Nefrologia

NEFRITE LUPICA

DEFINIZIONE

Possibile coinvolgimento del rene in corso di LES, comprendente un ampio spettro di lesioni glomerulari

mediati dagli immunocomplessi circolanti che si formano in corso di questa patologia autoimmune.

LES

Patologia autoimmune caratterizzata dalla formazione di autoanticorpi diretti contro antigeni endogeni,

soprattutto quelli dei nuclei delle cellule dell'organismo, ed in particolare il DNA a doppia elica (dsDNA).

Questi autoanticorpi formano immunocomplessi circolanti che provocano danno ai tessuti di tutto

l'organismo, presentando quindi una grande eterogeneità delle presentazioni cliniche.

Possibile eziologia: causata dalla disregolazione dei processi di tolleranza agli autoantigeni ad opera delle

cellule dendritiche che avviene in corso di infezioni, di esposizione ai raggi UV e di assunzione di farmaci:

l'elevato numero di cellule apoptotiche determina il loro rimaneggiamento da parte delle cellule dendritiche e

presentazione degli antigeni endogeni ai cloni linfocitari autoreattivi.

EPIDEMIOLOGIA

L’incidenza della nefrite lupica è molto elevata e, probabilmente, interessa circa il 90% pz con LES,

• poiché la biopsia renale anche in pazienti senza nessuna evidenza clinica di malattia renale spesso

rivela una glomerulonefrite mesangiale, ovvero una glomerulonefrite proliferativa focale o diffusa.

La nefrite lupica, come il LES, è più frequente nella donna:

• Il rapporto femmine-maschi è di 2:1 in età prepubere, sale poi progressivamente fino a 12:1 in

• età adulta fertile, scende di nuovo a 2:1 dopo i 60 anni di età.

Picco d'esordio intorno ai 40 anni

• La nefrite lupica è più frequente nelle donne di razza afroamericana

•

EZIOPATOGENESI

E’ una glomerulonefrite causata dalla dalla deposizione glomerulare e tubulo-interstiziale di

immunocomplessi, formati probabilmente in circolo e composti soprattutto da DNA legato da anticorpi

anti-dsDNA, ma anche da aggregati di nucleosomi, cromatina, C1q, laminina, ubiquitina e ribosomi.

Tale deposizione induce l'attivazione del Complemento attraverso la via classica.

Gli immunocomplessi depositati sono in grado di attivare direttamente le cellule renali, con produzione di

citochine, chemochine infiammatorie e componenti del complemento come il C3.

Gli Anticorpi anti-fosfolipidi causano inoltre danni microvascolari e trombosi.

QUADRO CLINICO RENALE

Quadro clinico e quadro istologico presentano una notevole varibilità sia all'esordio che durante il decorso:

Asintomatologia

• Anomalie urinarie:

• Proteinuria* : comune a tutte le manifestazioni, perchè presente nel 90-100% dei casi

• Microematuria* Cilindruria*

e nel 70-80% dei casi

• Alterazione tubulare con Acidosi tubulare iperpotassiemica (Nefrite interstiziale)

• *Sedimento telescopico ematuria proteinuria leucocituria + cilindruria

→ Presenza di : + + (ematici e granulari)

Proteinuria isolata

• Sindrome Nefritica: 20-30%

• Sindrome Nefrosica: 30-40%

• Glomerulonefrite rapidamente progressiva

• Insufficienza renale acuta: rara come modalità di esordio

•

QUADRO CLINICO EXTRARENALE

Essendo la LES una Vasculite sistemica presenta:

Rash cutanei (Edema a farfalla) e Ulcerazioni orali

• Fenomeno di Raynaud

• Mialgia, Artralgia, Nevralgie

• Trombosi venose: della v. cava inferiore e delle v. renali sono frequenti nella Nefrite Lupica V

• associata a Sindrome Nefrosica

Microangiopatia trombotica che determina Insufficienza renale, Anemia emolitica

• (normocitica/normocromica) e trombocitopenia

DATI SIEROLOGICI:

