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Appunti di Farmacologia del prof. Corradetti sulla microbiologia: le reazioni sierologiche, Farmaci antibatterici, Disinfezione e sterilizzazione, diagnosi delle malattie causate da batteri, classificazione dei batteri, i miceti, i protozoi, i virus.

Esame di Farmacologia docente Prof. R. Corradetti

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ESTRATTO DOCUMENTO

Gardnerella vaginalis:

:

vaginalis

è un bacilletto immobile e asporigeno, gram variabile ma decisamente

Gram + nella fase esponenziale di crescita. Numerosi batteri anaerobi possono

essere favoriti dalla presenza di Gardnerella, e infatti sembrano essere questi i

veri agenti eziologici delle vaginiti associate alla presenza di Gardnerella; le

colonie allestite in agar-sangue presentano un alone di beta-emolisi; è sensibile al

metronidazolo Micobatteri

Sono bacilli lunghi da 2 a 4 micron molto sottili, alcune specie possono produrre

forme filamentose (10-15 micron), hanno un caratteristico involucro esterno, che

riflettono le caratteristiche dei Gram +, ma presentano peculiari lipidi ecc.

Hanno una particolare resistenza ai normali coloranti e vanno trattati con preparati

di acido fenico a 75-80°, una volta colorati sono difficilmente decolorabili, sono

quindi bacilli acido resistenti. Sono le peculiari caratteristiche di permeabilità che

rendono i processi metabolici ma soprattutto di scambio con l’ambiente dei

micobatteri molto lente.

I terreni adatti ai micobatteri sono di 3 tipi:

Terreni a basi di tuorlo d’uovo: contengono giallo d’uovo tamponato e sono

arricchiti con verde di malachite, glicerolo o piruvato.

Terreni a composizione chimica definita: soluzione tampone arricchita con acido

oleico, albumina bovina, destrosio, catalasi, solidificati con agar o liquidi; alcuni

contengono farmaci a cui i micobatteri sono insensibili.

I micobatteri tendono a allinearsi in lunghe file per la presenza del fattore cordale,

ma anche per la loro ricchezza di lipidi e la conseguente idrofobicità. Hanno un

ritmo di moltiplicazione molto lento, 3-4 settimane di incubazione a 37°per

ottenere colture visibili.

I micobatteri di interesse medico:

la maggior parte dei micobatteri sono saprofiti del suolo altri innocui commensali

dell’organismo umano. Il più importante patogeno umano è il Mycobacterium

tuberculosis e la sua variante africana Mycobacterium africanum esiste poi la

zoonosi bovina del Mycobacterium bovis trasmissibile all’uomo per via alimentare.

Queste tre specie derivano probabilmente da un antenato comune avendo in effetti

poche ma significative differenze.

Esistono poi una serie di batteri detti globalmente non tubercolari e poi c’è il

Mycobacterium lepre che ha particolari proprietà biochimiche.

Mycobacterium tuberculosis:

ulosis:

tuberc

agente eziologico della tubercolosi, che dopo essere stato quasi debellato si sta

ripresentando anche nei paesi industrializzati.

Caratteri antigeni:

ha due classi di antigeni rispettivamente di natura polisaccaridica e di natura

proteica, si verificano ampie reazioni crociate con altri antigeni micobatterici. 18

I lipidi e le cere formate dagli acidi micoici hanno un potere coadiuvante

l’immunogenecità, la risposta umorale non ha potere risolutivo, mentre ha un ruolo

fondamentale la risposta cellulo-mediata.

Meccanismo dell’azione patogena:

M. tuberculosis non produce esotossine propriamente dette, ne possiede

endotossine LPS essendo queste ultime tipiche dei batteri Gram -. Ha una forte

resistenza al killing intracellulare delle cellule fagocitarie, o perché alcune

componenti batteriche sono tossiche per il macrofago, o impediscono la fusione

lisosoma-fagosoma, o perché inibiscono l’acidificazione del fago-lisosoma. Un

altro ruolo nel meccanismo patogenetico lo ha il fattore cordale.

Patogenesi dell’infezione

infezione tubercolare:

dell’

si contrae di norma per via aerea, nei polmoni si innesca un processo

infiammatorio di tipo essudativo con un forte richiamo di macrofagi, i bacilli

vengono così fagocitati, alcuni vengono uccisi ma altri riescono a sopravvivere e

moltiplicarsi nei macrofagi che intanto sono attivati e richiamano la risposta

cellulo-mediata, si instaura un processo infiammatorio di tipo granulomatoso che

riesce a confinare il battere, in alcuni casi il granuloma riesce a reprimere il

battere di cui non resta traccia, ma in caso di immunodeficienza nel granuloma

possono restare silenti o continuare l’infiammazione molto acuta con riversamento

dei batteri nel torrente ematico e la loro diffusione metastatica in altre zone

dell’organismo provocando altri granulomi e necrosi. In entrambi i casi le maggiori

lesioni conseguenti alla malattia sono dovute in gran parte alla risposta immune

cellulo-mediata

La diagnosi di infezione:

Se all’esame microscopico si repertano, in materiale proveniente dall’espettorato o

da zone solitamente sterili, micobatteri acido-resistenti si può pensare alla

presenza di infezione tubercolare.

Per l’esame colturale si utilizzano piastre al tuorlo d’uovo e si decontaminano da

altri batteri con l’esposizione a basi forti che non uccidono il M. tubercolosis. Dopo

2-3 settimane, dato il lento sviluppo, si apprezzeranno le colonie del batterio, con

caratteristico aspetto eugonico giallastro. L’identificazione definitiva però si può

ottenere con sonde molecolari per sequenze di DNA specifiche, questa metodica

insieme al monitoraggio automatizzato di metaboliti specifici accorcia i tempi i

diagnosi fino a 1-2 giorni, contro le 3 settimane dei metodi tradizionali.

Intradermoreazione con tubercolina (reazione di Mantoux):

serve per l’accertamento di immunità cellulo-mediata verso M. tubercolosis,

consiste nella somministrazione intradermica di tubercolina che si ottiene

purificando alcune proteine micobatteriche mediante successive precipitazioni in

solfato di ammonio, sono note usualmente come PPD. La positività dell’esame non

indica una infiammazione in corso, ma solo un pregresso contatto con il

micobatterio tubercolare. Le tubercoline di micobatteri non tubercolari danno

spesso reazioni anche in assenza di reazione alla tubercolina tubercolotica. 19

Sensibilità ad antibiotici e chemioterapici:

:

chemioterapici

è sensibile alla streptomicina e alla rifampicina e a chemioterapici come l’acido

para-aminosalicinico, comunque presenta spesso farmaco-resistenza quindi è

opportuno praticare l’antibiogramma.

La profilassi

ofilassi della infezione tubercolare:

pr

esiste un vaccino allestito con la variante bovina apatogena per l’uomo,

Mycobacterium leprae:

è l’agente eziologico della lebbra, questa è una ,malattia cronica a lungo decorso ed

un lunghissimo periodo di incubazione. Presenta tipiche lesioni granulomatose che

causano spesso mutilazioni deformanti che coinvolgono anche terminazioni nervoso

con anestesie della cute. La malattia si trasmette per contagio interumano.

È un bacillo acido-resistente che non ancora è stato possibile coltivare in vitro;

nella infezione umane è localizzato nel citoplasma macrofagico e li è capace di

moltiplicarsi in ammassi di batteri paralleli. La diagnosi è prevalentemente clinica e

avvalorata dalla reperimento di batteri acido-resistenti nel citoplasma macrofagico.

Actinomiceti

Sono commensali di animale, e dell’uomo o saprofiti del suolo, sono Gram +,

immobili, ha un meccanismo di riproduzione lento e produce un delicato micelio

settato, formano colonie secche compatte rugose. Sono sporigeni e la loro

riproduzione è singolare, avviene per frammentazione dei filamenti in elementi

coccoidi o bacillari, a ognuno dei quali prende origine un nuovo micelio, in alcuni

casi si ha la produzione di vere e proprie artrospore o spore simili ai conidi di

miceti. Hanno questo nome per la loro caratteristica disposizione nelle lesioni

tissutali a raggiera. Nonostante le numerose somiglianze con i miceti, sono batteri

a tutti gli effetti, per la struttura procariote, il peptidoglicano della parete cellulare,

la sensibilità ad alcuni antibiotici, ricombinazione genetica (merozigoti). Si dividono

in: anaerobi obbligati o microaerofili, producono un micelio ramificato e

Actinomyces:

Actinomyces

si riproducono per frammentazione, hanno aspetto bacillare simile ai corinebatteri.

aerobi, producono un esteso micelio vegetativo, sono acido-resistenti e

Nocardia:

Nocardia

si riproducono per frammentazione.

aerobi, producono un esteso micelio vegetativo, produce spore

Streptomyces:

Streptomyces

simili a conidi, sono normalmente saprofiti del suolo e hanno la capacità di produrre

antibiotici. Neisserie e correlati

Sono cocchi Gram -, hanno forma vagamente reniforme, e sono disposti in coppie,

con aspetto a chicco di caffé, sono aerobi-anaerobi facoltativi, immobili,

asporigeni, spesso capsulati, producono catalasi e ossidasi, molte sono innocue

commensali innocue delle prime vie aeree. Solo due specie sono patogene per

l’uomo: 20

Neisseria meningitidis o meningococco:

provoca una infiammazione purulenta delle meningi, dell’encefalo e del midollo

osseo. Le manifestazioni epidemiche in società chiuse sono sempre correlate alla

presenza di portatori sani di meningococco nel rino-faringe.

