Nefrologia

NEFROLOGIA

———- GLOMERULONEFRITI + 10-16————

GLOMERULONEFRITI

Gruppo di malattie renali causate da processi in ammatori che colpiscono i nefroni con

interessamento temporalmente dilazionato delle sue parti ossia prima il glomerulo e poi gli tubuli,

interstizio, vasi; anche se la causa è diversa il risultato nale sarà sempre l’insu cienza renale

cronica.

Il danno renale prevede vari step:

1. anomlaie urinarie asintomatiche

2. sindrome nefritica (ematuria, ridotta funzione renale, ipertensione arteriosa, edema)

3. deterioramento della funzione renale rapido

4. sindrome nefrosica (edema, proteinuria, ipoalbuminemia)

CLASSIFICAZIONE:

istopatologicamente: proliferative; non proliferative

• patogenecamente: primitive con lesioni glomerulari isolate; secondarie a una patologia

• sistemica

clinicamente: sindrome nefritica; sindrome nefrosica; anomalie urinarie isolate

• incidenza delle

EPIDEMIOLOGIA: occupano il 4° posto tra le cause di insu renale cronica.

primitive è di 22,7/1.000.000 abitanti con particolare interesse delle forme da depositi mesangiali

di IgA, mentre nelle secondarie è di 5,8, con più alta frequenza nei maschi (eccezion fatta per la

nefrite lupica). E’ la terza causa di insu cienza renale cronica terminale dopo diabete e

ipertensione arteriosa

EZIOPATOGENESI: in breve possiamo dire che le cause delle diverse glomerulonefriti sono tutte

diverse ma accomunate tutte dalla deviazione della risposta immune con formazione edeposito di

mmunocomplessi del glomerulo che si possono essere formati in circolo oppure si formano in situ

e vi è inoltre un piccolo ruolo dell’immunità cellulo-mediata e questo porta a vari tipi di quadri

istopatologici di danno che però porta ad una evoluzione sia immunologica che non-

iummunologica entrambe però esitano nella perdita di funzione del glomerulo, del nefrone e

dunque insu cienza renale.

per la maggior parte delle volte sono infezioni di tipo batterico (streptococco β-emolitico gruppo

A), virali (virus C dell’epatite), protozoario (schistosomiasi) questi causano una risposta

immunitaria, formazione di immunocomplessi che si depositano nelle anse capillari e danno altre

risposte cellulo-medi. Da un punto di vista microscopico c’è un’iniziale presentazione

dell’antigene, poi l’attivazione dei linfociti Th1 o Th2 e in ne la risposta delle cellule renali a tali

stimoli

PROGRESSIONE DEL DANNO RENALE

Va detto che l’instaurarsi del danno renale è dovuto ad una continua prevalenza di fattori di o esa

come citochine in ammatorie, fattori di crescita e in ltrato di leucociti, piastrine, complemento che

non riescono ad essere adeguatamente controbilanciati dai meccanismi di difesa locali quali

citochine anti-in ammatorie, proteinasi, eparina, nitrossido. Ma può anche essere causato da un

danno ischemico che porta alla secrezione di renina e accelerata brosi. Il danno iniziale è sempre

rivolto al glomerulo e coinvolge come tappa obbligatoria i linfociti T che però possono essere Th1

e dare una risposta cellulo-mediata con secrezione di IFN-γ, TNF-β, IgG1, IgG3, oppure i Th2

secernenti Il-4, IL-5, IL-13 e IgE

Th1 Th2

Glomerulonefrite rapidamente progressiva Glomerulonefrite a lesioni minime

Glomerulonefrite da anticorpi anti-MBG Glomerulonefrite membranosa

Glomerulonefrite ANCA-positiva Nefropatia da IgA

Glomerulonefrite membrano-proliferativa +Th1 nella Glomerulonefrite lupica

L’in ltrato in ammatorio e il rialscio di sostanze in ammatorie fa sì che ci sia una progressiva e

cronica sclerosi: PDGF stimola le cellule mesangiali a secernere αSMA (α-smooth muscle actin) un

marker di attivazione cellulare, TGF-β stimola il mesangio a produrre componenti della matrice

extracellulare e al contempo inibisce le proteasi responsabili della loro distruzione, l’esito è dunque

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un cambiamento quantitativo e qualitativo della matrice extracellulare con dominanza di

ceollageno I e III. Un secondo tipo di danno è costituito non tanto dalla proliferazione del

mesangio, quanto dal distacco dei podociti e dlla perdita della struttura portante del glomerulo.

meccanismi immunologici di danno renale

Presentazione del peptide antigenico (segnale1): prevede il legame tra

la sinapsi immunologica

l’HLA-DR con il recettore TcR-CD3 del parallelamente c’è anche

dell’APC linfocita immaturo Th0,

ilsegnale costimolatore essenziale che è B7-1 e B7-2 del macrofago con CD28 del Th0, ma anche

CD40 sul macrofago e CD40L sul Th0.