Autoanticorpi:

• ANA: Anticorpi Anti-Nucleo

• Anticorpi anti-DNA:

• DNA nativo: Ab anti-dsDNA: più specifici

• DNA denaturato: Ab anti-msDNA

•

Anticorpi anti-RNA ribosomiali

• Anticorpi anti-proteine, come le small nuclear ribonucleoprotein (proteine con RNA):

• Anti- Sm, Anti Ro, Anti-La

Anticorpi anti-fosfolipidi : es. Anti-cardiolipina e Lupus anti-coagulant, che inibisce la

• porzione fosfolipidica dell'Attivatore della Protrombina

Non specifici per la LES perchè preseni anche nell'Artrite Reumatoide e nella S. di Sjogren

Anticorpi anti-C1q

•

Ipocomplementemia: consumo dei componenti della via classica* (C1q, C3, C4)

• Anemia, Leucopenia e Trombocitopenia

• *Attivata dal complesso Ag-Ab

DECORSO CLINICO

Il decorso clinico è influenzato dalla diagnosi precoce, dalla terapia per il LES e le sue complicanze renali.

Esiste una correlazione, anche se non obbligatoria, tra:

gravità dell'esordio

• gravità del decorso clinico

• quadro istologico

• prognosi

•

Sono frequenti le riacutizzazioni cliniche, specie in seguito alla sospensione della terapia di mantenimento.

Grazie ai progressi terapeutici, solo il 10-15% dei pazienti con la nefrite lupica più grave (classe IV) giunge

all'uremia terminale richiedente dialisi (in genere entro 10 anni dall'esordio della complicanza renale).

PROGNOSI

Dipende da:

Età: < 15 anni e > 55 anni prognosi infausta

• Sesso: il sesso maschile è un fattore prognostico negativo

• Razza: la razza nera è un fattore prognostico negativo

• Gravità dell'esordio: alcuni pazienti presentano un esordio di Insufficienza renale

• Gravità quadro istologico: Indici di attività (fattori prognostici+) e cronicità (fattori prognostici - )

• → Peggiore prognosi: Classe IV

Esami sierologici, soprattutto Creatininemia, Complementemia e Livelli di Anticorpi anti-nucleo

• Proteinuria nefrosica

• Ipertensione

• Numero delle riacutizzazioni

•

COMPLICANZE

Cardiovascolari: Aterosclerosi, Infarto del miocardio, Trombosi venose (Ab anti-fosfolipidi)

• Infettive e Neoplasie per le lunghe e intense terapia immunosoppressive

•

QUADRO ISTOLOGICO

La Biopsia renale si effettua con:

Microscopia ottica: Indici di Attività o Cronicità

• Immunofluorescenza: pattern e sede di deposizione degli immunocomplessi:

• sottoendoteliale (III e IV) o sottoepiteliale (V)

Aspetto caratteristico della Nefrite Lupica è la contemporanea presenza di depositi immuni di:

“Full house”

IgG, IgA, IgM, C1q, C3,C4, quadro definito immunohistochemical pattern:

The analogy holds true in that the "full house" in cards (3 of a kind plus a pair) is similar to the 3 types

of immunoglobulins plus 2 types of complement which show positive staining

Microscopia elettronica

•

LESIONI ATTIVE E CRONICHE

LESIONI ATTIVE LESIONI CRONICHE

GLOMERULARI

Ipercellularità: Sclerosi:

Epiteliale, Mesangiale ed Endoteliale mesangiale, globale o segmentaria

• Focale o Diffusa, Segmentaria o Globale

•

Semilune cellulari Semilune sclerotiche

Alterazioni fibrinoidi:

- Necrosi fibrinoide

- Trombi di fibrina

Infiltrazione leucocitaria

Carioressi

Corpi ematossilinofili

Trombi ialini, anse a "filo di ferro"

INTERSTIZIALI

Infiltrazione leucocitaria Fibrosi interstiziale

Depositi Ig/complemento

a livello delle membrane dei tubuli VASCOLARI

Vasculite da deposizione immunocomplessi Arteriolosclerosi

Trombosi intraglomerulare

In breve: Lesioni attive: necrotizzanti

• Lesioni croniche: sclerosanti

•

CLASSIFICAZIONE MORFOLOGICA DEL WHO : 6 CLASSI

Definisce il tipo e l'entità del danno e fornisce la prognosi.

