Appunti esame Neurobiologia Comparata

La neurobiologia fa riferimento a funzione, sviluppo, organizzazione

cellulare del sistema nervoso, mentre le neuroscienze (termine più generico)

sono le scienze che studiano il sistema nervoso.

Domande generali della neurobiologia comparata (approcci multidisciplinari):

si è evoluto l’encefalo durante la filogenesi?

1) Come

Questa domanda si può affrontare attraverso differenti approcci

(multidisciplinari), come la paleoneurobiologia, lo studio cioè degli encefali

fossili o dei calchi delle teche craniche (naturali o artificiali, chiamati

endocasts) di estinti vertebrati, che permettono di stimare i caratteri e il tempo

per l’evoluzione dell’encefalo. Può essere utilizzata anche la

necessario

neuroanatomia comparata, cioè si confrontano le strutture (macroscopiche e

microscopiche) e le funzioni neuroanatomiche.

sono costruiti diversamente gli encefali durante l’ontogenesi?

2) Come è l’organizzazione anatomica degli encefali maturi e come possono

3) Quale

essere comparati (omologia VS analogia) ?

4) Come lavorano funzionalmente gli encefali per completare le loro funzioni

di sopravvivenza e successo riproduttivo?

Uno degli approcci, applicato in biologia generale, è quello di utilizzare dei

modelli semplificati per avere informazioni sui processi di base di

dell’assone gigante



funzionamento del sistema nervoso studio del

calamaro, 1 mm di diametro, per scoprire il meccanismo di base del

potenziale di azione. Per aver scoperto i canali ionici coinvolti e il

funzionamento di esso (identico in tutte le cellule nervoso e nei neuroni di

qualsiasi altro organismo animale), nel ’63 presero il premio Nobel per la

fisiologia e la medicina Hodgkin, Huxley e Eccles.

Kandel prese il premio Nobel per aver compreso i geni e le proteine prodotte

dall’attività genica che sono alla base del processo di apprendimento e di

memoria (funzioni cognitive), condivisi con tutti gli animali, studiandoli sulla

Aplysia californica.

Anche per studiare e comprendere il ruolo dei geni nella modificazione dei

comportamenti, nell’apprendimento e nella formazione della memoria sono

stati utilizzati modelli di base. Benzer ha lavorato sul modello della

Drosophila melanogaster, che da un punto di vista genetico ha solo 4

cromosomi, ha generazioni rapide (15 giorni), e presenta la possibilità di fare

mutazioni puntiformi (quindi, permette di vedere effetti rapidi dall’alterazione

di geni). Ha studiato dunque mutanti con difetti nell’apprendimento e nella

memoria non dichiarativa. Le forme di memoria non dichiarativa sono 1

correlate a schemi motori quali imparare a nuotare, andare in bicicletta,

imparare a conoscere un odore (che rimangono impresse e che migliorano

con l’esercizio); in contrapposizione a ciò, le forme di memoria dichiarative

sono quelle che bisogna richiamare rispetto ad alcuni eventi della vita.

Un altro esempio di studio è relativo al test “Morris Water Maze”, condotto su

Mus musculus (topolini) in una vasca per verificare i loro riferimenti spaziali,

cioè per identificare i geni correlati alla capacità di formare memorie spaziali

ippocampo-dipendenti. Nella vasca ci sono dei pannelli che prima sono a filo

e una volta che il topo li ha individuati, riuscirà ad arrivarci anche

dell’acqua, opaca, quindi non più

dopo che saranno scesi sotto il pelo dell’acqua visibili.

“knockout”

I costitutivi (topi geneticamente modificato in cui è soppressa, a

di un

scopo di studio, l’espressione determinato gene) servono per

comprendere il ruolo di un gene nel contesto di una funzione: se un gene

viene utilizzato durante lo sviluppo dell’encefalo o lo sviluppo di altri organi,

nella vita adulta lo si elimina e si vede quale è la funzione in uno specifico

contesto. E’ stato eliminato il gene che elimina l’ossidasi, enzima che

l’ aumento di flessibilità

deteriora la D-serina. La presenza della serina offre

cognitiva (aumento della capacità di rispondere velocemente) ai topolini,

rendendoli più capaci di rispondere.

“From (dal bancone al letto dell’ammalato) è un

bench to bedside” modo di

dire coniato qualche anno fa per sottolineare che alcuni aspetti di ricerca

possono essere utilizzati direttamente in cure terapeutiche. Identificare dei

geni correlati ad un aumento di risposta a livello neuronale può essere utile in

tutte quelle malattie che sono caratterizzate da incapacità di essere flessibili

dal punto di vista cognitivo (autismo).