Caratteri antigeni:

Lipopolisaccaride, e capsula in base a cui i meningococchi possono essere divisi in

10 gruppi

Meccanismo

anismo d’azione patogena:

Mecc

sono parassiti extracellulari, la capsula ha potere antifagocitaria, non produce

esotossine e l’unica responsabile dell’esteso danno vascolare è l’endotossina, che

provoca reazioni infiammatorie localizzate generalizzate.

Metodi di

i identificazione:

:

d identificazione

L’esame microscopico non basta. Su materiale con abbondante colonizzazione sono

possibili ricerche con immunofluorescenza, altrimenti è necessario l’isolamento

colturale che deve essere fatto con molta cura data la fragilità delle neisserie

all’esterno dell’organismo, si usano piastre di agar-sangue cotto (60°) a 37° e in

presenza di atmosfera al 5% di CO , si sviluppano in 24-48 ore colonie mucose

2

rotondeggianti, di 2-3 mm. La diagnosi è facile mediante utilizzo di fattori

biochimici specifici quando il prelievo è di liquor, ma quando il prelievo proviene

dal naso-faringe normalmente abitato da neisserie non patogene la diagnosi è

diversa, ma le neisserie apatogene comunque presentano colonie secche e non

mucose traslucide come quella meningitidis, ma in casi dubbi si possono usare

antisieri per gli antigeni capsulari e prove per fermentazione di zuccheri.

Sensibilità ad antibiotici e chemioterapici:

è sensibile alla penicillina, ai sulfamidici, si sono però riscontrati casi di neisserie

resistenti ai sulfamidici.

Metodi di immunizzazione:

Sono stati recentemente allestiti vaccini con una forma purificate del polisaccaride

capsulare, però è scarsamente immunogeno nei bambini, e conferisce comunque

una immunità di breve durata.

Neisseria gonorrhoeae

onorrhoeae o gonococco:

g

è l’agente eziologico della gonorrea e della blenorrea, nell’uomo si localizza nella

sottomucosa uretrale e provoca secrezioni purulente, dalla sottomucosa può

diffondersi per via ematica e causare artriti, orchiti, endocarditi, e meningiti. Nella

donna la localizzazione e nelle ghiandole della cervice uterina, quella del Bartolini,

e le ghiandole di Skene, uretra è interessata transitoriamente, può rimanere

asintomatica o con modeste manifestazione per molto tempo e può col tempo

provocare salpingo-oofarite e conseguente sterilità, inoltre i neonati di donne

infette possono contrarre il virus a livello degli occhi manifestando blenorrea

gonococcica.

Caratteri antigeni e meccanismo dell’azione patogena:

:

patogena

Antigene K: polisaccaride capsulare con azione antifagocitaria.

LPS: ha azione tossica.

Pili: hanno la funzione di aumentare l’adesività.

Proteasi: inattivanti le IgA favorendo la localizzazione nelle mucose del batterio. 21

Metodi di identificazione:

l’apparato genito-urinario non contiene normalmente neisserie, per questo il

reperto microscopico di diplococchi a chicco di caffé e Gram -, lascia pensare

subito alla gonorrea. Dove non sia evidente la presenza microscopica si procede a

ricerca colturale, o a ricerca di antigeni specifici tramite reazioni

immunoenzimatiche.

Sensibilità ad antibiotici e chemioterapici

Sono sensibili alle penicilline e recentemente di presentano resistenti ai

sulfamidici.

Moraxelle:

insieme di batteri rappresentati da corti bacilletti o coccobacilli Gram -, sono

aerobi obbligati e ossidasi positivi. Alcune sono commensali dell’uomo e patogeni

occasionali.

Kingelle:

molto simile a neisserie e moraxelle per morfologia e reattività, ma se ne

differenziano per alcune proprietà biochimiche.

Enterobatteri

Comprendono un grande numero di batteri, che prevalentemente hanno come

habitat l’intestino umano e animale. Sono generalmente Gram -, asporigeni, mobili

per flagelli peritrichi o immobili, provvisti molto spesso di pili. Aerobi-anaerobi

facoltativi. Si differenziano dagli altri bacilli Gram - per l’assenza del citocromo c

e per la capacità di fermentare glucosio in anaerobiosi con produzione di acidi o

gas. I criteri di classificazione degli enterobatteri sono:

1) capacità di utilizzare particolari substrati come unica fonte di carbonio.

Presenza di particolari enzimi.

2)

3) Produzione di specifici prodotti metabolici.

4) Capacità di fermentare particolari zuccheri.

Nei terreni solidi le colonie in fase S hanno aspetto rotondeggiante e traslucido,

consistenza cremosa e in 24 ore raggiungono 2-3mm, fanno eccezione le colonie di

enterobacter, klebsiella e serratia che hanno colonie mucose, e Proteus che per la

sua elevata mobilità si spande per tutta la superficie disponibile (colonie sciamanti).

Caratteri antigeni:

Antigene O: come tutti i Gram – presentano LPS, con la sua endotossina lipidica e

la sua parte polisaccaridica che ne determina l’antigene. La composizione

dell’antigene O, è complessa negli enterobatteri, che comunque hanno la parte più

profonda (Antigene R) come scheletro comune, e le catene saccaridiche invece

sono gli antigeni specifici per ogni ceppo; l’antigene R si appalesa nelle varianti

rugose non più capaci di sintetizzare i polisaccaridi di rivestimento. È termostabile.

Antigene K: è costituito dalla capsula e rappresenta un determinante di virulenza

notevole, infatti in sieri di anticorpi anti–O il batteri non si agglutinano, sia perché

K maschera O, sia perché impedisce stericamente il legame per un anticorpo di due

batteri. Non tutti gli enterobatteri lo possiedono. È termolabile 22

Antigene H: costituito, per i tipi che ne possiedono, dalle proteine flagellari. È

termolabile.

Azione patogena:

Sono coinvolti in una serie di manifestazioni diverse:

1) Infezioni sistemiche: sono dette febbri enteriche, e l’infezione dall’intestino

diventa sistemica per via ematica o linfatica (tifo, paratifo).

2) Infezioni primitivamente ed esclusivamente intestinali: varie forme di enteriti

o gastroenteriti, sono causate da Salmonella, Shigella e alcuni E. coli. i

batteri che le causano si distinguono in invasivi e non, i primi si localizzano

distalmente nell’intestino dove penetrano nella mucosa dove provocano

alterazioni istologiche, non producono importanti enterotossine; i batteri non

invasivi, si localizzano nel tenue (ileo) dove producono enterotossina,

influenzano la secrezione della mucosa senza però provocarne lesioni o

alterazione istologica. Hanno azione simile al colera, provocano diarrea

perché la capacità di assorbimento di acqua nel colon viene superata per

l’aumentata secrezione nel tenue. Questo tipo di infezioni sono quasi

esclusivamente esogene, come anche quelle sistemiche.

Infezioni a localizzazione extraintestinale: sono nella maggior parte dei casi

3) infezioni urinarie causate da E. coli, spesso si tratta di infezioni endogene.

Esch

h

erichia:

:

Esc erichia

è normalmente ospite dell’intestino umano, è capace di fermentare il lattosio, si

dividono in molti tipi antigeni in base all’O, K e H.

Esistono stipiti uropatogeni, che causano infezioni endogene delle vie urinarie,

questi sono produttori di emolisine e CNF-1 e sono dotati di particolari adesine;

c’è lo stipite enteritogeno, che sono causa di enteriti esogene (cibo contaminato) e

possono provocare sintomi dissenterici (lesioni infiammatorie) o diarroici

(enterotossina). A seconda della patogenesi si dividono in:

1) meno grave del colera, sono gli agenti eziologici della “diarrea del

ETEC:

ETEC

viaggiatore”, possiedono adesine specifiche per la mucosa intestinale (K88 –

K99) e due enterotossine, una termolabile (simile a quella colerica) che

deregola la pompa di Sali negli enterociti per cui viene riversata nel lume

intestinale una grande quantità di acqua (shock ipovolemico), le tossine

enteritogene sono codificate da un plasmide. Al contrario di quella colerica

le tossine ETEC sono poco invasive, restano confinate alla periferia della

cellula batterica.

hanno azione simile a Shigella, sono entero-invasivi, prediligono la

2) EIEC:

EIEC

mucosa del colon e provocano una forma dissenterica, provoca la

distruzione della mucosa con eliminazione di sangue e abbondante acqua

nelle feci, riescono a farsi inglobare dagli enterociti per endocitosi, e poi

distruggono la cellula (soprattutto macrofagi). Presenta un fattore di

invasività codificato da un plasmide:

3) sono privi di potere tossinogeni, o invasivo, però hanno una forte

EPEC:

EPEC

capacità di aderire alla membrane (fattore plasmidico di adesività) e questo

ne provoca il danneggiamento (distruzione dei microvilli), provocano 23

l’espulsione di feci con multo muco e poco sangue,malattia soprattutto

infantile.

