Neoplasie, leucemie, causa dei tumori

LE BASI MOLECOLARI DELLA TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA

Alterazione di geni che viene "fissata" nel DNA e trasmessa alle cellule figlie. Sono necessarie alterazioni di circa sei diversi geni per permettere lo sviluppo di un clone cellulare trasformato.

1. Geni che regolano la proliferazione in senso positivo: protooncogeni -> oncogeni

Meccanismo: mutazioni, fusione genetica o amplificazione

2. Geni che regolano la proliferazione in senso negativo: geni oncosoppressori

Meccanismo: inattivazione delle copie paterna e materna

Processo a tappe sperimentalmente sono state osservate le seguenti fasi:

1. iniziazione
2. Promozione
3. Progressione (accumulo di danni genetici e selezione clonale)
4. Metastatizzazione

- gli oncogeni e i geni oncosoppressori sono geni che in condizioni normali sono coinvolti nella regolazione della crescita delle cellule: gli oncogeni stimolano la proliferazione cellulare, mentre gli oncosoppressori la inibiscono

- Quando intervengono delle mutazioni- cambiamento

Della sequenza del DNA a carico di questi geni, la crescita delle cellule non viene più regolata correttamente e può quindi dar luogo a un cancro, che è, per l'appunto, una divisione incontrollata delle cellule. Il prefisso "onco-" non significa che nel nostro patrimonio genetico esistono geni "per i tumori", ma deriva dal fatto che questi geni sono stati scoperti per la prima volta in cellule cancerose, nella loro forma "mutata". Le mutazioni che avvengono nella sequenza del DNA degli oncogeni sono "dominanti": basta infatti che una sola delle due coppie che possediamo (ogni gene è presente in due copie in ogni cellula) sia mutata perché la cellula sia stimolata a crescere in maniera incontrollata. Per quanto riguarda invece i geni oncosoppressori, si parla di mutazioni "recessive": è necessario che tutte e due le copie di quel gene siano mutate. Alcuni individui possono avere fin

Dalla nascita una copia “sbagliata” di un gene oncosoppressore: questi soggetti hanno quindi una probabilità più alta rispetto alla popolazione generale - ma non la certezza - di sviluppare un certo tipo di cancro. Un esempio di questo tipo di geni sono BRCA1 e BRCA2, geni oncosoppressori coinvolti nel tumore della mammella.

Il cancro si sviluppa a causa della combinazione di due meccanismi:

1. Mutazioni che aumentano la proliferazione cellulare: popolazione espansa di cellule in cui può verificarsi la successiva mutazione (oncogeni, geni oncosoppressori, iperespressione di geni anti-apoptosi o disattivazione di pro-apoptotici)
2. Mutazioni che diminuiscono la stabilità del genoma: aumento del tasso di mutazione complessivo

Poichè il tumore dipende da questi stessi due meccanismi, si sviluppa per stadi: iperplasia (crescita benigna) —> tumore maligno.

L’instabilità cromosomica dei tumori maligni è ben visibile nei cariotipi.

1. aberrantiONCOGENI/ONCOSOPRESSORI- Classe I: fattori di crescita
2. Classe II: recettori per fattori di crescita
3. Classe III: fattori di transduzione intracellulari
4. Classe IV: fattori di trascrizione nucleari

Inoltre: cicline, chinasi ciclino-dipendenti e loro inibitori (regolatori del ciclo cellulare)

PROTO-ONCOGENI

L'attivazione di un proto-oncogene può essere quantitativa e/o qualitativa

• Quasi sempre sono mutazioni somatiche (quelle germinali sono per lo più letali)
• Le modalità di attivazione sono:
• amplificazione, citogeneticamente evidenziabile come "double minute" o HSR
• mutazioni puntiformi
• traslocazioni cromosomiche che creano geni chimerici
• trasposizione in un dominio di cromatina attiva

Numerose evidenze sperimentali dimostrano che nessun oncogene è in grado di trasformare completamente una cellula in vitro da solo.

Ogni tumore umano finora studiato mostra alterazioni genetiche multiple che consistono nell'attivazione di

Geni riparatori del DNA

CONTROLLO DELLA PROLIFERAZIONE

Meccanismi:

1. Produzione di fattori di crescita (FC) endogeni: cellule di glioblastoma e sarcoma producono FC
2. Attivazione costitutiva delle vie di trasduzione del segnale mitogenico tramite iperespressione o mutazione

SEGNALI DI SOPRAVVIVENZA

Meccanismi:

1. Attivazione oncogeni induce anche segnali apoptotici mediati da p53
2. Aumentata espressione di fattori di crescita, geni anti-apoptotici

SENESCENZA

Le cellule, dopo un numero di divisioni vanno incontro a crisi e ad arresto del ciclo cellulare ed entrata in uno stato di senescenza. Il numero di cicli viene "contato" mediante l'accorciamento progressivo dei telomeri. Tali strutture sono controllate dall'enzima TELOMERASI, inattivo nelle cellule somatiche normali e presente in circa l'80% delle cellule neoplastiche.

