Microbiologia - controllo patogenico mediante antibiotici

A NUCLEICI NUCLEICI LITI PROTEIC

(REPLICAZIO (TRASCRIZIO A

NE) NE)

-Penicillina -Amfotericina B -Acido nalidixico -Rifampicina -Sulfamidici -

Aminoglicosidi

- -Nistatina -Chinoloni -Fluorocitosina -Etambutolo

Cefalosporina -Tetracicline

-Polimixina -Isoniazide

- -Eritromicina

-Azoli

Carbapenemi -Lincomicina

ci -

-Cicloserina Cloramfenicol

-Bacitracina o

N.B.:

Metaboliti : termine generale per identificare composti organici che vengono sintetizzati e

riciclati nel corso del metabolismo cellulare.

Antimetaboliti : Sono composti strutturalmente simili, detti analoghi, ai metaboliti, capaci

quindi di essere “confusi” come normali metaboliti e trattati di conseguenza. La presenza

di antimetaboliti non permette alle cellule batteriche di svilupparsi e sopravvivere.

Inibizione della crescita per mezzo di composti analoghi di metaboliti

essenziali

Un enzima solitamente catalizza una sola reazione. Il substrato si attacca al centro attivo

dell’enzima dove viene attivato, metabolizzato e rilasciato. Il competitore analogo è un

composto simile al substrato che può combinarsi con il centro attivo dell’enzima, ma che

non può essere metabolizzato e rilasciato; esso rimane pertanto attaccato al centro attivo

e previene la sua combinazione con il vero substrato.

Un esempio è fornito dai sulfamidici. La

Sulfonamide è stato il primo agente antibatterico usato, nel

1936 circa.

Per molti microrganismi l’acido folico è richiesto per la

sintesi degli acidi nucleici, ed in particolar modo per la sintesi

di purine e pirimidine, e per la sintesi di proteine.

I batteri sono capaci di sintetizzare acido folico a partire

dall’acido para- aminobenzoico PABA.

I sulfamidici sono analoghi per struttura al PABA e quindi

possono impedire la formazione dell’acido folico se

sostituiscono il PABA.

Come risultato della sostituzione della sulfonamide al PABA, si ha la formazione di

composti analoghi all’acido folico ma non funzionali, che impediscono l’ulteriore crescita

della cellula batterica.

Le cellule animali non possono sintetizzare acido folico e dipendono da una sorgente

esogena, in particolare la vitamina B9.

Inibizione della sintesi della parete cellulare

A differenza delle cellula animali, i batteri possiedono un rigido strato esterno, costituito

dalla parete cellulare che fornisce forma e sostegno alla cellula batterica, caratterizzata

da un’elevata pressione osmotica interna. La pressione interna dei GRAM+ è 5-3 volte

maggiore di quella dei GRAM-. Il danneggiamento o l’inibizione della formazione della

parete può determinare la lisi della cellula.

La parete cellulare contiene un complesso polimero, il peptidoglicano o mureina,

composto da polisaccaridi e polipeptidi con molti legami crociati. I polisaccaridi

contengono regolarmente gli amino-zuccheri N-acetilglucosamina ed acito acetilmuramico;

Agli amino-zuccheri sono attaccate catene pentapeptidiche come risultato di reazioni di

transpeptidazione. Lo strato di peptidoglicano è molto più spesso nei batteri gram-positivi

che nei gram-negativi.

La sintesi del peptidoglicano avviene in generale in 3 fasi:

SINTESI DEI PRECURSORI NEL CITOPLASMA

1) TRASPORTO DEI PRECURSORI ATTRAVERSO LA MEMBRANA

2) CITOPLASMATICA

INSERIMENTO DEI PRECURSORI NELLA PARETE CELLULARE

3)

I diversi meccanismi esistenti che permettono di andare a minare il peptidoglicano durante

la sua sintesi, agiscono in una delle fasi suddette della sua formazione.