4) : elabora una potente citotossina Shiga-like, che ha stessa modalità

EHEC

C

EHE

d’azione appunto di quella di Shigella, l’EHEC però non ha potere invasivo,

solo la sua tossina va in circolo e può provocare danni agli endoteli e a

organi bersaglio molto distanti dal colon come il SNC, si può verificare

anemia emolitica, insufficienza renale acuta ecc.

Alcuni stipiti dell’antigene K1 possono provocare meningiti neonatali, hanno

antigeni simili al meningococco, S. agalactiae, tutti agenti di meningiti neonatali.

Shigella:

la:

Shigel

Ne esistono 4 specie:

Shigella dysenteriae: non fermenta la mannite, comprende 10 sierotipi.

Shigella flexneri: fermenta la mannite, comprende 8 sierotipi.

Shigella boydii: fermenta la mannite, ma si differenzia da dysenteriae, comprende

15 sierotipi.

Shigella sonni: fermenta mannite e lattosio, 2 sierotipi.

Le shigelle sono agenti eziologici della dissenteria bacillare, la malattia si contrae

per via oro-fecale, è esclusiva dell’uomo, sono gastroresistenti, e si localizzano nel

colon.

Azione patogena:

è simile a quella delle salmonelle, ma le shigelle non arrivano nel circolo

sanguigno, si localizzano nella lamina propria dell’epitelio intestinale nel quale

hanno la capacità di penetrare,e alcune rilasciano la tossina di Shiga (Shigella

dysenteriae) dopo la loro lisi ad opera del sistema immunitario, questa tossina

provoca il blocco delle sintesi proteica, e provocando danni in tutto l’organismo

diffondendo per via ematica.

Salmonella:

Le salmonella sono una serie di bacilli responsabili di gastroenteriti e forme

sistemiche nell’uomo. I diversi sierotipi vengono chiamati serovar e sono catalogati

rispetto all’ LPS.

Salmonella typhi: questo ceppo produce una malattia sistemica, con localizzazione

primitiva nell’intestino, la S. typhi è enteroinvasiva, si fa transcitare dalla cellule M

del colon e si sposta nella sottomucosa dove i macrofagi resistenti la fagocitano,

ma S. typhi è in grado di moltiplicarsi nel fagosoma impedendone la fusione con il

lisosoma, il macrofago torna nel torrente ematico veicolando S. typhi, che così

sfugge al resto delle difese immunitarie, dal circolo poi arriva agli organi bersaglio

che sono quelli emopoietici, qui si libera dal macrofago e invade l’organo, per

infettare un altro ospite si fa riveicolare nell’intestino e attraverso le placche del

Payer torna nel lume per essere espulsa con le feci. Sia in salmonella che in

shigella la malattia è accompagnata da una forte necrosi dell’epitelio intestinale che

viene persino espulso con le feci insieme a sangue e muco vitreo.

Altre salmonelle: hanno forme intermedie, ma enteriche e non si trovano mai in

circolo. 24

Altri enterobatteri:

Citrobacter: sono patogeni soprattutto nelle vie urinarie, e sono stati classificati un

una specie a parte per la loro capacità di fermentare il lattosio, ma sono simili a

escherichia e salmonella.

Klebsielle: sono capsulati immobili, e pur essendo frequentemente reperiti nelle

feci causano spesso infezioni respiratorie, soprattutto il ceppo pneumoniae che è

commensale delle prime vie respiratorie. Può causare anche infezioni urinarie e

rare enteriti in soggetti immunodepressi.

Enterobacter: sono commensali dell’uomo e possono però provocare infezioni

endogene urinarie ed extraintestinali.

Proteus: si trovano nel suolo e nell’intestino umano, producono ureasi e possono

provocare infatti infezioni urinarie, danneggiano l’epitelio renale per l’alcalinazione

dell’urina e possono causare la formazione di calcolo per la produzione di Sali di

calcio magnesio. Il più diffuso agente patogeno è Proteus mirabilis.

Providencia: non fermentano il lattosio, sono insensibili agli antibatterici e posso

provocare infezioni urinarie e cutanee (ustioni).

Metodi di identificazione:

Localizzazione intestinale: se la enterite presenta sintomi tipici gli agenti possono

essere Salmonella, Shigella ed E. coli, per l’identificazione di quest’ultimo basterà

creare un terreno con batteriostatici per Gram + e lattosio, se avverrà la

fermentazione dello zucchero sarà presente E. coli che si svilupperà in colonie

sulle quali, poi, si studieranno gli aspetti di virulenza, la produzione di

enterotossine e i caratteri antigeni. Per le salmonelle e shigelle si utilizzeranno

batteri che inibiscano sia i Gram + che E. coli. Per le salmonelle nella fase precede

la massiccia colonizzazione dell’intestino si possono repertare i bacilli anche nel

sangue (batteremia). Comunque i criteri da seguire sono questi:

Se la colonia non fermenta glucosio non si tratta di enterobatteri.

Ureasi positivo e produce acido solfidrico si tratta di Proteus.

Ureasi positivo, non produce acido solfidrico, ha l’enzima beta-galattosidasi e

produce citrato è klebsiella, se non produce citrato è Yersinia.

Se non ha la beta-galattosidasi e produce citrato è providencia.

Se è ureasi negativo, produce acido solfidrico, e beta-galattosidasi è citrobacter,

se non produce beta-galattosidasi è salmonella. Se invece non produce acido

solfidrico, ne gas dal glucosio, è shigella, se produce gas dal glucosio ma non beta-

galattosidasi è un’altra salmonella, se invece produce beta-galattosidasi e citrato è

enterobacter, se non produce citrato è escherichia.

Sensibilità ad antibiotici e chemioterapici:

si consiglia l’effettuazione di antibiogramma in genere per gli enterobatteri. Solo

salmonella è solitamente sensibile a cloramfenicolo e penicilline.

Metodi di immunizzazione:

gli unici vaccini sono per la salmonella typhi e paratyphi e sono allestiti con batteri

uccisi, per la prevenzione inoltre esiste un vaccino con batteri vivi ma attenuati. 25

Yersinia

Fa parte degli enterobatteri:

Yersinia pestis:

agente della peste,è un cocco-bacillo Gram - di piccole dimensioni, asporigeno

immobile, e capsulato al momento dell’isolamento, aerobio – anaerobio facoltativo,

si moltiplica anche a 25-28°. Presentano una colorazione bipolare.

Caratteri antigeni:

Possiede 3 antigeni:

Capsula: ha potere antifagocitario, è proteica o glicoproteica.

Antigene W: è una lipoproteina di superficie.

Antigene V: è anche questo localizzato in superficie.

Meccanismo d’azione patogena:

è trasmessa all’uomo dal parassita ematofago (pulce) Xenopsylla cheopis,

infettatosi con l’ingestione di sangue di animali infetti. L’infezione nell’uomo

diffonde nei vasi linfatici dal punto di inoculo raggiungendo i linfonodi, qui il

batterio si moltiplica e ne provoca l’edema (bubboni) seguito da colliquazione

purulenta, dal sistema linfatico Yersinia diffonde nella milza, fegato, polmoni, e

talora meningi. Al momento dell’inoculo non possiede gli antigeni di superficie anti-

fagocitari, per questo viene facilmente fagocitata dai fagociti; le yersinie inglobate

nei monociti riescono a riprodursi sintetizzando anche gli antigeni antifagocitari,

uccidono il monocita e si liberano. Possiede inoltre una tossina chiamata tossina

murina, che è capace di inibire alcuni processi di fosforilazione ossidativi nei

mitocondri.

Metodi di identificazione:

nei terreni di isolamento viene aggiunta emina che è accumulata da Y. le cui

colonie si presentano rosso scuro e sono distinguibili.

Sensibilità e prevenzione:

è sensibile a streptomicina e cloramfenicolo, si utilizzano inoltre vaccini con batteri

uccisi. Vibrioni, Spirilli, Campylobacter ed Helicobacter

Sono bacilli Gram – e hanno un aspetto caratterizzato da uno o più curve sull’asse

maggiore.

Vibrioni e Vibrio cholerae:

hanno genericamente forma a C, sono mobili per la presenza di un unico flagello

polare. Sono asporigeni, non capsulati aerobi-anaerobi facoltativi. Prediligono

ambiente alcalino. Nella maggior parte sono saprofiti o commensali di alcuni

animali. Fermentano alcuni zuccheri.

Il Vibrio cholerae è l’agente eziologico del colera, fa parte del siero-gruppo O1,

causa una acuta enterite con abbondante perdita di liquidi e soprattutto potassio; si

esclude la trasmissione interumana. V. cholerae colonizza l’epitelio con un pilo e

secerne la tossina colerica che deregola i messaggi intracellulari di scambio con

l’ambiente influenzando la produzione di cAMP , così gli enterociti rilasciano ioni e

26

acqua nel lume intestinale invece che il contrario. Il colera non provoca necrosi

dell’epitelio, la sua gravità nelle impossibilità o quasi di reintegrare i liquidi e i Sali

minerali perduti dal paziente che va incontro a shock ipovolemico. La

sintomatologia è tossica, la somministrazione di antibiotici serve solo per evitare la

diffusione del vibrione dalle feci all’ambiente circostante. Comunque ha scarsa

capacità di superare la barriera gastrica. Alcuni ceppi del tipo “El tor” producono

una emolisina e sono resistenti alle polimixine.