Contesto citochinico (segnale 2): a seconda di quale citochina è maggiormente presente

nell’ambiene in cui è avvenuto il segnale 1 allora avremo il di erenziamento verso fenotipi dei

linfociti T di erenti. In particolare

IL-12 › Th1

• IL-2, IL-4, >IL-13 ›Th2

• TGF-β, IL-6, IL-23 › Th17

• TGF-β › Treg

•

Secrezione dei vari linfociti (segnale 3):

Th1 › IL-12, IFN-γ, TNF-β responsabili dell’ipersensibilità ritardata cellulo-mediata che

• richiama cellule in ammatorie quali linfociti e macrofagi nel glomerulo

Th2 › IL-4, IL-13, IL-15 reponsabili della risposta umorale (o anticorpo-mediata) dove gli

• anticorpi portano all’attivazione del complemento formando immunocomplessi che

andranno a depositarsi a livello glomerulare, oppure produrre anticorpi che legano

direttamente antigeni della membrana basale (in situ)

inoltre va detto che IFN-γ e IL-12 sopprimono i Th2 e IL-4 e IL-13 sopprimono i Th1. Avremo varie

glomerulonefriti e ciascuna coinvolgerà prevalentemente l’uno o l’altro gruppo e av detto che nei

paesi sviluppatoi predominano le forme Th2

Th 17 › IL-17, IL-21 responsabili della glomerulonefrite mediata dalla MPO

• Treg › TGB-β, IL-10, CTLA-4 per sopprimere la risposta immunitaria

•

Mediatori della risposta in ammatoria

Ruolo dei sistemi umorali e cellulari:la deposizione di antigeni o immunocomplessi attiva

• a livello renale tutta una serie di componenti:

sistema del complemento: cruciale nelle glomerulonefriti perché in animali senza

• complemento le glomerulonefriti non si instaurano e inoltre in pazienti con questa malattia

abbiamo basse concentrazioni di complemento (perché è stato consumato). Il C3a e il C5a

aumentano la permeabilità dei capillari glomerulari e svolgono azione chemiotattica; C3b

favorisce l’aderenza dei polimorfonucleati alla membrana basalee questi portando

immunocomplessi ed enzimi lisosomiali svoglono un’azione litica sulla stessa membrana

basale; la forma nale C5b-9 si deposita a livello della cellula epiteliale e per via diretta

causa un’alterazione della distribuzione delle cariche anioniche aumentando la

permeabilità del glomerulo e per vi aindiretta libera prostaglandine e prostacicline che

vasodilatano favorendo la permeabilità

prostaglandine: se io do il farmaco indometacina che inibisce la secrezione delle

• prostaglandine a livello renale si è visto che la proteinuria si riduce

coagulazione: gli immunocomplessi attivano in fattore XII che porta alla deposizione della

• brina nei capillari gloemrulari , questa porta alla reazione macrofaglica, alla sostituzione

progressiva con materiale ialino e alla produzione locale di fattore tissutale che forma

trombina e da qui brina.

ROS liberate prevalentemente dai polimorfonucleati e dai monociti per via del fatto che

• incrementano il consumo di ossigeno, ma anche dalle cellule stesse del glomerulo, ciò

porta alla formazione di acidi alogeni che causano un danno diretto alle cellule nascenti e

anche un danno indiretto perché potenziano la proteasi

In ltrazione dei polimorfonucleati: richiamate da c5a liberano molte sostanze quali FAP

• (fattore attivante piastrine), PDGF (fattore di crescita prodotto dalle piastrine), LTB4

(leucotrieni),ma anche sostanze tossiche vasoattive nei granuli azzurro li come proteasi

(elastasi e catepsina G) che aggrediscono la membrana basale del glomerulo digerendo il

collageno IV e la laminina. i neutro li in particolare attivati da immunocomplessi, C5a

secernono bronectina, trombassano A2, IL-1 e TNF che recepiti dai loro recettori fanno sì

che ci sia una maggiore aderenza. La funzione dei neutro li è quella di fagocitare gli

immunocomplessi realizzando il burst ossidativo, ROS, proteasi

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Monociti-macrofagi: generano ossidanti, proteasi e TGF-β per causare deposizione di