Nell'ambito della progressione neoplastica una tappa fondamentale è rappresentata dalla capacità del tumore di dotarsi di una

ricca vascolarizzazione mediante un processo dineoangiogenesi.

FENOTIPO MUTATORE

IL cambiamento nei meccanismi di regolazione di base quali la riparazione del DNA o la suametilazione accelerano la progressione tumorale.

Pazienti come HNPCC mostrano instabilità dei microsatelliti. I microsatelliti sono sequenze diDNA altamente ripetitive che sono soggette ad accumulare errori durante la replicazione del DNA.

Instabilità dei cromosomi: si manifesta con aneuploidia. È dovuta a mutazioni di geni coinvoltinella separazione dei cromosomi durante la mitosi.

METASTASI

Si tratta della localizzazione a distanza della neoplasia primitiva

Fasi:

• Distacco
• Migrazione: disseminazione
• Arresto
• Impianto
• Crescita

FASI ELLA DIFFUSIONE METASTATICA

presenza nella popolazione cellulare del tumore primitivo di cellule con potenziale matastatico

• Distacco della cellula del tumore primitivo, dovuto alla diminuzione della adesività omotipica
• Superamento della membrana basale ed invasione

dei tessuti adiacenti

Penetrazione delle cellule neoplastiche nel circolo sanguigno o linfatico attraverso la parete di un capillare

Formazione nel torrente ematico di un embolo neoplastico costituito da una o più cellule tumorali ricoperte da un rivestimento di fibrina

Trasporto dell'embolo nel torrente circolatorio

Arresto e adesione della cellula tumorale a quella endoteliale

Proliferazione endovasale

La stadiazione (TNM)

Preposto tra il 1943 e il 1952 da Pierre Denoix. Prende in considerazione l'entità della diffusione del tumore in termini di invasività nei tessuti vicini, invasione dei linfonodi e di formazione di metastasi.

In particolare:

1. Dimensioni del tumore primario in cm (T= tumore) T1-T4
2. Stato dei linfonodi regionali (N= linfonodo) N0-N3
3. Absenza o presenza di metastasi (M= metastasi) M0/M1

CAUSA DEI TUMORI

EFFETTI GENOTOSSICI

Eccitazione delle basi pirimidiniche (T e C) che possono reagire con l'acqua e formare idrati o con basi

contigue formando dimeri pirimidinici. Questi ultimi sono stabili e possono causare, se non rimossi, mutazioni all'atto della replicazione del DNA. (es: transizione C-> T dovuta ad appaiamento dei dimeri di C con A invece che con G).

Oltre due secoli di storia di cancerogeni chimici.

Il tabacco-> 1761 Dr.Hill pubblicò un libretto sugli effetti del tabacco da fiuto: polipi che potevano trasformarsi in carcinomi ulcerati (nitrosamine).

La fuliggine-> 1775 Sir Percivall Pott riportò il caso di alcuni spazzacamini con cancro allo scroto.

Il catrame-> 1893 Richard Wolkman relazionò i carcinomi delle mani e degli avambracci di alcuni lavoratori che manipolavano il catrame.

Anilina-> 1895 un chirurgo tedesco L. Rehn segnalò tre casi di cancro alla vescica in operai addetti fucsina (amine aromatiche).

Pazienza orientale-> 1915 Yamagiwa e Ichikawa spennellarono con catrame gli orecchi di conigli ogni 2-3 giorni per un anno.

AGENTE LA CUI SOMMINISTRAZIONE INDUCE COMPARSA DI TUMORI IN ANIMALI DA ESPERIMENTO

Dose soglia —> quantità minima di cancerogeno necessaria per la comparsa di una neoplasia. Dose soglia può essere frazionata: dose giornaliera per tempo = dose soglia. Quanto più basse è la dose giornaliera tanto maggiore è il tempo di latenza.

PERIODO DI LATENZA —> intervallo di tempo tra l'inizio della somministrazione e il raggiungimento della dose soglia.

FASI DELLA TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA

INIZIAZIONE —> processo rapido, additivo. Causata da agenti chimici, fisici o biologici in grado di danneggiare il DNA. Tali agenti NON inducono proliferazione, anzi semmai la inibiscono. Le cellule iniziate sono apparentemente indistinguibili dalle cellule normali.

PROMOZIONE —> processo lento, effetto reversibile e non additivo. Sono agenti che stimolano la proliferazione.