Metodologie sintetiche

Reazione di formazione di un complesso legante-metallo

D C D CH H5 4L = legante chirale chelante
M = metallo di transizione

La reazione avviene in un solvente, per cui anche le molecole di solvente entrano nello stato di transizione. Nello stadio 1 c'è la doppia freccia, quindi è uno stadio dove si crea un equilibrio, si ha il complesso legante-metallo che si unisce al substrato 2 a dare l'intermedio 3. Lo stadio 2 comprende l'addizione di H molecolare al metallo a formare l'intermedio 4, a questo punto c'è lo stadio 3 dove un atomo di H va al substrato, il complesso legante-metallo rimane legato e il secondo H passa al substrato per dare il composto 6 e rilasciare il complesso legante-metallo.

La sintesi è possibile perché ogni nuovo stereocentro è creato quando il substrato rimane parte del complesso. Sono stati proposti anche altri meccanismi, ma questo è il più probabile. Il metallo può essere rodio o rutenio, mentre il legante è una

difosfina legante chirale chelante, ce ne sono molte in commercio identificate con delle sigle. Il loro impiego dà una reazione altamente stereoselettiva con un elevato eccesso enantiomerico.

La reazione di addizione dell'idrogeno fa diventare la reazione irreversibile, per cui il processo che porta agli enantiomeri ha una freccia unica, ma prima la formazione del complesso allo stadio 1 dà la formazione di due complessi: uno è il MAGGIORITARIO, l'altro è il MINORITARIO, poi da qui la reazione procede in maniera irreversibile.

7 + 8rapido rapido[Complesso][Complesso] minmag KH K H min2 mag 2[Complesso H ][Complesso H ] S2R2 (S)-9(R)-9

Si è visto negli studi che l'enantiomero a quantità maggiore proviene dal complesso minoritario, questo perché facendo il rapporto tra le costanti di velocità si vede che sono a favore del complesso minoritario. All'interno di una reazione si ha la complessazione col rodio su una

faccia e un complesso del rodio con l'altra faccia, i due sono icomplessi maggioritario e minoritario: _H MeOCHNH CO MeNCO Me MeN CO MMe 22 H 2eHP H2 Rh HRh Ppiù lentoP OO P PhPh Ph(R)-9[Complesso H ][Complesso] 2 Rmag Enantiomerominore7 + 8 MeOCHNHH HMeO CMeO C NMeO C Me 2N Me 22 H HHP 2 RhRh PlentoP OO P PhPhPh (S)-9[Complesso H ][Complesso] 2 Smin EnantiomeroprincipaleSi è sempre in una reazione di equilibrio tra i due complessi in quantità non uguale, poi quando si addiziona l'idrogeno la reazione è irreversibilee la reazione è più lenta nel maggioritario, quindi si avrà l'enantiomero in quantità minore. Tutti gli intermedi hanno il carbonile coordinato alcentro metallico.Questo tipo di reazione è stato utilizzato per la sintesi dell'amminoacido L-DOPA usato come antiparkinson, la sinestiasimmetrica parte da un substrato che è un Z-acilammide cinnammato per ottenere l'enantiomero.

principale con un alto eccesso enantiomerico. Uno degli usi di questa strategia entra nella sintesi peptidica, in questo usando diversi enantiomeri delle difosfine si possono ottenere prodotti diversi, con il centro S o con il centro R a partire da un unico intermedio. Si sono messe in evidenza due caratteristiche che favoriscono un alto eccesso enantiomerico che sono la presenza di un sostituente elettronattrattore in α al gruppo olefinico e la presenza di un gruppo carbonilico basico.