Nel 2017 Hall, Rosbash e Young hanno vinto il premio Nobel per la

fisiologia e la medicina per il loro lavoro sui ritmi circadiani. Tra i geni coinvolti

nella regolazione dei ritmi circadiani hanno scoperto il “period” nella

Drosophila.

Nel 2020 Charpentier e Doudna hanno vinto il premio Nobel per la chimica

per aver sviluppato il sistema di editing del genoma Crispr/Cas9 che permette

di modificare pezzi di materiale genetico con grande precisione, studiando il

sistema immunitario di un batterio Streptococcus. Hanno scoperto uno

strumento molecolare che può essere utilizzato per effettuare incisioni

precise nel materiale genetico, rendendo possibile cambiare facilmente il

codice della vita. 2

Nei primati e nell’uomo c’è un grande sviluppo della regione della

all’olfatto, nonostante non

neocorteccia; si è sempre data poca importanza

sia così. Ciò che è vero è che il rapporto tra dimensioni del bulbo olfattivo e

dimensioni della neocorteccia è molto differente rispetto a quello che si

potrebbe identificare nei roditori o nei gatti, animali macrosmatici (utilizzano

molto l’olfatto per analizzare il territorio circostante), mentre noi primati siamo

microsmatici (grande utilizzo degli occhi). Vero è inoltre che le informazioni

sensoriali e gli organi di senso vengono utilizzati in toto ed integrati per dare

l’immagine migliore possibile dell’ambiente che si frequenta.

Il sistema nervoso è l’organo più complesso dei vertebrati (ma anche di

moltissimi invertebrati) e i numeri cellulari sono difficilmente percepibili:

decine di miliardi di neuroni, di altre categorie cellulari come le cellule della

glia che sono cinque volte tanto il numero dei neuroni. Gli elementi cellulari

che costituiscono il sistema nervoso, in particolare il sistema nervoso centrale

(rappresentato da encefalo e midollo spinale) raggiungono numeri

difficilmente percepibili.

Questo è un disegno di Golgi (istologo) che mostra la struttura e

l’organizzazione del SNC, in particolare del bulbo olfattivo. Si tratta di

un’organizzazione condivisa in tutti i vertebrati, organizzazione messa a

punto nel progenitore ancestrale che è rimasta come struttura di base.

In periferia sono indicati quelli che sono gli assoni dei neuroni sensoriali: dal

punto di vista sensoriale (dell’olfatto) noi abbiamo una mucosa olfattiva che

presenta dei veri e propri neuroni con un terminale dendritico (segmento 3

ricevente) che aggetta nella mucosa nasale e che raccoglie molecole che si

sciolgono nel muco nasale (informazione di tipo chimico); poi questi neuroni

mandano un assone molto lungo che si organizza a formare il primo nervo

cranico (il nervo olfattivo) che raggiunge il bulbo olfattivo (prima stazione del

SNC dedicata all’olfatto).

In alto sono disegnati i terminali olfattivi che raggiungono delle strutture

sferoidali che prendono il nome di glomeruli olfattivi, dove quindi i neuroni

olfattivi entrano in contatto con quelle che sono le due categorie di cellule

principali del sistema nervoso. La prima è quella delle cellule mitrali

(disegnate grosse) del bulbo olfattivo, che sono i cosiddetti neuroni di

proiezione, che raccolgono informazioni e le mandano ad altre cellule.

L’attività di proiezione di questi neuroni viene regolata dall’altra categoria di

cellule nervose, ovvero gli interneuroni (disegnate piccole al centro): questi

l’attività di trasferimento

sono cellule che inibiscono, regolano

dell’informazione da parte dei neuroni di proiezione inibendo i neuroni di

proiezione stessi. La stragrande maggioranza di interneuroni esprimono il

GABA (acido gamma-amminobutirrico), neurotrasmettitore inibente.

base dell’organizzazione del

Schema di SNC 4

l’esterno, in quella ventrale

Nella porzione dorsale viene rappresentato il

canali e ventricoli presenti nell’encefalo. Infatti, all’interno

sistema

dell’encefalo e del midollo spinale ci sono dei canali che nell’encefalo

prendono il nome di ventricoli. Questi contengono il liquido cerebrospinale,

costituito da un mix di ormoni e fattori di crescita, di sostanze che vengono

in diverse regioni dell’encefalo e che

veicolate (attraverso questo sistema)

svolgono funzioni fondamentali per il funzionamento del tessuto nervoso.