• brina e la sintesi di matrice extracellulare portando alla sclerosi. funzione a errente di

produzione di idrolasi che denaturano la membrana basale, e di proteasi (collagenasi,

attivatore del plasminogeno), inoltre ecernono PDGF, IFN-γ, TNF, ROS e quella e erente di

presentare l’antigene

Linfociti T e B: producono citochine e i Th1 attivano i macrofagi inevce i Th2 li inibiscono

• Piastrine: coinvolte nelle trombosi intraglomerulari, si accumulano entro 10 min e

• interagiscono con i neutro li che secernono enzimi ossidanti mentere le piastrine

secernono PAF4, trobassano, sostanze vasoattive, chemiotattiche, PDGF che è un fattore

di crescit responsabile della proliferazione cellualre

FORMAZIONE DEGLI IMMUNOCOMPLESSI

Gli immunocomplessi sono l’unione di anticorpo e antigene questa unione può avvenire nel circolo

e poi l’immunocomplesso depostiarsi nel glomerulo a livello sottoendoteliale, sottoepiteliale e

mesangiale; oppure ci possono essere degli autoanticorpi che attaccano gli antigeni del glomerulo

renale e quindi l’immunocomplesso si forma in loco

1. Complessi circolanti: la malattia da siero sperimentale nell’animale si ottiene inettando

proteine sieriche non appartenenti all’animale, queste verrano eliminate normalmente in un

primo momento, ma se l’antigene è in elevate quantità dopo 1 settimana la produzione di

anticorpi produrrà immunocomplessi che non riescono ad essere smaltiti dai macrofagi,

più avanti la prevalenza di anticorpi forma degli immunocomplessi ad alto peso molecolare

più facilmente fagocitabili e dunque la malattia si risolve. Anche nell’uomo ci può essere la

malattia da siera acuta ad esempio dopo l’iniezione dell’anticorpo contro il tetano che può

comportarsi come antigene da eliminare, inoltre esiste anche la forma cronica

(corrispondente alle glomerulonefriti croniche umane) che si crea queando l’eccesso di

antigene si veri ca per molto tempo per via delle continue somministrazioni sperimentali e

mentre prima potevamo avere febbricola ed edemi provvisori, in questo caso abbiamo

insu cienza renale Questi immunocomplessi è stato dimostrato essere riscontrati dello

stesso tipo sia in circolo che nel glomerulo dove i leucociti sintetizzano un mediatore

fosfolipidico detto PAF che attiva le piastrine a secernere sostanza che neutralizzano le

cariche anioniche dei capillari glomerulari favorendo il passaggio di proteine, inoltre va

detto che la carica anionica del glomerulo è di per sé un fattore predisponente per la

deposizione dell’immunocomplesso dal momento che questo ha carica cationica. Un’altra

forma di glomerulonefrite da citare è quella da deposito di IgA e si è visto che la forma

depositata è polimerica e non monomerica. L’eliminazione dell’immunocomplesso dipende

da moltissimi fattori: innanzitutto se c’è un eccesso di antigene questi immunocomplessi

sono piccoli e tendono più depositarsi, mentre se c’è eccesso di anticorpi le

macromolecole sono più facilmente fqgocitate; anche il usso ematico è importante dal

momento che maggiore è, più è probabile l’arresto delle macromolecole; inoltre va anche

considerata la propensione dei macrofagi a smaltire gli immunocomplessi. Chiaramente a

livello terapeutico in questo caso ci interesserà sapere qual è l’antigene che causa questa

reazione ed elimiarlo dal corpo.

2. Immunocomplessi formati in situ: ci sono numerosissimi e di erenti antigeni (batterici,

virali, tumorali, autologhi da secreto, ssi, mobili) che circolando, in un primo momento si

stanziano nel glomeriulo e poi su questi si lega un anticorpo circolante, tale fenomeno è

favorito dall’alterata funzione del mesangio, da un’alterata distribuzione di cariche

elettriche sull’endotelio, inoltre va ricordato che alcuni antigeni avendo carica positiva

sono favoriti, favoriti anche quelli che intrinsecamente hanno a nità per altri antigeni locali

e in generale le deboli risposte immunitarie favoriscono il circolo di tali antigeni. Gli

esperimenti che ricreano questa condizioni sono la forma attiva e quella passiva della

glomerulonefrit di Heymann dove nella attiva somministriamo un concentrato di rene

eterologo+adiuvante di Freund al ratto e questo produrrà anticorpi contro l’antigene

GP330(Megalin) che si trova nelle rientranze dei podociti (e questo spiega l’accumulo degli

immunocomplessi in sede sottoepiteliale); mentre nella forma passiva diamo direttamente