Metodi di identificazione:

sono ossidasi positivo come le neisserie, e per isolarli si immerge un campione in

acqua peptonata alcalina e poi si striscia su un terreno dCPS e se si formeranno

colonie giallastre saranno di vibrionacee che se reagiranno con il sierotipo O1

saranno coleriche.

Sensibilità agli antibiotici e ai chemioterapici:

sono sensibili alle tetracicline, cloramfenicolo, streptomicine ed altri, ma essendo

poco virulenti l’infezione tende a estinguersi naturalmente. L’unica terapia

fondamentale è il mantenimento dell’equilibrio elettrolitico e idrico nel paziente.

Metodi di immunizzazione:

sono poco efficaci (durano 2-3 mesi) e sono allestiti con ceppi non patogeni per

l’uomo.

Spirilli:

sono bacilli con più curvature e andamento a spirale, sono rigidi e mobili. Una sola

specie può essere patogena per l’uomo ed è trasmessa dal morso di animali infetti,

si cura con penicillina, è lo Spirillum minor.

Campylocabter:

Inizialmente scoperti come causa di malattia animale, ma poi associati ad alcune

gastro-enteriti, sono Gram -, asporigeni, mobili con flagelli polari, con forma

elicoidale, hanno metabolismo respiratorio e sono ossidasi positivi. Le enteriti sono

dovute ad una tossina simile a quella colerica. Si ricercano nel materiale fecale,

sono sensibili ai macrolidi, penicilline, tetracicline, aminoglicosidi e cloramfenicolo.

Helicobacter e Helicobacter pylori:

lori:

py

può provocare ulcera gastrica o duodenale, è un bacillo Gram – ricurvo a spirale,

mobile per 5-6 flagelli unipolari, aerobio – anaerobio facoltativo, ossidasi e catalasi

positivo, hanno una peculiare ed intensa attività ureasica. La colonizzazione della

mucosa gastrica umana provoca una gastrite cronica antrale, con successiva ulcera

gastrica o duodenale, e può favorire l’insorgenza di un carcinoma gastrico, per i

continui stimoli proliferativi che la mucosa lesa riceve. Può diffondersi attraverso il

circuito oro – fecale e produce una citotossina prodotta dall’isola di patogenicità

“cag” nei ceppi più patogeni, questa blocca il traffico delle vescicole endosomiali.

Si ricerca in biopsie di mucosa gastrica, e si cura con terapie combinate.

Brucelle

Si tratta di cocco-bacilli, Gram – immobili, catalasi e ossidasi positivi e aerobi.

Richiedono atmosfera con più CO2, sono trasmesse all’uomo tramite ingestione di

latte animale infetto e dal contatto con l’urina di animali infetti, attraversano la 27

mucosa intestinale per raggiungere i linfonodi, e da qui il sangue, poi si localizzano

in organi ricchi di monociti, all’interno dei quali riescono a moltiplicarsi, provocano

lesioni e granulomi simili a quelli tubercolari. Possiedono l’endotossina essendo

Gram – ma non esotossine. Per l’esame colturale si ricercano nel sangue, sono

sensibili alle tetracicline, esistono vaccini con bacilli uccisi.

Emofili

In coltura hanno bisogno di sangue perché non sono in grado di sintetizzare il

fattore X (gruppo eme) e il fattore V (NAD).

Haemophilus influenzae:

NON è l’agente nelle influenze (che è invece un virus), bensì di meningiti infantili. È

pleomorfo, e capsulato al momento dell’isolamento, i caratteri antigeni sono

antigene capsulare che è antifagocitario, proteina M che ha azione tossica e P che

si trovano sulla parete. Si ricerca con esame colturale, è sensibile all’ampicillina.

Esistono vaccini a base LPS purificato, sono efficaci.

Bordetelle

Bordetella pertussis:

Bacilletti Gram -, aerobi obbligati, colpiscono le prime vie aeree, e soprattutto

prediligono l’orletto a spazzola dell’epitelio tracheo-bronchiale, hanno capacità di

scindere H O in H O e O sono capsulati (antifagociti), sono patogeni solo per

2 2 2 2

l’uomo. La pertosse è una malattia tipica dell’infanzia, si presenta all’inizio come

una modesta infiammazione delle prime vie aeree, dove il bacillo aderisce per

mezzo di adesine specifiche, non si sposta nel sangue, non supera l’epitelio,

produce una tossina pantropa, termostabile, questa deregola il cAMP e quindi la

produzione di muco che diventa molto abbondante, andando in circolo può causare

anche encefalopatie, si presenta necrosi dell’epitelio che viene eliminato insieme al

batterio con una persistente tosse. La malattia porta anche ad ipossia per le gravi

difficoltà respiratorie. Esiste un vaccino a base di LPS, è inglobata nella Trivalente

con antidifterica, antitetanica.

Pseudomonas

s aeruginosa

Pseudomona

Bacilli Gram – mobili, metabolizzano carboidrati, sono non fermentativi, è un

batterio ubiquitario, non riesce di norma a provocare infezioni umane, ma in

presenza di condizioni favorevoli può infettare ferite e ustioni. Produce due

pigmenti: fluorescina e piocianina, produce esotossina A (analoga alla difterica:

ADP-ribosilante del fattore 2 di allungamento proteico), e anche una esotossina S,

produce emolisine, citotossina per leucociti e proteasi. Possiede antigene H e O.

può provocare meningiti e infezioni urinarie, in pazienti con fibrosi cistica può

causare affezioni respiratorie; è sensibile alla carbenicillina e agli aminoglicosidi. 28

Clostridi

Sono bacilli Gram +, raramente capsulati, mobili per flagelli peritrichi, producono

spore con diametro maggiore dello sporangio, anaerobi obbligati.

Clostridium tetani

tani:

:

te

tani

è un batterio poco virulento con quasi nulla invasività, il focolaio di infezione può

addirittura passare inosservato, ma produce una esotossina con altissima tossicità

e elevato neurotropismo, inattiva la sinaptobrevina bloccando la secrezione di

GABA e dando via libera a tutti gli impulsi motori, provoca così paralisi spastiche e

flaccide che portano a morte per soffocamento l’ammalato. Produce anche una

emolisina ossigeno labile ma questa non ha importanza patogenetica.

L’identificazione è data dal quadro clinico. La terapia è a base di siero antitetanico,

è comunque di difficile risoluzione, efficaci invece sono i vaccini, con anatossina

tetanica.

Clostridium botulinum:

il botulismo nell’uomo è generalmente una intossicazione, è caratterizzato da

paralisi flaccida della muscolatura che è dovuta all’azione della tossina botulinica;

questa è termolabile, è distrutta da ebollizione x 10 minuti, ma è gastroresistente,

viene assorbita nell’intestino e trasportata per via ematica, agisce a livello del

sistema nervoso impedendo il rilascio di acetilcolina. Ne esistono 7 varietà

antigeniche. L’unica terapia è la somministrazione di siero anti-tossina botulinica.

Spirochete

Sono batteri di forma allungata con il corpo avvolto a spirale, è provvista di una

parete cellulare simile a quella dei Gram – ma è dotata di una notevole flessibilità,

possiedono due endoflagelli ancorati ai poli e percorrenti lo spazio periplasmico. Si

moltiplicano per scissione semplice, con formazione di setti lungo l’asse minore, si

dividono in due famiglie Spirochetaceae (Treponema, Borrelia, Serpulina) e

Leptospiraceae ( Leptospira).

Treponemi i Treponema palli

i

dum:

pall

i treponemi umani sono:

Treponema pallidum spp. endemico: causa la Bejel,

Treponema pallidum spp. pertenue: causa la sifilide attenuata cutanea, Frambesia.

Treponema carateum: causa Pinta malattia con tipiche discordie dermiche.

è l’agente eziologico della sifilide, malattia cronica in

Treponema pallidum pallidum:

3 stadi:

1) Contagio per via sessuale e colonizzazione delle mucose dell’apparato

genitale, in 10-20 giorni si ha la formazione di una papula che dopo poco

ulcera, e si cicatrizza spontaneamente.

Dopo 2-4 mesi si ha un esantema con lesioni sparse in vari organi.

2)

3) In un terzo dei casi non si ha l’ultimo stadio, che comunque consiste in

infiammazioni granulomatose di sistema nervoso, cardiaco e della cute. 29

Il T. pallidum non produce tossine,ha grande capacità invasiva e di attacco

cellulare, potere antifagocitario, e mimetismo antigene, possiede antigeni flagellari,

e lipopolisaccaridici, nell’infezione comunque i danni maggiori sono procurati dalla

stessa risposta immunitaria dell’ospite (esempio anticorpi anti-cardiolipina).

L’infezione si trasferisce dalla madre al feto e provoca l’aborto, è sensibile alla

penicillina.

Borrelie:

Sono parassiti di artropodi e possono trasmettersi all’uomo causando febbri acute:

Febbri ricorrenti (B. recurrentis): si presentano improvvisamente, durano qualche

giorno poi spariscono per tornare dopo poco, questo avviene per la capacità dei

batteri di variare alcuni caratteri antigeni riuscendo a sfuggire alla risposta

immunitaria, è una patologia solitamente benigna e la diagnosi si ottiene mediante

esame colturale.

Malattia di Lyme (B. burgdorferi): si manifesta interessando prima cute, poi

sistema cardiaco e articolazioni, e infine sistema nervoso con febbre,

linfoadenopatie e cefalee. Sono sensibili ai beta-lattamici.