Classe I: NL con lesioni Minime Mesangiali

• Classe II: NL Proliferativa Mesangiale

• Classe III: NL Proliferativa Focale e Segmentaria: IIIA, III A/C, IIIC

• Classe IV: NL Proliferativa Diffusa:

• Classe IV-S (A)

• Classe IV-G (A)

• Classe IV-S (A/C)

• Classe IV-G (A/C)

• Classe IV-S (C)

• Classe IV-G (C)

•

Classe V: NL Membranosa

• Classe VI: NL Sclerosante

•

CLASSE I : NEFRITE LUPICA CON LESIONI MINIME MESANGIALI

La nefrite lupica classe I rappresenta la forma più precoce e più lieve di nefrite lupica.

Caratteristiche:

Clinica: Assenza di alterazioni urinarie

• Microscopia ottica: glomeruli appaiono normali

• Immunofluorescenza: immunodepositi mesangiali di IgG

•

CLASSE II : NEFRITE LUPICA PROLIFERATIVA MESANGIALE

Caratteristiche:

Clinica: Ematuria microscopica e/o proteinuria lieve (1g/die), l’ipertensione non è frequente

• Microscopio ottico: ipercellularità mesangiale ed espansione della matrice

• Immunofluorescenza: Depositi mesangiali più significativi di IgG, C3 e C1q

• Prognosi è buona e non è indicata alcuna terapia, a meno che il paziente non progredisca verso lesioni

• più gravi.

CLASSE III : NEFRITE LUPICA PROLIFERATIVA SEGMENTARIA FOCALE

Caratteristiche:

Associata ad alterazioni mesangiali lievi o moderate:

• proliferazione mesangiale, più intensa in zone segmentarie

• infiltrazione infiammatoria di polimorfonucleati e linfociti

• lesioni attive necrotizzanti o croniche sclerotiche:

• segmentale o globale

• endocapillare ed extracapillare

•

presenza di depositi sottoendoteliali, con segmentaria estensione alle anse capillari, e mesangiali

•

Le lesioni glomerulari sono presenti in una percentuale inferiore al 50% dei glomeruli (Focale).

A seconda della prevalenza di lesioni attive o croniche, si distinguono 3 sottoclassi:

Classe IIIA: Lesioni esclusivamente attive. Chiamata: Glomerulonefrite segmentaria

• proliferativa focale

Classe IIIA/C: Lesioni attive e croniche. Chiamata: Glomerulonefrite segmentaria

• proliferativa e sclerosante focale

Classe IIIC: Lesioni croniche sclerosanti. Chiamata: Glomerulonefrite segmentaria

• sclerosante focale.

LEGENDA:

Patologia di base, A: Lesioni Attive g Proliferativa, C: Lesioni Croniche g Sclerosante

QUADRO CLINICO

Il quadro clinico della nefrite lupica classe III è variabile:

E' sempre presente proteinuria

• Ematuria microscopica

• Può essere presente ipertensione arteriosa.

• Può occasionalmente osservarsi una moderata riduzione della funzione renale.

• Rara Sindrome nefrosica.

•

I reperti sierologici includono:

Positività degli Anticorpi anti-Nucleo (ANA) e degli Anticorpi anti-DNA.

• Complementemia può essere normale o ridotta:

• C3: via alternativa

• C4: via classica

•

DECORSO E PROGNOSI

Nel 50% dei pz si ha la remissione clinica spontanea (scomparsa della proteinuria) ma non la

• remissione istologica (→ Ritor