Nefrologia

Anatomia e fisiologia renale

I reni sono due organi retroperitoneali posti subito a lato della colonna vertebrale tra la XI vertebra dorsale e la III vertebra lombare (T11 - L3), con il rene destro posto più inferiormente di 2 cm per la presenza del fegato. Normalmente non sono palpabili (vedi semeiotica).

Caratteristiche dei reni

Ogni rene è immerso nel tessuto adiposo perirenale e presenta diverse caratteristiche:

• Pesa circa 150 g negli uomini e 135 g nelle donne.
• Presenta due poli, uno superiore in rapporto con la ghiandola surrenale, ed uno inferiore.
• Presenta due margini: il margine laterale, uniformemente convesso, e il margine mediale convesso in prossimità dei poli ma concavo al centro, presso l'ilo.
• Nell'ilo renale penetrano, in senso antero-posteriore, la vena renale e i tronchi linfatici, l'arteria renale e infine la pelvi renale.

Il rene è ricoperto da una sottile capsula fibrosa, costituita da collagene, fibre elastiche e cellule muscolari lisce, ed è costituito da una parte esterna, la corticale, e una interna, la midollare.

Corticale

La corticale è costituita dalle colonne renali del Bertin, che si interpongono tra le piramidi midollari, e dagli archi corticali che sovrastano la base di ciascuna piramide e che sono attraversati dai raggi midollari, costituiti dalle anse di Henle dei nefroni corticali e dai dotti collettori.

La zona corticale è divisibile in:

• Zona esterna sottocapsulare (Cortex corticis): Nefroni corticali 70%
• Zona interna iuxtamidollare (Parte convoluta): Nefroni iuxtamidollari 30%

La corticale contiene i corpuscoli renali, le porzioni del tubulo renale a decorso contorto, vasi sanguigni e dotti collettori corticali.

Midollare

La midollare è costituita dalle piramidi renali di Malpighi (5-12), formazioni triangolari striate e pallide con la base rivolta verso la corticale e l'apice disposto verso il seno renale costituito dalla papilla renale a livello della quale sbocca il dotto collettore che riversa l'urina in uno o più calici minori. La midollare contiene le anse di Henle dei nefroni iuxtamidollari e i dotti collettori.

I calici minori si uniscono per formare i calici maggiori, che drenano negli infundiboli renali, i quali costituiscono presso l'ilo la pelvi renale che medialmente si restringe formando l'uretere.

Irrorazione sanguigna

• Aorta discendente → arterie renali → arterie interlobari → arterie arciformi → arterie interlobulari → arteriole afferenti → reti mirabili dei glomeruli → arteriole efferenti → rete capillare peritubulare → venule → vene interlobulari → vene arciformi → vene interlobari → vene renali → vena cava ascendente.

Flusso ematico renale: la quantità di sangue che raggiunge i due reni è pari al 22% circa della gittata cardiaca, ovvero circa 1200 mL/min.

Flusso plasmatico renale: la quantità di plasma che raggiunge i due reni è di circa 600 mL/min, poiché il plasma costituisce circa la metà del volume ematico.

Capillari glomerulari: 60 mmHg e Capillari peritubulari: 13 mmHg.

Funzioni dei reni

• Escrezione dei prodotti di rifiuto e delle sostanze esogene, e Recupero delle sostanze necessarie.
• Regolazione del bilancio idrico ed elettrolitico, e quindi dell'osmolarità dei fluidi (2,85 mOsm/Kg).
• Regolazione della pressione arteriosa:
  • A lungo termine: Na/Acqua.
  • A breve termine: Sistema renina-angiotensina.
• Regolazione dell'equilibrio acido-base:
  • Eliminazione acidi.
  • Riassorbimento del bicarbonato.
• Regolazione produzione degli eritrociti: Eritropoietina prodotta dalle cellule peritubulari soprattutto in stato di ipossia.
• Regolazione assorbimento intestinale di calcio: sotto l'influenza del paratormone idrolizza il 25-idrossi-colecalciferolo in 1, 25-diidrossi-colecalciferolo o Calcitriolo, forma attiva della vit D.
• Produzione di Prostaglandine.
• Sede della Gluconeogenesi: utilizzo degli amminoacidi per produrre glucosio.

L'urina deriva da tre processi fondamentali:

• Filtrazione glomerulare 180 L/die.
• Riassorbimento tubulare (178,5 L/die) e Secrezione tubulare.