Leptospire:

Sono aerobi obbligati, hanno corpo a spirale, con forma di C o S, provocano

zoonosi. Come antigeni hanno endotossina, e altri di natura proteica, provocano

varie malattie come febbre dei 7 giorni, febbre canicola, e autunnale che può

presentarsi con danni al fegato, ai reni e ittero. L’uomo si infetta bevendo acque

contaminate e il battere va a finire nel circolo ematico da cui si diffonde appunto a

fegato, reni, milza e meningi. Non produce tossine e la sua azione patogena è

misteriosa, i danni tissutali soprattutto vascolari sono dovuti alla elevata

moltiplicazione nel sangue. La diagnosi avviene tramite esame colturale. Sono

sensibili a tetracicline, cloramfenicolo e penicillina.

Erlichie:

sono Gram – parassiti intracellulari obbligati, la loro sede elettiva sono il leucociti,

provocano una febbre e danni a diversi organi, sono trasmesse da artropodi

ematofagi. Rickettsie:

batteri molto piccoli, Gram – parassiti intracellulari obbligati, sono trasmesse da

artropodi ematofagi, parassitano le cellule endoteliali dei capillari, sono in grado di

proliferare nei macrofagi, le loro lesioni sono di tipo emorragico perché causano la

necrosi degli endoteli parassitando le cellule e provocandone la morte per danni

agli organuli citoplasmatici, provocano diversi tipi di affezioni morbose come il

dermatotifo, febbre maculosa, febbre Q.

Chlamydie

Sono parassiti endocellulari obbligati, che presentano un caratteristico ciclo vitale

dimorfico. Si colorano male col metodo Gram, sono parassiti caratteristici

dell’uomo, presentano una parete cellulare esterna come quella dei Gram -, hanno

in più delle porine di membrana (MOMP), ma non presentano peptidoglicano

sostituito da proteine ricche di cisteina (resistenza ai beta-lattamici). Gli antigeni 30

del LPS sono comuni ad altri Gram – mentre le MOMP sono antigene specifiche.

Non sono in grado di produrre ATP, per questo sono intracellulari obbligati.

Il ciclo dimorfico di clamidia, prevede un corpo elementare infettante, molto piccolo

rotondeggiante, quasi inerte metabolicamente, resistente alla tripsina e l’ambiente

extracellulare, questi si lega alla superficie delle cellule delle mucose (MOMP) ed è

endocitato, nel fagosoma il c. elementare si reidrata trasformandosi in corpo

reticolare che è tipicamente procariote, e metabolicamente attivo, ha un rapporto

RNA/DNA di 3:1 ed è sensibile alla tripsina, questo si replica e in poche ore, e i

nuovi corpi reticolari si disidratano nuovamente e dopo la lisi della cellula ospite

vanno ad infettarne altre. La colonia batterica quindi vive all’interno del fagosoma.

Le clamidie hanno alcune somiglianze comportamentali con i virus ma sono

chiaramente batteri.

Chlamydia trachomatis:

causa il tracoma endemico, che sono infezioni prevalentemente genitali; nell’uomo

causa uretriti, scarsamente purulenta; nella donna causa cervicite, endometrite e

può causare infertilità, inoltre sono presenti in entrambi i sessi congiuntiviti da

tracoma o paratracoma, questa è molto spesso diagnosticata nel neonato in cui si

riscontrano anche casi di polmonite interstiziale. Nelle inclusioni della clamidia

tracomatica si trovano spesso numerose inclusioni di glicogeno.

Micoplasmi

Sono batteri di dimensioni molto ridotte (più piccole cellule capaci di vita

autonoma), si differenziano da tutti gli altri procariote per la totale assenza di

parete cellulare, ed il possesso di una membrana cellulare contenente steroli, sono

generalmente aerobi o facoltativi, utilizzano a scopo energetico il catabolismo di

glucosio, arginina e a volte urea. Le colonie hanno un tipico aspetto a “uovo fritto”

approfondata e più densa al centro, perché i batteri di piccole dimensioni si

approfondano nelle maglie dell’agar. I Micoplasmi sono batteri ubiquitari, non hanno

generalmente potere patogeno e alcuni sono commensali del cavo orale e genitale

dell’uomo. 31

I Miceti

Differenze tra miceti e batteri

Miceti Batteri

:

Lieviti: 20 – 50 1 – 5

Volume cellulare micron cubi Muffe: variabile

Eucariuotico Procariotica

Nucleo Mitocondri, RE Niente organuli

Citoplasma Contiene steroli Non li contiene

Membrana Glucani, mannani, chitina, assenza di Peptidoglicano e assenza di

Parete cellulare peptidoglicano. chitina, glucani e mannani.

Eterotrofi, aerobi-anaerobi facoltativi Aerobi, anaerobi obbligati e

Metabolismo facoltativi, eterotrofi e autotrofi.

Caratteristica distintiva Assente tranne rare eccezioni

Dimorfismo (spore e clamidie).

S: polieni e griseofluvina; R: R: polieni e griseofluvina; S:

Sensibilità ai chemioterapici penicilline, tetracicline, antibiotici vari.

cloramfenicolo, streptomicina

I funghi sono organismi eucarioti chemiosintetici ed eterotrofi, unicellulari (lieviti)

o pluricellulari (muffe), posseggono una parete cellulare rigida contenete chitina e

si riproducono sia asessuatamente che sessuatamente. Vivono come saprofiti del

suolo o come commensali. Possono provocare micosi e possono produrre

micotossine. Con micetismo si intende invece patologia da ingestione di funghi

tossici.

Struttura della cellula fungina:

Hanno morfologia eucariotica ma hanno una caratteristica parete cellulare

denominata tunica, pluristratificata (fino a 7 strati), presiede alla forma e alla

rigidità della cellula, è formata di mannoso, glucano coniugati con proteine fibrillari

rappresentate da chitina (polimero delle N-acetil-glucosamina) e chitosano. Al di

fuori di questa parete alcuni lieviti hanno una capsula mucosa simile a quella di

alcuni batteri.

Il fungino è il soma del micete, risulta molto variabile morfologicamente nelle

tallo

diverse specie:

:

il tallo è filamentoso, cioè appare costituito da filamenti tubolari detti di

Muffe: ife

Muffe

diametro sempre superiore a 1 micron, proliferando all’altezza degli apici le ife

tendono ad allungarsi e ramificarsi, possono avere citoplasma unico (ife

cenocitiche) o diviso in cellule da setti trasversali (ife settate) anche in questo

caso però il citoplasma è libero di circolare grazie alla presenza di un poro centrale

nei setti, ogni cellula contiene più nuclei, che possono spostarsi da un setto all’altro

attraversando i pori. è il nome dato ad un insieme di ife. Nel micelio si

Micelio

distinguono due parti, una immersa nel terreno, detta vegetativa costituito da ife

molto stipate e ha funzione nutritizia, e una aerea con funzione riproduttiva.

sono unicellulari e raggruppano una vasta gamma di microrganismi

Lieviti:

Lieviti

rotondeggianti o ovoidali che creano colonie simili a quelle batteriche dall’aspetto

cremoso o pastoso. Le cellule dei lieviti sono anche chiamate blastocellule, e 32

vengono classificate in base alla modalità di riproduzione in blastospore (sessuata)

o blastoconidi (asessuata); le blastocellule in seguito a imperfetti processi di

gemmazione possono restare unite e formare ma mantengono la loro

pseudoife,

pseudoife

individualità, si possono distinguere dalle vere ife perché, presentano

restringimenti alle giunzioni e inoltre è qui che avviene la gemmazione di

blastoconidi che porta alla formazione di caratteristici grappoli, e poi nelle

pseudoife le cellule terminali sono sempre più corte e tozze di quelle che le

precedono (essendo + giovani). L’insieme di pseudoife è denominato

questo è sempre aderente o immerso nel terreno.

pseudomicelio,

pseudomicelio

possono presentare aspetto lievitiforme e ifale in rapporto a variazioni

Dimorfi:

Dimorfi

ambientali (temperatura soprattutto), questo gruppo è di interesse medico.

Un importante pigmento delle cellule fungine è la melanina che essendo correlata

strutturalmente con la lignina serve a dare resistenza, compattezza e

impermeabilità alla cellula e alle ife, ma anche le protegge da eccessivi UVA, in

alcune specie è anche agente di virulenza proteggendo i funghi dal processo

ossidativi di fagocitosi.

Metabolismo fungino

Il metabolismo utilizza sia processi fermentativi che respiratori perciò non esistono

miceti anaerobi obbligati. Sono chemiotrofi eterotrofi necessito cioè di molecole

preformate di carboidrati e nitrati. Hanno comunque scarse esigenze nutrizionali.

Modalità di riproduzione:

i miceti si riproducono sia per via asessuata che sessuale, molto spesso la stessa

specie attraversa cicli di riproduzione alternando le due forme,

Muffe (o miceli filamentosi) nella fase sessuale:

La fase del fungo caratterizzato da riproduzione sessuale è anche definita perfetta

o teleomorfica. Da questo processo si forma ovviamente una cellula zigote con

corredo diploide derivante da due corredi aploidi parentali, racchiusi o in cellule

gametiche o in organuli (gamentangi). La riproduzione può essere eterotallica

omotallica.