I beta-lattamici sono antibiotici analoghi della D-ALANINA, sono accumunati dalla

presenza di un anello tetratomico azetidinico beta-lattamico.

Azetidinico sta ad indicare che vi è la presenza di AZETIDINA C H N, un composto organico

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eterociclico(composto organico ciclico in cui uno o più atomi sono diversi dal carbonio)

Questi sono una classe di antibiotici che impediscono la sintesi della parete

cellulare, inibendo la transpeptidasi e, così la transpeptidazione.

Transpeptidasi: Enzima che catalizza la formazione dei legami peptidici crociati nel

peptidoglicano.

I batteri hanno diverse proteine che legano le Penicilline PBPs individuali; queste sono

specializzate nell’assemblaggio e nel metabolismo della parete cellulare batterica perché

hanno attività di TRANSPEPTIDASI, CARBOSSIPEPTIDASI e GLICOTRANSFERASICA.

Le PBPs si legano ai residui D-ALANINA-D-ALANINA per attivare la transpeptidazione.

Dei beta-lattamici fanno parte diversi antibiotici; a seconda di come l’anello beta-lattamico

si lega al resto della molecola e a seconda dell’origine della molecola si ha la

classificazione in :

PENICILLINE CARBAPENEMI

MONOBATTAMI

CEFALOSPORIN

E MEROPENEM

PENICILLINA AZTREONAM

CEFAPIME

AMOXICILLINA CEFTRIAXONE

AMPICILLINA CEFIXIMA

OXACILINA ecc.

Tutte le penicilline e le cefalosporine, essendo beta-lattamici, inibiscono la sintesi della

parete cellulare attraverso l’inibizione del legame reciproco terminale dei glicopeptidi,

quindi inibiscono le reazioni di transpeptidazione. In particolare penicilline e cefalosporine

inibiscono l’attività degli enzimi transpeptidasi.

La D-cicloserina è un analogo strutturale della D-ALANINA ed interferisce con la

conversione enzimatica della L-ALANINA in D-ALANINA, quindi interferisce con la sintesi

del peptidoglicano

La bacitracina inibisce la defosforilazione del trasportatore lipidico, l’undecaprenilfosfato.

La vancomicina si lega all’estremità D-ALANINA-D-ALANINA del pentapeptide ed

impedisce l’aione della transpeptidasi; si ha quindi un’azione simile a quella compiuta da

penicilline e cefalosporine.

L’azione di tutti gli antibiotici capaci di alterare le funzioni della parete cellulare, e quindi

del peptidoglicano, sono privi di attività verso le cellule umane data la mancanza di parete

cellulare batterica.

Inibizione della funzione della membrana cellulare

Il citoplasma di tutte le cellule viventi è circondato da membrana citoplasmatica che serve

come barriera a permeabilità selettiva controllando, in tal modo, la composizione interna

della cellula. Se viene lesa l’integrità funzionale della membrana cellulare, i nucleotidi

purinici e pirimidinici e le proteine sfuggono dalla cellula con conseguente danno o morte

della stessa. La membrana citoplasmatica di alcuni batteri può essere lesa da certe

sostanze più facilmente della membrana delle cellule animali, di conseguenza è possibile

l’attività selettiva.

Le polimixine sono capaci di tale azione.

Inibizione della sintesi proteica

E’ stato dimostrato che il cloramfenicolo, le tetracicline, gli amminoglicosidi e i

macrolidi possono inibire la sintesi proteica nei batteri.

I batteri hanno ribosomi 70S mentre le cellule dei mammiferi ne contengono di 80S. Le

subunità di ciascun tipo di ribosoma e le loro specificità funzionali sono sufficientemente

diverse per spiegare come i farmaci antimicrobici possano inibire la sintesi proteica nei

ribosomi batterici senza provocare un effetto evidente sui mammiferi.