Unità funzionale del rene

L'unità funzionale del rene è il Nefrone costituito da:

• Glomerulo renale:
  • Corpuscolo di Malpighi: rete di capillari ramificati e anastomizzati caratterizzati da elevata pressione idrostatica rispetto agli altri capillari sistemici.
  • Capsula di Bowmann.
• Tubulo renale.

Ogni rene contiene circa 1 milione di nefroni che non possono essere rigenerati e che quindi si riducono con l'invecchiamento, a partire dai 40 anni con una riduzione del 10% ogni 10 anni.

Glomerulo renale: filtrazione

La barriera di filtrazione è costituita da:

• Endotelio capillare fenestrato: ogni fenestratura è larga circa 80 nm e non è chiusa da diaframmi. Una importante caratteristica è che la superficie luminale è carica negativamente per l'espressione di una glicoproteina transmembrana chiamata Podocalixina. → Impedimento meccanico a cellule ematiche e a grandi proteine.
• Membrana basale: rete di collagene IV, laminina, fibronectina e proteoglicani ricchi di eparan-solfato. È elaborata dalle cellule endoteliali, dalle cellule del mesangio e dai podociti. Costituita da 3 strati, lamina rara interna, lamina densa, lamina rara esterna, risulta molto più spessa delle membrane basali di altri capillari (350 nm contro 70nm). → Impedimento chimico e meccanico a molecole negative e più grandi dell'albumina* (68 kDa).
• Podociti: cellule epiteliali monostratificate che con le loro protrusioni digitiformi, pedicelli, formano fessure di filtrazione (20 nm), chiuse da diaframmi di filtrazione, costituiti dall'interazione omofilica di proteine transmembrana (Nefrina). Anche la superficie dei pedicelli è rivestita da Podocalixina. Il rivestimento podocitico costituisce il foglietto viscerale della capsula di Bowman.
• Cellule del mesangio:
  • Juxtaglomerulari: provvedono al sostegno del glomerulo.
  • Producono membrana basale.
  • Possiedono proprietà fagocitarie, per cui possono rimuovere materiali macromolecolari che entrano negli spazi intercapillari.
  • Hanno proprietà contrattili, per la regolazione del flusso ematico glomerulare.

Iperplasia mesangiale e aumentata produzione di matrice si verificano nelle glomerulopatie.

Fattori che determinano la permeabilità della barriera di filtrazione glomerulare

Tre fattori determinano la permeabilità della barriera di filtrazione glomerulare:

• Carica elettrica: a parità di dimensioni, le molecole con carica positiva filtrano meglio di quelle con carica negativa o neutra.
• Dimensioni*.

Pertanto:

• Sostanze liberamente filtrate: r < 18 A [acqua, elettroliti, amminoacidi, glucosio].
• Sostanze con diversi gradi di filtrazione (Proteinuria selettiva): 18 A < r < 44 A * [proteine].
• Sostanze che non vengono filtrate: r > 44 A [IgM, IgG, IgA].

*raggio dell'albumina.

Complesso juxtaglomerulare

Situato tra arteriola afferente ed efferente e costituito da:

• Cellule mesangiali extraglomerulari.
• Macula densa: zona del tubulo contorto distale che si trova a contatto con le arteriole glomerulari, in grado di saggiare la concentrazione di sodio all'interno della preurina.
• Cellule renina-secernenti della parete dell'arteriola afferente, che ricevono segnali dalle cellule della macula densa mediante le cellule mesangiali e sono sensibili anche alle variazioni del calibro arteriolare.

Filtrazione

→ Filtrato glomerulare o Preurina (nella Capsula di Bowmann).

Concetti importanti:

• Velocità di filtrazione: 125 ml/min di ultrafiltrato o 180 l/die.
• Frazione di filtrazione: VFG/FPR = 15-20% indica la frazione di plasma che viene filtrata attraverso il glomerulo.
• Carico filtrato di una sostanza x: VFG x C x.

La velocità di filtrazione glomerulare dipende da:

• Forze idrostatiche e oncotiche del glomerulo e della capsula di Bowmann (Forze di Starling), la cui risultante è la pressione netta di filtrazione.
• Coefficiente di filtrazione capillare Kf che esprime:
  • La permeabilità dei capillari glomerulari.
  • La superficie di scambio glomerulare.

Questo coefficiente di filtrazione capillare è più elevato nel rene che in ogni altro distretto capillare dell'organismo di circa 100-200 volte.