Fase asessuale delle muffe e accrescimento vegetativo:

è quella che da il nome ai funghi di interesse medico, che si riproducono

prevalentemente con questa modalità,(la modalità sessuale è sconosciuta o rara,

sono infatti funghi imperfetti). L’allungamento apicale delle ife è dovuto alla

costante sintesi di protoplasma, questo crea una pressione crescente su specifiche

zone della parete cellulare indebolite da enzimi litici specializzati, fino a che si

forma un abbozzo di estroflessione che può essere apicale o formare ramificazioni.

La riproduzione del micelio è affidata in alcuni casi a propaguli asessuali che hanno

genoma identico a progenitore, poiché derivano da una sua divisione mitotica.

Esistono nei funghi imperfetti diversi tipi di spore:

Blastospore: forme semplici di gemme in cui la cellula figlia deriva da una singola

cellula e si forma lateralmente dal micelio.

Clamidospore: spore quiescenti a pareti spesse, resistenti, prodotte da un

ingrandimento rotondeggiante delle cellule terminali delle ife. 33

Artrospore: risultato del tipo più semplice di sporulazione, in cui le ife vegetative si

frammentano in spore cilindriche dalle pareti spesse.

Patogenicità delle micosi:

Rappresenta un evento accidentale, sono infatti solitamente patogeni opportunisti,

solo nei dermatofiti antropofili il parassitismo sfocia quasi sempre in infezione

(anche subclinica). Nelle micosi esogene il contagio può avvenire a seconda delle

specie x semplice contatto, con l’aiuto di piccole escoriazioni o di ferite profonde,

oppure con la semplice inspirazione; la via digestiva è meno importante anche

perché i funghi passano sulla mucosa senza provocare danni, solo nel caso di stasi

gastrointestinale possono provocare lesioni. Le micosi endogene avvengono con

l’infezione da parte di miceti commensali favorita da fattori inducenti. La

penetrazione delle mucose da parte dei funghi è avvantaggiata nelle muffe dalla

spinta dell’accrescimento delle ife, nei lieviti deve essere mediata da fagocitosi.

Nelle forme viscerali (di cui il focolai è quasi sempre polmonare) le muffe si

diffondono ad altri organi, per via ematica o linfatica.

Meccanismo d’azione patogena:

I funghi possono provocare nell’uomo infezione, micotossicosi e ipersensibilità. I

fattori di virulenza sono comunque:

1) Enzimi extracellulari idrolitici.

2) Azione antifagocitaria della melanina, e dovuta alle dimensioni del tallo

(muffe), anche se il fagocita riesce a ingerire la muffa, la spinta di

accrescimenti delle ife perforano la sua membrana uccidendolo.

3) Produzione di tossine, e peptidasi.

4) Induzione di sensibilità ritardata.

L’azione patogena può innescarsi a seguito di una riduzione delle difese

immunitarie dell’ospite, esistono almeno 250 specie patogene per l’uomo di cui

l’80% sono opportuniste. Nell’organismo sano il processo di infezione è

efficacemente contrastato da:

5) Immunità cellulo-mediata e umorale.

6) Integrità e turn over della cute che inoltre è ricca di secrezioni a base di

acidi grassi e in cui la flora commensale impedisce l’attecchimento di

patogeni.

7) Difficoltà di colonizzazione delle superfici mucose.

8) Presenza di fattori umorali limitanti il metabolismo fungino come la

transferrina che sequestra il ferro necessario al micete.

La ricerca dei miceti per la diagnosi è a livello macroscopico e microscopico. Non

sono necessarie indagini sierologiche per la morfologia caratteristica e le

dimensioni dei patogeni. È possibile anche esame colturale soprattutto per

l’identificazione della specie fungina che si sta trattando e per l’impiego di farmaci

specifici nella terapia che deve essere mirata per tipi diversi di miceti e anche per

la loro diversa collocazione nell’organismo ospite. Sono utili inoltre indagini

sierologiche e la ricerca di acidi nucleici fungino nel campione da analizzare a

scopo diagnostico. 34

F

armaci antifungini:

la ricerca di farmaci antifungini è difficoltosa per la loro affinità con le cellule

dell’organismo ospite. Sono però efficaci:

1) Griseofluvina: fa parte dei benzofurani, è adatta alla terapia di affezioni

cutanee poiché si lega selettivamente alla cheratina neoformata

2) Polieni: sono ad esempio l’amfotericina B e la niastina, si legano agli steroli

di membrana provocandone la lisi, sono tossici però anche per l’ospite.

Analoghi nucleosidici: la 5-fluorocitosina inibisce la sintesi di DNA ed RNA,

3) avendo una forte analogia strutturale con le pirimidine è integrata negli acidi

nucleici annullandone la funzione.

4) Derivati azolici: bloccano un enzima fondamentale per la sintesi degli steroli

di membrana dei miceti (ergosterolo), sono l’imidazolo, triazolo, miconazolo,

ecc.

I miceti di interesse medico:

I funghi di interesse medico sono classificabile tra i funghi imperfetti.

Le micosi opportunistiche più frequenti nell’uomo sono candidosi, aspergillosi e

criptococcosi, tigne, coccidiomicosi e istoplasmosi.

Lievitiformi:

Candida albicans e Candida spp.

Fa parte dei funghi imperfetti e su riproduce con blastospore che formano grappoli

nelle zone apicali; ha la caratteristica nonostante faccia parte dei lieviti di formare

un abbondante pseudomicelio (originato da una gemmazioni incompleta). È un

commensale normale delle mucose umane, la sua azione patogena si può verificare

con varie localizzazioni: mucose genitali e orali, cute, unghie, o addirittura su

organi profondi con quadri clinici molto gravi. In caso di AIDS sono frequenti la

candidosi esofagea e pneumocitosi. Può creare biofilm grazie alla sua capacità

adesiva.

Cryptococcus neoformans:

:

neoformans

È un lievito capsulato agente eziologico delle criptococcosi, è un saprofita;

l’infezione viene contratta prevalentemente per via aerogena, e la localizzazione

primaria è polmonare, la complicanza più frequente nell’uomo è la disseminazione

ematica. Da qui si localizza spesso a livello delle meningi, cute ed ossa. Le colonie

sono bianche e assumono lentamente tendenza al giallo, non producono micelio o

pseudomicelio. Possiedono una capsula polisaccaridica, non fermenta zuccheri e

utilizza l’inositolo come fonte di C.

Muffe

Dermatofiti:

Dermatofiti

Provocano dermatofizie e tigne, che colpiscono cute con lesioni eritemaato-

desquamativo e ipercheratinizzazione, peli (alopecia zonale) e unghie con

deformazioni e alterazioni. Hanno la capacità di metabolizzare la cheratina, non è

però indispensabile per la loro sopravvivenza. Nelle strutture parassitate

compaiono solo come ife settate artroconoidi; nel pelo la localizzazione finale del

micete varia: 35

Tipo ectothrix: pelo circondato o invaso da ammassi di spore. Tipo endothrix: le

artrospore sono nell’interno del pelo. Tipo favico: il pelo è parassitato da ife, e

presenta bolle d’aria e gocce lipidiche all’interno esempi: Microsporum spp.

Tricophyton spp. e Epidermophyton spp.)

Aspergilli:

Sono saprofiti in ogni ambiente e particolarmente in ambienti dove sono presenti

vegetali in decomposizione. Sono i più comuni contaminanti delle colture

microbiologiche; i ceppi patogeni appartengono all’ Aspergillum fumigatus,

l’aspergillosi si esprime con a. polmonare (ife con rare teste sporifere), invasiva

(ife ramificate fuori e dentro il citoplasma di cellule giganti), broncopolmonare

allergica(colonizza nella mucosa bronchiale) . Gli aspergilli inoltre elaborano

prodotti epatotossici (aflatossina) e si sospetta cancerogeni.

Dimorfi

Hanno forma di lieviti nei tessuti parassitati e miceliale negli altri casi, la fase

leivitiforme è sensibili ai sulfamidici e può essere ottenuta in coltura solo con

l’arricchimento dei terreni con estratti di organo. Provocano micosi primarie

viscerali e sottocutanee.

Sporothrix schenckii:

Provoca micosi sottocutane con la presenza di granulomi sottocutanei ad

evoluzione suppurativa. È un blastoconide allungato, di rado sferico o ovale, forma

colonie lievitiformi umide, bianche o giallastre, le colonie filamentose si presentano

umide pieghettate al centro con formazione di micelio aereo con tipici coremi.

Coccidioides immitis:

Provoca micosi viscerali come pneumopatie e micosi sistemiche. In fase di muffa

presenta delle artrospore particolari con pareti sottili (cellule vuote di sostegno)

alternate a pareti spesse (cellule contenti spore).