Il cloramfenicolo attacca le subunità 50S dei ribosomi batterici ed è batteriostatico per

molti batteri.

Le tetracicline si legano alle subunità 30S dei ribosomi batterici e inibiscono la sintesi

proteica bloccando l’attacco del tRNA a queste subunità.

I macrolidi si legano alle subunità 50S dei ribosomi batterici.

Tutti gli aminoglicosidi inibiscono la sintesi proteica legandosi alla subunità 30S del

ribosoma batterico e causando l’errata lettura del messaggio del mRNA. Ciò provoca

l’inserzione di amminoacidi impropri nella catena peptidica che porta alla sintesi di proteine

non funzionali. Inibizione della sintesi degli acidi nucleici

Alcuni farmaci, come le actinomicine, flurochinolinici e rifampicine sono in grado di

inibire efficacemente la sintesi del DNA. In realtà essi formano complessi con il DNA e tali

complessi inibiscono la RNA-polimerasi DNA-dipendente e bloccano la formazione di

mRNA. Le actinomicine sono in grado di inibire la moltiplicazione dei virus contenenti

DNA.

Ulteriore schema sullo spettro d’azione antibiotico

Svantaggi della terapia antimicrobica

I principali svantaggi della terapia antimicrobica che possono presentarsi sono :

• REAZIONI TOSSICHE SUI TESSUTI

• DISTURBI SULLA NORMALE FLORA BATTERICA INTESTINALE, CAUSA DI

INFEZIONI SECONDARIE

• SVILUPPO DI CEPPI ANTIBIOTICO-RESISTENTI

• INSORGENZA DI SUPER-INFEZIONI CAUSATE DA BATTERI CON RESISTENZA

MULTIPLA Resistenza agli antibiotici

La resistenza batterica agli antibiotici o anche RESISTENZA ACQUISITA

antibiotico-resistenza è un fenomeno per il

quale un batterio risulta resistente all’attività di un Si parla di resistenza acquisita quando

farmaco antimicrobico. un batterio diventa resistente ad un

La resistenza può essere di due tipi: antibiotico rispetto al quale non lo è

mai stato e dovrebbe essere

normalmente sensibile.

La resistenza viene acquisita dal

RESISTENZA INTRISECA/ batterio, durante o dopo l’esposizione

NATURALE all’antibiotico, a causa di geni che

codificano per proteine capaci di

Alcuni batteri possono essere proteggere il batterio dagli effetti

resistenti ad alcuni antibiotici per dell’antibiotico stesso.

qualche motivo, ad esempio perché Questi geni, responsabili della

manca il sito target. resistenza, possono provenire da altri

Si parla anche di resistenza naturale. batteri resistenti o possono essere geni

già presenti che si sono modificati per

cause ambientali. Tali geni sono

spesso localizzati nei PLASMIDI o nei

TRASPOSONI.

In generale i meccanismi a cui può essere dovuta la resistenza possono essere:

• Produzione da parte dei microrganismi di enzimi che distruggono il

farmaco attivo.

• Modificazione da parte dei microrganismi della loro permeabilità al

farmaco.

• Sviluppo da parte dei microrganismi di un alterato bersaglio strutturale

per il farmaco.

• Sviluppo da parte dei microrganismi di un ciclo metabolico alterato che

devia la reazione inibita del farmaco.

• Sviluppo da parte dei microrganismi di un enzima alterato che può

compiere ancora la sua funzione metabolica, ma è molto meno

influenzato dal farmaco rispetto all’enzima dei microrganismi sensibili.

Alcuni tipi di resistenza nel particolare:

• Alcuni batteri modificano la loro DNA-girasi.

• Alcuni batteri sintetizzano una pompa sulla membrana citoplasmatica in grado

di rimuovere l’antibiotico (tetracicline) dall’interno della cellula.

• Per quanto riguarda il Mycobacterium Tubercolosis, sintetizza una proteina

capace