Nella porzione dorsale il SNC è avvolto da guaine di collettivo chiamate

all’interno:

meningi (dall’esterno dura madre, aracnoide, pia madre), che

dell’organismo.

isolano in modo piuttosto efficiente il SNC dal resto

Il tessuto nervoso extracellulare, o neuropilo del tessuto nervoso, (nel

disegno indicato in azzurrino) è piuttosto compatto e denso e ricco di fibre

nervose di diversa natura.

Il letto vascolare presente nel SNC è molto esteso perché il SNC, sebbene

rappresenti il 2% del peso complessivo del corpo, consuma il 20% del

fabbisogno energetico a riposo, quindi è un sistema di un tessuto che da un

punto di vista energetico e metabolico cha bisogno di molto glucosio e di fare

molti scambi gassosi. Il letto vascolare permette degli scambi gassosi e

apporto di glucosio; inoltre permette degli scambi specifici (gas, zucchero,

amminoacidi..), cioè è uno scambio selettivo perché il SN deve essere

protetto. La stragrande maggioranza del SNC, eccetto alcune regioni,

presenta la barriera ematoencefalica, sistema e filtro selettivo che impedisce

a patogeni e molecole di grandi dimensioni di passare e raggiungere il SNC.

La barriera ematoencefalica, sebbene necessaria per preservare il tessuto

nervoso, è un ostacolo anche per il passaggio di farmaci. Una delle vie più

utilizzate per farli passare al SNC è la via nasale, mentre alcune sostanze

liposolubili (alcol, caffeina, cocaina) permeano velocemente la barriera. Si

cerca ormai di far passare molti farmaci dal bulbo olfattivo; gli spray nasali

(decongestionanti) passano velocemente e non si sa cosa producano nel

SNC, quindi sarebbe meglio evitarli.

La barriera ematoencefalica è formata dai pedicelli di una delle categorie di

cellule nervose presenti nel sistema nervoso, ovvero gli astrociti, che formano

con questi lunghi processi che avvolgono i capillari la barriera encefalica. Gli

astrociti venivano definiti cellule di supporto e fanno parte delle cellule gliali;

fanno parte di queste cellule gliali nel SNC anche gli oligodendrociti,

importanti dal punto di vista funzionale e anche per le patologie che sono

prodotte (per esempio, sclerosi multipla) perchè gli oligo sono coinvolti nella

formazione delle guaine mieliniche che avvolgono gli assoni nervosi e i 5

e facilitano la conduzione del potenziale sinaptico. Un’alterazione di

neuroni

questa categorie di cellule è coinvolta nelle patologie per cui le cellule

perdono la loro facoltà di avvolgere i segmenti conducenti dei neuroni e

quindi si hanno perdite di funzioni.

Altre categorie di cellule gliali sono le cellule della microglia, che svolgono la

funzione di sorveglianza immunitaria.

Ci sono poi le cellule ependimali, sempre incluse in quelle gliali (della

l’ependima avvolge

neuroglia), che tappezzano le cavità interne: e tappezza

i ventricoli e la cavità del canale centrale del midollo spinale. Sono cellule che

funzionano come filtri selettivi nei confronti questa volta del liquido

all’interno del sistema canalicolare

cerebrospinale che è presente e circola

del SNC. Sono dotate di ciglia; le cellule caratteristiche della zona

ipotalamica, taniciti, sono cellule ependimali che aggettano nel terzo

ventricolo, in corrispondenza della zona ipotalamica, che mediano e

raccolgono secreti di diversa natura, sia dal liquido cerebrospinale verso il

SNC, sia dai capillari del SNC, costituendo una via di comunicazione,

L’ipotalamo è una delle poche regioni che

interazione e secrezione di ormoni.

manca di barriera ematoencefalica, proprio perché deve permettere il

passaggio di questi neuro-ormoni. In tutti i neuroni si riscontrano le tre

porzioni di base: porzione dendritica

(segmento ricevente), da cui

l’informazione viaggia in direzione

centripeta verso il soma (corpo

l’assone

cellulare), da cui emerge

(segmento conducente) in cui

l’informazione viaggia verso il

bersaglio in senso centrifugo.

Alcuni neuroni hanno un’ampia

porzione dendritica, da cui deriva la

capacità di interagire con molti altri

neuroni: ciascun neurone è in grado

di creare decine di migliaia di

contatti.

Gli interneuroni sono fondamentali

per regolare l’attività di questa integrazione e per la formazione del segnale in

uscita. Alcuni interneuroni lavorano solo con dendriti (mancano dunque di

assoni), per esempio i granuli del bulbo olfattivo, cellule dendritiche che 6

regolano l’attività dei neuroni di proiezione tramite il rilascio in corrispondenza

dei dendriti di neurotrasmettitori inibitori.

