ruolo importante durante la migrazione neuronale perché forniscono una sorta di rete in cui i neuroni possono stabilire un contatto con le molecole. I precursori neurali danno origine a neuroni e cellule gliali (grazie agli astrociti).

Quando una cellula si divide, c'è una divisione del contenuto del nucleo (informazioni genetiche e citoplasma); contiene proteine, molte delle quali agiscono come fattori di trascrizione, quindi grazie a uno stimolo specifico si trasferiscono nel nucleo e, legandosi alla regione promotrice del gene, attivano la trascrizione. Quindi, quando le cellule si dividono, c'è anche una separazione delle molecole. Questo introduce il concetto di divisione cellulare simmetrica e asimmetrica. Quando una divisione cellulare è simmetrica, le parti divise sono identiche in termini di contenuto nucleare (informazioni genetiche e composizione del citoplasma); una divisione cellulare è asimmetrica quando le due cellule generate hanno esattamente le stesse informazioni genetiche, ma sono diverse per il contenuto citoplasmatico. Questo è guidato da molecole di segnalazione; attivano diversi percorsi trascrizionali, quindi acquisiscono nel loro citoplasma proteine specifiche. Quindi, il programma trascrizionale di queste cellule diventa diverso, acquisendo proteine diverse.

Il concetto di morfogeno

Un morfogeno è una sostanza la cui distribuzione non uniforme governa il pattern di sviluppo dei tessuti nel processo di morfogenesi o formazione di pattern, uno dei processi centrali della biologia dello sviluppo, stabilendo le posizioni dei vari tipi cellulari specializzati all'interno di un tessuto. Più specificamente, un morfogeno è una molecola di segnalazione che agisce direttamente sulle cellule per produrre risposte cellulari specifiche a seconda della sua concentrazione locale. Tipicamente, i morfogeni sono prodotti da cellule sorgente e diffondono attraverso i tessuti circostanti in un embrione durante lo sviluppo precoce, in modo tale da creare gradienti di concentrazione. Questi gradienti guidano il processo di differenziazione delle cellule.