Formula:

VFG = Kf x [(Pg – Pb) – (πg – πb)]

*La pressione oncotica plasmatica a livello del glomerulo tende ad aumentare verso il capo efferente in quanto aumenta la concentrazione di proteine plasmatiche per la sottrazione di acqua data dalla filtrazione. Questo indica che a livello del capo efferente la filtrazione non avviene o avviene meno efficientemente rispetto al capo afferente. In caso di aumento del FER si ha una riduzione della pressione oncotica a livello dell'arteriola efferente e quindi la filtrazione viene facilitata in tale sede; il contrario avviene per una riduzione del FER in cui si ha un accumulo di proteine a livello dell'arteriola efferente e quindi una filtrazione meno efficiente.

Condizioni patologiche che alterano la VFG

VFG diminuisce in:

• Riduzione della pressione idrostatica ematica (shock, insufficienza cardiaca).
• Riduzione della superficie di filtrazione, della permeabilità capillare:
  • Glomerulopatie (proteinuria ed ematuria).
  • Ipertensione.
  • Diabete mellito.
• Aumento della pressione oncotica plasmatica o per riduzione del FPR e quindi maggiore filtrazione di acqua.
• Aumento della pressione idrostatica della capsula di Bowmann per la presenza di calcoli ureterali o renali, per un'ipertrofia prostatica maligna.

VFG aumenta in:

• Aumento della pressione idrostatica ematica.
• Riduzione della pressione oncotica plasmatica.

Clearance renale

La quantificazione dei processi di filtrazione, riassorbimento e secrezione si effettua mediante la valutazione della clearance renale. La clearance renale è la quantità di plasma depurata da una determinata sostanza da parte del rene nell'unità di tempo. Partendo dal presupposto che la quantità di sostanza x presente nel sangue arterioso è data dalla somma della quantità di sostanza che si ritrova a livello venoso e all'interno dell'urina:

C x FPR = C x FPR + Cu x Vu

Allora la clearance renale di una sostanza x è:

C = Cu x Vu / Ca

Questa formula indica che la clearance di una sostanza è:

• Inversamente proporzionale alla concentrazione plasmatica della sostanza.
• Direttamente proporzionale alla concentrazione urinaria della sostanza.

La clearance renale è utile per valutare la funzionalità renale nei suoi meccanismi di filtrazione, riassorbimento e secrezione, eliminazione di una sostanza farmacologica, ma anche per via renale.

In modo particolare, possono essere utilizzate diverse sostanze per valutare i diversi meccanismi renali in base alle loro caratteristiche:

Inulina

L'inulina è un polisaccaride, presente soprattutto nei carciofi. Poiché l'inulina viene solo filtrata, si ha che la sua quantità filtrata è uguale alla quantità di inulina escreta e quindi ritrovata nelle urine:

VFG x Ca = Cu x Vu

Allora:

VFG = Cu x Vu / Ca

Che equivale alla clearance dell'inulina:

C = VFG

L'inulina è la sostanza più indicata per la determinazione della VFG (gold standard) per la sua grande precisione, ma poiché ha lo svantaggio di dover essere somministrata al paziente (infusione "a bolo", ovvero iniezione rapida di un'unica dose e poi infusione costante nelle 24 ore) e di essere una sostanza esogena, viene utilizzata soprattutto nella ricerca; nella pratica clinica viene invece preferita la creatinina, la quale è una sostanza endogena eliminata continuamente e pertanto valutabile in modo più semplice e meno invasivo.

Valutazione della creatinina

La valutazione della creatinina è però soggetta a un maggior quantitativo di artefatti:

• La creatinina non è solamente filtrata, ma una piccola quantità viene anche secreta a livello tubulare (10-20%), ma anche la concentrazione plasmatica viene sovrastimata del 20%.
• In condizioni patologiche la porzione di creatinina secreta assume maggiore importanza: se il volume di filtrato glomerulare si riduce drasticamente, come nell'insufficienza renale, si può avere l'erronea impressione che i valori di clearance siano buoni.
• La creatininemia è fortemente influenzata dalla massa muscolare. Nei soggetti con ridotta massa muscolare, la concentrazione di creatinina è bassa in partenza, e l'aumento nella concentrazione plasmatica dovuto alla minore clearance può non essere avvertito.