Funzionamento di base del sistema nervoso

Si forma, attraverso un sistema di canali ionici, un movimento di cariche che

porta alla formazione del potenziale d’azione, nel momento in cui si ha una

depolarizzazione sufficiente. Il potenziale di azione, che si forma alla base

dell’emergenza dell’assone, culmina con la liberazione di neurotrasmettitore

in corrispondenza delle sinapsi. Le sinapsi chimiche sono zone virtuali

(perché molto addossate) dove il terminale nervoso rilascia il

veicolato all’interno di vescicole

neurotrasmettitore che viene accumulato e

che si fondono alla membrana del terminale assonico, entrano nello spazio

sinaptico, e nella membrana postsinaptica (nel target del bersaglio

dell’assone) questi neurotrasmettitori modulano l’apertura di canali ionici ed

eventualmente di creare una nuova depolarizzazione, oppure

un’iperpolarizzazione (dipendentemente dalla natura del neurotrasmettitore

rilasciato attivano o inibiscono il bersaglio).

La sinapsi elettrica si verifica senza rilascio di neurotrasmettitori; sono

comuni negli invertebrati e in alcune regioni del SNC dei vertebrati (anche se

in netta minoranza rispetto alle sinapsi chimiche) soprattutto nelle fasi di

sviluppo. Per esempio, si ritrovano sinapsi elettriche lì dove è necessario

sincronizzare grossi gruppi di neuroni: si formano delle gap junction, canali

in modo che l’informazione elettrica si

che permettono il passaggio di ioni

sposti dalla pre- alla post sinaptica, quindi si crea continuità elettrica. Questa

modalità di scambio di informazione avviene anche a livello di ipotalamo,

dove c’è necessità di rilasciare grosse quantità di neuroni da parte dei nuclei

ipotalamici (le sinapsi elettriche permettono di sincronizzare l’attività di grossi

gruppi di neuroni). Sono presenti sinapsi elettriche anche a livello intestinale:

che tappezza l’intestino) è una regione

il sistema enterico (sistema nervoso

particolarmente sviluppata di sistema nervoso, oggetto di numerosi studi in

correlazione con quella che è la microfauna dell’intestino. La parte del

sistema nervoso che regola la peristalsi fa parte del sistema nervoso

autonomo, per cui un movimento indipendente dalla nostra volontà: questa

attività è strettamente regolata al microbioma e microbiota presente nel

nostro intestino, che influenzano non solo la peristalsi ma anche proprio il

sistema nervoso centrale (in stretta correlazione con il sistema enterico: sono

state scoperte forme di depressione legate proprio al microbioma

dell’intestino). 7

Nel 2013 Rothman, Schekman e Sudhof hanno vinto il premio Nobel per la

fisiologia e la medicina per aver scoperto il meccanismo con cui il sistema

nervoso comunica, il funzionamento delle sinapsi (regolazione del traffico

vescicolare, meccanismo generale di trasporto cellulare). Sudhof mette in

evidenza in particolare l’importanza delle proteine sensibili al calcio,

fondamentale per la contrazione muscolare e per la trasmissione nervosa; dà

dunque un ruolo ai canali sensibili al calcio.

Tecniche di immunofluorescenza permettono di identificare tipi diversi di

neuroni, e le tre modalità con cui si tenta di classificare i neuroni si basano

sulla loro morfologia, sulla loro funzione e sul corredo di neurotrasmettitori

che producono e a cui sono sensibili (neurochimica).

Il motoneurone (a), funzionando ad acetilcolina, stimola il movimento

dell’effettore, cioè il muscolo: è un classico neurone sensoriale

pseudounipolare del ganglio della radice dorsale del midollo spinale. Ha una

morfologia molto caratteristica di neuroni posti dorsalmente al midollo spinale,

nei gangli del midollo (quindi esterni al sistema nervoso centrale): questi

gangli hanno un significato sensoriale, portano informazioni provenienti

dall’ambiente esterno o interno verso il SNC. I neuroni sensoriali nascono 8

come bipolari e durante lo sviluppo

diventano pseudounipolari, cioè si

chiudono ed avranno un ramo diretto

verso l’organo sensoriale da cui ricevono

l’informazione (segmento dendritico o

ricevente), e un ramo che va all’interno del

sistema nervoso centrale.

 Cellula del Purkinje tipica del

cervelletto, riconoscibilissima

(dal punto di vista morfologico)

per la grande arborizzazione

dendritica così sv