Nefrologia e urologia – Trapianto renale

SELEZIONE DEL DONATORE CADAVERE

Principi di legislazione (a)

Il problema del consenso alla donazione degli organi e tessuti da cadavere è stato affrontato dal governo italiano mediante l'approvazione del principio del "silenzio - assenso" (31.03.1999):

"Tutti i cittadini sono tenuti a dichiarare la propria libera volontà in ordine alla donazione di organi e di tessuti del proprio corpo successivamente alla morte e sono informati che la mancata dichiarazione di volontà è considerata quale assenso alla donazione" (Art. 4, comma 1).

SELEZIONE DEL DONATORE CADAVERE

Principi di legislazione (b)

Il prelievo di un organo o di un tessuto, successivamente alla dichiarazione di morte, è pertanto consentito (Art. 4, comma 4) "nel caso in cui dai dati inseriti nel sistema informatico dei trapianti o dei dati registrati sui documenti sanitari personali risulti che il soggetto stesso abbia espresso in vita dichiarazioni di volontà favorevole."

al prelievo o qualora dalle stesse fonti risulti che il soggetto, a cui sia stata notificata la richiesta di dichiarare la propria volontà (Art. 5, comma 1), non abbia espresso alcuna volontà".

SELEZIONE DEL DONATORE CADAVERE

Causa di morte (a)

Il donatore potenziale d'organo è un soggetto giunto a morte cerebrale così come definito dalla normativa di legge (n° 578/93), per lesioni irreversibili dell'encefalo e che non presenti controindicazioni cliniche che possano comportare un rischio per il futuro ricevente.

SELEZIONE DEL DONATORE CADAVERE (4)

Causa di morte (b)

Le lesioni irreversibili possono derivare da:

• Trauma (contusivo o perforativo)
• Accidenti cerebrovascolari (emorragia spontanea, lesione ischemica)
• Danni post-anossici
• Neoplasie cerebrali primitive non metastatizzanti

SELEZIONE DEL DONATORE CADAVERE (5)

Criteri di esclusione assoluti

• Presenza di anticorpi anti-HIV
• Positività per HBsAg, HBeAg ed HDV

italiana n° 458 del 26.06.1967 ammette di disporre a titolo gratuito del rene al fine di trapianto fra persone viventi maggiorenni, consanguinei e, solo nel caso che il paziente non abbia consanguinei o nessuno di essi sia idoneo, la deroga può essere consentita per altri parenti o donatori estranei.

La prassi vuole che attualmente venga accettata la donazione fra coniugi, mentre non lo è quella fra non apparentati.

Condizione basilare è la gratuità e la spontaneità alla donazione.

SELEZIONE DEL DONATORE VIVENTE (2)

Criteri di esclusione:

• Incompatibilità ABO
• Cross match positivo
• Presenza di fattori di rischio cardiovascolare
• Presenza di diabete
• Neoplasie pregresse
• Malattie sistemiche
• Malattie renali potenzialmente evolutive
• Ipertensione arteriosa severa
• Presenza di lesioni stenotiche d’origine aterosclerotica o fibrodisplasica, anche se clinicamente silenti, lungo il decorso dei vasi renali

SELEZIONE DEL DONATORE VIVENTE (3)

E’

Il trapianto di rene è vantaggioso perché:

• Può essere programmato
• Può essere effettuato prima che venga intrapreso il trattamento dialitico sostitutivo
• Riduce i tempi di ripresa funzionale dell'organo trapiantato
• Riduce i rischi di rigetto
• Migliora la sopravvivenza del paziente e del trapianto a breve e a lungo termine

TRAPIANTO DI RENE (1)

Selezione immunologica (a)

La scelta del candidato ricevente in attesa di trapianto renale avviene secondo un algoritmo informatizzato, elaborato dal Centro Interregionale di riferimento (NIT), che tiene conto in particolare delle caratteristiche immunologiche di compatibilità ABO ed HLA con il donatore.

TRAPIANTO DI RENE (2)

Selezione immunologica (b)

Le caratteristiche immunologiche da confrontare al momento della scelta del candidato ricevente, conservate nella memoria dell'elaboratore, sono ottenute dalla tipizzazione tissutale e di gruppo sanguigno eseguite al momento dell'inserimento in lista d'attesa.

La valutazione immunologica pre-trapianto comprende:

• Il gruppo sanguigno ABO - l'assegnazione dei reni prevede che il gruppo sanguigno sia identico tra donatore e ricevente
• La tipizzazione tissutale (determinazione degli antigeni HLA del ricevente e del donatore mediante metodi sierologici - tecnica di microlinfocitotossicità - e reazioni immunologiche cellulo-mediate - coltura mista linfocitaria)
• Il Cross-match
• Il grado di presensibilizzazione del potenziale ricevente contro gli antigeni di istocompatibilità espresso come percentuale di soggetti contro cui il cross-match è risultato positivo

La positività del cross-match, analogamente all'incompatibilità ABO, è una controindicazione assoluta al trapianto.