IgG anti-GP330 murino e avremo la stessa malattia, queste 2 condizioni sono la

ricreazione murina della gloemrulonefrite membranosa umana. Altri esperimenti sono la

glomerulonefrite di Masugi con somministrazione di anticorpi eteologhi anti-membrana

basale e la glomerulonefrite di Steblay con somministrazione di entigeni eterologhi della

membrana basale; in tutti questi casi abbiamo sempreispessimento della membrana

basale, proteinuria, ematuria, deposito di IgG e C3, questi ultimi 2 esperimenti ricreano

invece la glomerulonefrite di Goodpasture. Esistono altri casi in cui anticorpi oppure DNA

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da lisi cellualre (come nei topi NZBW che hanno una malattia equivalente al lupus umano)

oppure anche antigeni streptococcici hanno al facoltà di legare antigeni dell’epitelio

glomerulare e legare anticorpi circolanti

3. Ipersensibilità cellulo-mediata: cellule T e macrofagi sono normalmente presenti nel

glomerulo e se questi erroneamente secernono una linfochina chiamata “soluble immune

response suppressor” leghi le inegrine dei podociti e ne induca un cambiamento del

citoscheletro portando al distacco del podocita. La responsabilità dei linfociti T nella

glomerulonefrite a lesioni minime è confermata dal fatto che la malattia retrocede se il

paziente si ammala di morbillo perchèq uesta seconda malattia depotenzia i linfociti T,

inoltre anche le glomerulonefriti pauci-immuni hanno linfociti T e macrofagi particolarmente

attivi nei glomeruli.

Meccanismo non-inifammatorio:

I sintomi come proteinuria ed ematuria sono dati da modi che della membrana basale che ha

perso la sua selettività. L’ematuria è il sintomo di passaggio di globulo rosso dal vaso al tubulo

renale passando epr una membrana molto sfaldata in certi punti tanto che la forma nelle urine

risuta dismor ca, tuttavia la sua presenza non è preoccupante poiché la presenza di emazie

nell’ultra ltrato non altera il metabolismo delle cellule dell’epitelio tubulare e infatti è tipico delle

sindromi acute; invece la proteinuria è il passaggio di proteine che normalmente verrebbero

respinte, queste una volta nel tubulo renale vengono riassorbite dalle cellule dell’epitelio, ma a

lungo andare si riempiono di lisosomi e di amminacidi, così vanno in apopotosi e ce le ritroviamo

nelle urine come cilindir granulosi.

1. Il primo step di danno è l’alterazione che l’in ammazione apporta ai podociti i quali

retraggono i loro pedicelli i quali risultano fusi, duqnue risuta solo una membrana basale

denudata e avremo proteinuria nefrosica minore di 3,5 g/die, questa condizione si chiama

podocitopatia ed è comune alla glomerulonefrite a lesioni minime e alla glomerulosclerosi

focale

2. l’accumulo degli immunocomplessi in sede sottoepiteliale porta all’attivazione scarsa della

via diretta el complemento (perché questo deve passare più membrane) distruzione della

membrana basale e all’alterazione dei podociti con comparsa di proteinuria nefrosica

senza ematuria, un esempio è la glomerulonefrite membranosa che guarisce

spontaneamente nel 40% dei casi

3. Se l’immunocomplesso è originato da un’in ammazione delle vie aeree dove si porducono

IgA e queste si depositano nel mesangio qui richiamano il complemento che porta a

macroematuria intrainfettiva detta beigna perché si risolve con l’infezione

4. l’accumulo in sede sottoendoteliale scatena in maniera più importante il complemento

perché stavolta si trova più vicino al sangue, porta a proliferazione dell’endotelio, necrosi e

rottura della membrana basale; la deposizione a livello mesangiale porta a proliferazione

del mesangio e alla comparsa di ematuria e proteinuria che èerò è meno importante. Sono

esempi le glomerulonefriti post-streptococcica, la membrano-proliferativa e la nefrite

lupica

5. Se l’anticorpo da solo è diretto proprio contro la membrana basale allora c’è interazione

massima col complemento che richiamerà ancora più neutro li, avremo moltissima

ematuria e poca proteinuria duqnue un quadro di sindrome nefritica tipica della malattia

anti-GBM dove vi è insu renale acuta per collasso di glomeruli e dunque oliguria

6. Anticorpi contro la membrana basale + anticpo ANCA-associati ossia che sono diretti

contro il citoplasma dei neutro li da qui nasce la glomerulonefrite rapidamente progressiva

Meccanismi non-immunologici di danno renale

Quando c’è una piccola variazioni delle nroamli conidizioni, il rene porta in atto dei cambiamenti

per conservare il ltrato, il punto è che se queste alterazioni permangono si crea un circolo vizioso

per il quale è l’adattamento stesso a causare la malattia danneggiando irreversibilmente alcuni

nefroni così che quelli ri