Histoplama capsulatum:

come le coccidiosi le istoplasmosi sono forme sistemiche o pneumopatie, portano a

infezioni con granulomi mediastinici sclerosanti (eccesso di risposta immunitaria),

per la diagnosi è determinante il ritrovamento istologico di mononucleati contenenti

blastocellule infatti questi miceti hanno localizzazione intracellulare e prediligono i

macrofagi. Presenta caratteristici macroconidi tubercolati. 36

Protozoi

Caratteri morfologici:

Sono organismi eterotrofi chemiosintetici del regno dei Protisti, non formano

aggregati pluricellulari, possono essere provvisti di cuticole e strutture eso- o

endo-scheletriche di natura calcarea o silicea. Hanno pseudopodi, cilia (alcuni

ciliati sono binucleati, un nucleo è deputato alle funzioni genetiche l’altro trofiche)

e flagelli (gli emoflagellati presentano un unico e grosso mitocondrio che genera

energia per la locomozione), sono capaci di fagocitosi e pinocitosi, hanno a volte

aperture preferenziali per l’assunzione di alimenti (citosoma) e l’eliminazione di

scorie (citopige), alcuni possiedono organuli per il controllo osmotico interno ed

esterno (vacuolo pulsante); si moltiplicano asessuatamente per moltiplicazione

binaria o multipla, o alternando sessuata e asessuata. Alcuni possono formare cisti

o spore per resistere ad ambienti ostili. La maggior parte sono saprofiti,

commensali o parassiti obbligati. Le loro dimensioni sono molto variabili e vanno da

1micron ad un millimetro.

Meccanismo d’azione patogena:

alcuni abitano le superfici delle mucose senza invaderle, altri invece le invadono e

altri ancora sono addirittura di parassitare vari tipi di cellule (macrofagi-

resistenti), questi ultimi hanno particolari strutture, micronemi (filamentosi) che

hanno il compito di riconoscere le cellule bersaglio, e di mediare la penetrazione, e

sacculi che hanno la stessa funzione dei lisosomi. La patogenicità dei protozoi

dipende dal loro corredo genetico e si manifesta con diversa intensità:

1) Infezione inapparente: non c’è appunto segno di malattia.

2) Azione meccanica: la moltiplicazione endocellulari provoca la lisi della cellula

ospite.

Azione tossica: liberazione di citochine pirogene.

3)

4) Necrosi litica: digestione di metaboliti con produzione di enzimi litici che

distruggono i tessuti.

5) Azione sottrattiva:provocano carenza di nutrienti alle cellule dell’organismo

sottraendoli per il proprio metabolismo.

6) Azione microbifera: la debilitazione dell’ospite e le lesioni di continuo di cute

e mucose possono causare ulteriori infezioni sostenute da virus e batteri.

7) Azione immunoallergica: scatenano autoimmnunità

8) Induzione di reazione tissutale nell’ospite: incremento sistemico della

proliferazione del tipo di cellula bersaglio.

Meccanismi di evasione della risposta immunitaria da parte dei

ei protozoi:

:

d protozoi

Modulazione antigenica: sono capaci di variare antigeni di superficie nel corso della

stessa infezione o di attraversare più fasi vitali con evoluzione fisica.

Alcuni protozoi si “nascondono” all’interno dei macrofagi riuscendo a evitarne

l’azione litica. Altri sono capaci di secernere antigeni solubili che provocano il

blocco del sistema reticolo-endoteliale (diversivo). 37

Antigeni protozoari:

Sono distinti in somatici (che sono di superficie e citoplasmatici), metabolici e

solubili, ma la caratteristica principale degli antigeni dei protozoi è la stadio

specificità, e così riesce a eludere il sistema immunitario mimetizzandosi di volta in

volta con antigeni diversi.

Risposta immunitaria:

Le IgA sono sintetizzate in infezioni endoluminali, le IgG in infezioni sistemiche. La

risposta umorale è molto spesso in concomitanza con quella cellulo-mediata. A

volte però la risposta immune può causare danni maggiori dell’infezione stessa,

causando danni tissutali e ipersensibilità, i danni da eccessiva risposta cellulo-

mediata sono dovuti alla formazione di immunocomplessi, che hanno potere

immunogeno.

Farmaci:

per essere efficace un farmaco deve avere le seguenti caratteristiche:

1) agire solo sul protozoo

2) avere tossicità limitata

non indurre facilmente resistenze

3) queste caratteristiche si potrebbero ritrovare in inibitori di enzimi specifici, o

4) antagonisti del substrato, o in modificanti delle funzioni organellari.

Il problema principale è la mutazione fisica durante il ciclo vitale che provoca

sensibilità al farmaco in una forma e non nelle altre.

I protozoi patogeni per l’uomo:

Sono appartenenti a 4 phylia:

1) Phylum Sarcomastigophora:

Mastigophora (flagellati):

presenta due fasi vitali una vegetativa (trofozoite) che ha

Giardia intestinalis:

:

intestinalis

aspetto piriforme appiattito in senso sagittale, e l’altra di resistenza (cisti) che

viene ingerita con cibo e acqua contaminati, l’incistamento avviene a livello del

colon e prevede la retrazione dei flagelli, la condensazione citoplasmatici in fini

granuli e la creazione di una parete cellulare spessa 0,5 micron di struttura

fibrillare. Le cisti sono bi- o quadri-nucleate, si repertano nelle feci. Una volta

ingerita la cisti si trasforma in trofozoite a livello gastrico, e a livello

dell’intestino tenue si attacca con una ventosa ventrale (flessibile x l’actina) alla

mucosa del duodeno digiunale, e presenta vicino a questa ventosa 8 flagelli che

gli conferiscono motilità. Il trofozoite si moltiplica per scissione binaria. Si

trasmette attraverso il ciclo oro-fecale per la diffusione della forma cistica.

L’infezione da Giardia decorre nella maggioranza dei casi in maniera

asintomatica, nei soggetti predisposti (scarse IgA) però può provocare sintomi

da mal assorbimento e modesta infiammazione con scariche diarroiche, può

interessare anche dotti biliari e cistifellea. Il farmaco d’elezione è il cloridrato di

chinacrina e alcuni composti azolici.

non ha forme cistiche, il trofozoite appare come un

Trichomonas vaginalis:

vaginalis

flagellato asimmetrico con vago aspetto piriforme, 2 coppie di flagelli sul polo

anteriore, presenta una membrana ondulante che si estende dal polo anteriore 38

fino a metà del soma seguita da strutture citoscheletriche di sostegno

all’interno, misura 15-20 micron. Presenta una peculiare organizzazione interna

con un sistema formato da 50-60 microtubuli che percorrono l’asse maggiore

(assostilo) e che protrudono dal polo posteriore. La sua porzione centrale

accoglie il nucleo, ellittico e con ampio cariosoma. Possiede un evidente Golgi e

numerosi ribosomi, sono assenti i mitocondri. È molto fragile nell’ambiente, e si

trasmette per via sessuale, infetta l’apparato urogenitale umano. Si riproduce

per fissione binaria longitudinale. Nel sesso femminile causa vaginiti purulente

aderendo e danneggiando con microlesioni la mucosa, è spesso asintomatica

nell’uomo, ma può provocare uretriti. La diagnosi si fa con il ritrovamento del

microrganismo nell’essudato, il farmaco usato è il metronidazolo (x entrambi i

partner). le differenti specie sono morfologicamente sono

Leishmanie (emoflagellati):

provviste di un flagello, inserito in una tasca con struttura complessa. Il ciclo

vitale è comune a tutte; prevede due forme l’amastigote (nel vertebrato) e

promastigote (nell’insetto vettore); nella fase di amastigote è ovolare di piccole

dimensioni e con flagello rudimentale; nella forma di promastigote è allungato,

con un lungo flagello che fuoriesce dal polo anteriore ed è più grande. Le

leishmaniosi viscerali, provocano un aumento dei macrofagi inattivi carichi di

protozoi nel citoplasma, dopo 2-4 mesi di incubazione si presentano febbre,

con ingrossamento di milza, fegato e linfonodi, iperplasia macrofagica del

midollo osseo, a scapito delle altre cellule emopoietiche. La febbre diventa

altalenante e si possono verificare dissenteria,, edematosi ecc. La leishmaniosi

cutanea del vecchio mondo dopo una incubazione di 4-8 settimane, appare una

lesione tipica nella sede di inoculo, può ulcerare, e rimarginarsi oppure

progredire in altri tessuti, oppure essere aggravata da infezioni batteriche. La

leishmaniosi del nuovo mondo invece è una malattia mucocutanea che provoca

lesioni ulcerative soprattutto in parti scoperte.

Sarcodina: poche sono patogene per l’uomo e fanno parte del genere

Le Amebe:

Amebe

Entamoeba, Acanthanoeba e Negleria.

ha localizzazione primitiva intestinale, è a trasmissione

Entamoeba hisytolytica:

hisytolytica

oro-fecale, il suo ciclo vitale prevede un trofozoite, ed una cisti tetranucleata,

che si attiva con i succhi alcalini dell’intestino tenue, e si formano 4 trofozoiti;

la colonizzazione avviene nel cieco,

2) Apicomplexa:

:

Apicomplexa

Sporozoi:

a) Plasmodi

La trasmissione interumana è assicurata da insetti del genere Anopheles, che

iniettano protozoi sotto forma di sporozoiti che sono elementi fusiformi

mononucleati molto mobili che colonizzano rapidamente gli epatociti, hanno un

ciclo biologico caratteristico, nelle cellule epatiche vanno incontro a successive

schizogonie con formazione dello schizonte, elemento multinucleato, di grandi

dimensioni, da cui si originano molti elementi mononucleati (merozoiti), questi 39

entrano nel circolo ematico e vanno a parassitare i globuli rossi, e si

trasformano in trofozoiti. Dopo diverse generazioni i merozoiti si differenziano

in gametociti, nei globuli rossi, i gametociti (maschi e femmine) si liberano dal

globulo rosso solo nello stomaco dell’insetto ematofago, e qui che inoltre

avviene la fecondazione e la formazione dell’oocinete, che è ricco di spore

(struttura allungata e mobile),questi perforano la parete intestinale del vettore e

raggiungono le sue ghiandole salivari per essere riversati nel circolo ematico

del vertebrato (del cui sangue si nutrirà la zanzara).