PAI

Viene eliminato per più del 90% a livello tubulare mediante secrezione e solo in minima parte viene filtrato, pertanto la quantità di PAI secreta è uguale alla quantità di PAI presente nell'urina, ovvero:

FPR x Ca = Cu x Vu

In questo modo, la clearance del PAI equivale al FPR:

FPR = Cu x Vu / Ca = C_PAI

Affinché la clearance del PAI esprima il FPR è necessario che la quantità di PAI non superi il trasporto tubulare massimo di 80mg/min, altrimenti la clearance del PAI sarà VFG < C < FPR.

Glucosio

Poiché il glucosio presenta un trasporto tubulare massimo di 375 mg/min, che corrispondono a una glicemia di 180 mg/dl, bisogna valutare il carico filtrato di glucosio, che è dato da:

VFG x Glicemia (mg/ml) = FPR x Frazione di Filtrazione x Glicemia

Se il carico filtrato di glucosio è inferiore al trasporto tubulare massimo di 375 mg/min allora tutto il glucosio verrà riassorbito e la clearance renale del glucosio sarà pari a zero, ma se questa soglia viene superata per saturazione del meccanismo di riassorbimento allora la clearance sarà 0 < C < VFG.

Nota: La glicosuria è quindi indice di una saturazione del meccanismo di riassorbimento per aumentata glicemia e quindi carico filtrato di glucosio, come avviene nel diabete, ma può derivare anche da alterazione del meccanismo stesso in caso di nefropatia interstiziale. La diagnosi differenziale si effettua valutando la glicemia che in quest'ultimo caso risulterà normale.

Riassumendo:

• Sostanza solo filtrata: C_x = VFG [Inulina, Creatinina]
• Sostanza solo secreta: C_x = FPR e quindi C_x > C_inu [PAI]
• Sostanza riassorbita: C_x = 0 e quindi C_x < C_inu [Glucosio]
• Clearance di una sostanza = 0 – 600 ml/min

Nota: Ci sono sostanze come gli ioni K, l'Urea e l'Acido urico che vengono sia filtrate sia riassorbite sia secrete.

Regolazione renale

Ha lo scopo di mantenere costante il FER (Flusso Ematico Renale), il quale influenza la VFG (Velocità di Filtrazione Glomerulare), il riassorbimento di acqua e soluti, la capacità di concentrazione e di diluizione delle urine.

Il FER è la quantità di sangue che giunge ai reni e dipende dalle pressioni idrostatiche arteriosa e venosa e dalle resistenze vascolari renali, le quali dipendono soprattutto dall'arteriola efferente (43%) e dall'arteriola afferente (26%).

Nota: La maggior parte del FER giunge alla corticale, per la maggior presenza di nefroni corticali. L'irrorazione della midollare è assicurata dai vasa recta.

Meccanismi di regolazione renale

• Sistema nervoso ortosimpatico: induce la vasocostrizione arteriolare, e quindi riduzione della VFG. L'attivazione del SN ortosimpatico ha una maggiore influenza sulla VFG nelle gravi e acute riduzioni della pressione arteriosa, come in seguito a una grave emorragia. La vasocostrizione infatti garantisce una minore perdita di liquidi per via renale mediante la filtrazione.
• Noradrenalina, Adrenalina, Endotelina e Adenosina inducono vasocostrizione.
• Prostaglandine, Bradichinina, NO causano vasodilatazione, soprattutto opponendosi alla vasocostrizione, e favoriscono la VFG.
• L'Angiotensina II, che è sia una sostanza autacoide sia sistemica.

Autoregolazione renale

Mantiene costanti VFG e FER nelle variazioni di pressione tra 80 – 180 mmHg mediante 3 meccanismi:

• Meccanismo miogenico
• Bilancio tubulo-renale
• Feedback tubulo-renale (Sistema Renina-angiotensina)

Meccanismo miogenico o riflesso di Bayliss

Si tratta di un riflesso miogeno dell'arteriola afferente che determina contrazione delle cellule muscolari lisce periarteriolari per aumentata distensione della parete vascolare in caso di aumentata pressione arteriosa. La contrazione riflessa deriva dal maggiore passaggio di ioni calcio in seguito alla distensione della parete arteriolare e permette di ridurre la pressione arteriosa che agisce a livello del glomerulo.

Bilancio tubulo-glomerulare

Capacità intrinseca dei tubuli prossimali di variare la velocità di riassorbimento in base alle variazioni della VFG, e quindi del carico filtrato: l'aumento della VFG causa...