È stato dimostrato che una buona compatibilità immunologica,

soprattutto se ottenuta con tipizzazionegenomica, è importante per la sopravvivenza a lungotermine del rene trapiantato ed addirittura decisiva quando si presenta contemporaneamente un buon match per l'HLA-B e DR

TRAPIANTO DI RENE (6)

Monitoraggio immunologico post-trapianto (a)

Test di immunità cellulare

1. Analisi delle sottopopolazioni linfocitarie mediante lo studio con anticorpi monoclonali e l'uso della citometria a flusso. Questa metodica consente la quantizzazione delle sottopopolazioni linfocitarie (monitoraggio del numero di linfociti T, valutazione del rapporto linfociti T-helper/linfociti suppressor - citotossici) e lo studio della espressività antigenica delle diverse sottopopolazioni, valutata come densità degli antigeni espressi sulla superficie cellulare
2. Reazione linfocitaria mista (MLR)
3. Citotossicità linfocito-mediata (LMC)

TRAPIANTO DI RENE (7)

Monitoraggio immunologico post-trapianto (b)

Test di immunità umorale

1. Test
di citotossicità complemento mediata (CDC) che valuta la presenza di anticorpi citotossici. 2) Test di citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (ADCC). 3) Ricerca di anticorpi anti-endotelio-monociti. 4) Studio dei livelli sierici di immunoglobuline, dei fattori del complemento, della IL-2 e delle proteine della fase attiva (α-microglobulina e PCR, che aumentano in risposta a una reazione infiammatoria). TRAPIANTO DI RENE (8) Terapia immunosoppressiva (a) La presenza, nel rene trapiantato, di antigeni HLA incompatibili, sia della I che della II classe, stimola, nel soggetto non immunosoppresso, una serie di reazioni immunologiche conseguenti al riconoscimento degli antigeni estranei da parte delle cellule immunocompetenti dell'ospite. TRAPIANTO DI RENE (9) Terapia immunosoppressiva (b) Scopo della terapia immunosoppressiva è quello di indurre uno stato di immunosoppressione (o tolleranza immunologica), una condizione cioè in cui siano ridotte sia la reattività.

immunologica cellulare, sia la capacità di formare anticorpi contro antigeni estranei.

TRAPIANTO DI RENE (10)

Terapia immunosoppressiva (c)

• Antinfiammatori: Corticosteroidi (Il prednisone è lo steroide più diffusamente utilizzato)
• Inibitori non specifici della divisione cellulare: Ciclofosfamide, Azatioprina
• Inibitori selettivi della sintesi de novo delle purine nei linfociti: Micofenolato mofetile, Mizoribina
• Inibitori della sintesi delle pirimidine: Brequinar

TRAPIANTO DI RENE (11)

Terapia immunosoppressiva (d)

• Inibitori della transcrizione del gene della interleuchina 2 (IL-2), ovvero inibitori della calcineurina: Ciclosporina e Tacrolimus (FK 506)
• Inibitori dell'azione della IL-2 sulle cellule effettrici: Sirolimus (Rapamicina)
• Immunoglobuline umane

TRAPIANTO DI RENE (12)

Terapia immunosoppressiva (e)

• Anticorpi monoclonali (Mab) con siti specifici d'azione:
1. Mab murini anti-cd3: Muromonab - cd3
2. anticorpi monoclonali anti recettore della

IL-2:Basiliximab e Daclizumab3) Mab anti recettore delle cellule T- Anticorpi policlonali contro i timociti umani:globulina antitimocitica (ATGAM)

TRAPIANTO DI RENE (13)

Terapia immunosoppressiva (f)

L'associazione di più farmaci immunosoppressori è utile perché:

1. sfrutta il sinergismo d'azione
2. consente di ridurre la posologia delle singole molecole con buona diminuzione dei relativi effetti collaterali

TRAPIANTO DI RENE (14)

Protocolli standard di terapia immunosoppressiva (a)

• Monoterapia: Utilizza la ciclosporina come unico farmaco di mantenimento, generalmente con dosi più elevate che negli schemi di politerapia
• Duplice terapia: Si basa sull'associazione degli steroidi a basse dosi con la ciclosporina
• Triplice terapia: Associa ai due farmaci precedenti anche l'Azatioprina, con la finalità di permettere una riduzione del rischio nefrotossico da ciclosporina, utilizzata in questo protocollo alle dosi più basse della letteratura.
Recentemente viene anche utilizzata l'associazione di Micofenolato - mofetil alla ciclosporina ed ai steroidi: tale associazione riduce significativamente il rischio di rigetto acuto rispetto alla combinazione precedente. Quadruplice terapia: Trattamento iniziale con anticorpi antilinfocitari poli o monoclonali più steroidi ed azatioprina con introduzione della ciclosporina solo dopo.