Riepilogo:

Merozoite: è l’unico stadio ematico dotato di un complesso pellicolare (due

membrane e microtubuli) e di uno apicale (anello polare elettrondenso) vi sono

micronemi e strutture fibrillari.

Trofozoite: è contenuto in un vacuolo parassitoforo nel globulo rosso, può

assumere forma ameboide, si nutre a spese della cellula tramite un citostoma

specializzato, ha un vacuolo digestivo contenente granuli di emazina.

Schizonte: quando il trofozoite ha completato la maturazione avvengono al suo

interno numerosi processi di divisione nucleare e al suo interno si dispongono i

vari nuclei a corona, il vacuolo digestivo (corpo residuo) rimane centrale.

L’affezione malarica si manifesta in due modi: Malaria terzana maligna: 7-14

giorni di incubazione, si manifestano cefalea, artralgie e prostrazione, poi

febbre alta (dovuta alla lisi delle emazie parassitate che rilasciano cataboliti

tossici), poi assume un andamento altalenante (ogni 2 giorni). In soggetti non

immuni o in età pediatrica se non trattata la malaria sfocia in emorragie

cerebrali, e morte. Malaria terzana benigna: incubazione + lunga, assume

inizialmente lo stesso andamento, ma non sfocia mai nell’attacco acuto può

provocare recidive (ipnozoiti). Malaria quartana: incubazione di un mese (ma

anche fino a 8), la periodicità della febbre è di 72 ore, non si verificano recidive,

ma esistono forme croniche. La diagnosi avviene con la ricerca del parassita nel

sangue durante gli accessi febbrili.

Plasmodium malariae falciparum: gli schizonti maturano in merozoiti e lasciano il

fegato per riversarsi nel circolo ematico.

Plasmodium ovale e vivax: una parte degli sporozoiti entrano in quiescenza

come ipnozoiti (recidive).

b) Toxoplasma gondii:

l’infezione si contrae tramite le feci di gatto, il suo ciclo vitale prevede una fase

nel gatto (asessuata sessuata) e una nell’ospite intermedio.

3) Ciliophora:

ophora:

Cili

Comprende i protozoi forniti di cilia in tutte le fasi del loro sviluppo, sono di

dimensioni elevate e hanno due nuclei e si muovono grazie al movimento

sincrono delle cilia.

4) M

icrospora:

sono protozoi patogeni intracellulari, sono ubiquitari, pur comportandosi da

opportunisti vengono considerati patogeni soprattutto per la crescente

diffusione tra gli immunodepressi. 40

Virus

I virus possono essere definiti come parassiti endocellulari obbligati, rappresentati

da organizzazioni biologiche di livello sub-cellulare. Hanno dimensioni comprese

tra i 18-26 nm e i 170-260x300-450 nm (poxvirus, molto grandi), sono visibili al

microscopio elettronico. La struttura del virione (unità virale) è la seguente

dall’interno:

costituito da acido nucleico. L’acido nucleico del virione può essere DNA

Genoma:

Genoma

(deossiribovirus), in questo caso l’ac. nucleico può rappresentare fino al 15%

dell’intero virione ed è formato da una sola molecola, il DNA virale ha struttura

tipica, è solitamente bicatenario e lineare; ma i virus possono avere come acido

nucleico anche il solo RNA (ribovirus), il cui contenuto oscilla dall’1%, fino al 30%,

ha la consueta struttura monocatenaria lineare e in alcuni possono riscontrarsi più

di una molecola di ac. nucleico. È legato ad alcune proteine che hanno il compito di

regolatrici.

è un involucro proteico che ha funzione protettiva e di mediazione per

Capsìde:

Capsìde

l’attacco alla cellula da parassitare. Il capsìde non può essere formato da molte

molecole diverse, data la modesta quantità di informazione codificabile dal genoma

virale, ma piuttosto deve essere composto dalla ripetizione di poche molecole.

spazio in cui c’è la matrice virale, costituita da proteine specifiche; è

Tegumento:

Tegumento

presente solo nel caso in cui il virus ha....

involucro lipoproteico formato dalla membrana della cellula parassitata

Pep

Pe

p

los:

los

modificata con proteine virali che viene acquisita durante la gemmazione del

virione. Questo involucro gli conferisce la sensibilità ai solventi lipidici che ne

annullano il potere infettante.

La struttura del capsìde risulta simmetrica, e cioè composta da catene

polipeptidiche disposte simmetricamente o con simmetria elicoidale a formare

bastoncelli, o a formare strutture icosaedriche in cui le catene polipeptidiche si

dispongono simmetricamente in strutture preferenziali, i . Ogni

capsomeri

i

capsomer

capsomero che si trova ad un vertice dell’icosaedro ed è formato da cinque

subunità ed è chiamato pentone mentre gli altri sono formati da sei subunità e sono

chiamati esoni. Sono presenti alcune proteine virali specifiche organizzate in

strutture filamentose chiamate peplomeri, che si proiettano, all’esterno,

Caratteri antigeni:

Gli antigeni risiedono ovviamente nel capsìde (NP) che ne può contenere di diversi

tipi, e nell’involucro lipoproteico, nei virus con peplos gli antigeni NP sono

accessibili solo dopo la rottura del primo involucro, e spesso nella stessa specie

sono identici anche in ceppi con antigeni del peplos diversi. Il peplos può

presentare antigeni specifici anche della cellula da cui trae origine.

Enzimi virus specifici:

Non presentano ovviamente enzimi metabolici, ma solo alcuni enzimi come

lisozima, neuraminidasi e fosfatasi, inoltre codificano alcuni enzimi necessari al

processo di trascrizione del genoma (retrotrascrizione) o proteasi che servono

all’attivazione di specifiche proteine virali. Questi enzimi sono comunque dipendenti

dal metabolismo della cellula parassitata. 41

Sensibilità agli agenti fisici e chimici:

al di fuori della cellula sono altamente termosensibili, e a 55-60° per pochi minuti

non sopravvivono, i virus con peplos sono ancora più termolabili e si inattivano

anche con solventi, sono sensibili anche agli UVA, e tutti sono sensibili ai

disinfettanti che denaturano le proteine e all’ebollizione.

Classificazione dei virus:

Non è filogenetica, ma è una chiave tassonomica, prima di tutto vengono divisi a

seconda dell’ospite in virus animali, vegetali e batteriofagi. Poi sono divisi in

famiglie (suffisso -viridae), in sottofamiglie (virinae) e in generi (virus), in cui sono

classificate le specie. Le famiglie sono divise prima di tutto a seconda del tipo di

acido nucleico in deossiribovirus e ribovirus.

La moltiplicazione dei virus:

Perché un virus si possa replicare è necessario che infetti una cellula; la cellula

deve essere sensibili (infettabile) e permissiva (consentire la replicazione al suo

interno) a seconda di questi due fattori l’infezione virale può essere:

la cellula è sensibile e permissiva, e avviene un intero ciclo riproduttivo

Produttiva:

con progenie infettante.

la cellula è sensibile ma è permissiva solo in alcune condizioni

Restrittiva:

fisiologiche intermittenti, quindi il virus si può riprodurre solo in alcune delle

cellule infettate e in un determinato momento, per questo può rimanere inerte per

un certo periodo all’interno dell’ospite.

avviene quando il genoma virale si integra con quello della cellula ospite,

Latente:

replicandosi ad ogni ciclo cellulare e conferendo peculiari caratteristiche alla

cellula infetta (conversione lisogenica), oppure può restare silente fino a che non

viene attivato da alcuni fattori cellulari e comincia a trascrivere attivamente la sua

progenie. si verifica o quando la cellula non è del tutto permissiva e quindi non

Abortiva:

permette il completamento morfologico dei virioni replicati o quando è infettata da

un virus difettivo (danneggiati genomicamente) e quindi il ciclo riproduttivo non

sarà portato a termine, ma verranno prodotti virioni non infettanti.

Fasi del ciclo:

La durata del ciclo riproduttivo dei virus ha una durata molto variabile a seconda

dei processi biosintetici necessari a creare una progenie funzionante.

Attacco o adsorbimento:

Il contatto tra cellula sensibile e virus avviene in maniera casuale, l’attacco avviene

grazie al contatto di recettori cellulari complementari con strutture del virus

chiamate antirecettori che sono o proteine del capsìde o glicoproteine del peplos.

Alcuni virus di grandi dimensioni hanno diversi tipi di antirecettori. L’attacco del

virus al recettore cellulare richiede un ambiente ricco di ioni, per annullare le forze

di repulsione, ma non richiede dispendio di energia.

Penetrazione:

Questo processo richiede una parte attiva della cellula sensibile. La penetrazione si

verifica tuttavia quasi istantaneamente dopo l’attacco recettoriale. Per quanto

riguarda i virus a capsìde nudo vengono endocitati (viropessi) o internalizzati 42


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DETTAGLI
Esame: Farmacologia
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia (a ciclo unico - durata 6 anni)
SSD:
Università: Firenze - Unifi
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher valeria0186 di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Farmacologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Firenze - Unifi o del prof Corradetti Renato.

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