La warfarina è venduta come racemo, è usato come anticoagulante ma richiede il monitoraggio del sangue perché dà come effetto collaterale le emorragie. Può dare effetti indesiderati per interazione con farmaci, in particolare l'enantiomero S è il responsabile degli effetti indesiderati. Si parla di CHIRAL SWITCH: è un approccio che consiste nella conversione di un enantiomero non desiderato in quello che si cerca. In questo caso si parte da un racemato,

losi converte in un substrato prochirale e poi si effettua la reazione. Dal racemo coi reattivi del rame si va a distruggere la chiralità del centro col fenile a formare il centro prochirale, da qui si deve procedere con la riduzione tramite le disfosfine leganti chirali e si potrà ottenere dallo stesso substrato i due enantiomeri in buon eccesso a seconda della chiralità del legante. (Nella R-warfarina il Ph in realtà è sotto il piano) I problemi per la sintesi riguardavano proprio la reazione di distruzione del centro chirale. Se non si usano le adeguate condizioni nella deidrogenazione si formava un emichetale che impediva di proseguire la reazione. Una strategia è stata quindi di fare una metilazione per bloccare l'OH che non sia libero e così si impedisce la formazione dell'emichetale, mentre lo spiroderivato si forma solo se si lascia la reazione per più di 5 ore. Le ferrocenildifosfine sono specifiche per alcheni tetrasostituiti,

si formano complessi del rodio con queste difosfine che catalizzano l'idrogenazione cis. Le difosfine che appartengono ai BINAP sono derivati naftalenici che utilizzano il rutenio come metallo e sono dei buoni catalizzatori nell'idrogenazione di molti substrati che abbiano le caratteristiche dette prima. Nel caso dell'ariduzione delle enammidi sono le cis reagiscono, le trans invece no. Hanno impiego non solo per le enammidi cis, ma anche per gli acidi carbossilici α-β insaturi, sembra ci sia solo l'addizione di un intermedio di un idruro di rutenio piuttosto che l'idrogenazione molecolare. I BINAP sono recuperabili e la reazione è anche chemioselettiva perché reagiscono con gli alcoli allilici senza toccare i doppi legami isolati, la configurazione dipende dalla geometria e l'uso di un enantiomero o l'altro permette di avere un prodotto o l'altro. Questa metodologia è stata utile per la sintesi di un derivato della.

vitamina E che possiede vari doppi legami.Riduzione di chetoni prochirali ad alcoli: reazione di riduzione CBS, comprende l'uso di ossazoborolidine che sono deiborali chirali variamente sostituiti, sul B può esserci un gruppo metile o un H, quelle alchilate sono usate più spessoperché più stabili all'aria e all'umidità. Si parte da un lattame (lattone con N al posto di O), si fa Grignard e unoscambio col boro. In una sintesi: O OH OSiEt 3Cl BH (0.6 equiv.) Cl3 IO O33 (0.1 equiv.) Oe.e. 97%OSi OSiiPr e.e. 97%iPr OSiiPr ii PrPrOH iPrArH Ari1. Pr NH2 iNHPr2. KF, HCl Ar =HO ON BOH 33 BuIsoproterenoloBroncodilatatore adrenergico. Si parte da un clorofenilchetone, si usa ossazoborolidina con gruppi naftalenici e l'alchilazione sul B, in presenzadi borano si ha la riduzione selettiva del chetone ad alcol con l'Oh sopra il piano. Si proteggono gli OH col silile e poi scambio a fare unalogenuro alchilico con lo iodio che è

più reattivo, a questo punto tutti gli ossidrili sono protetti e si può fare la reazione di sostituzione. Losblocco dei sililderivati avviene spontaneamente in presenza di derivati del fluoro.C’è un amminoalcol, quindi può derivare dall’apertura di un epossido, quindi lo si sintetizza proteggendolo col benzile perché ci sono dei casi incui l’OH libero potrebbe dare reazioni intramolecolari indesiderate, poi si userà l’ammina chirale con anch’essa la protezione del benzile. I duegruppi saranno poi staccati alla fine.Sintesi dell’ammina chirale: si forma la base di Schiff e poi la si espone a idrogeno e catalizzatore al platino per ridurre ottenendo un racemo,per separare si tratta con un acido otticamente attivo in modo da formare i sali da cristallizzare.Nella riduzione CBS le condizioni di pressione e temperatura sono spinte e la riduzione dei chetoni non usanecessariamente le ossazoborolidine, ma si

Può usare la piattaforma dei BINAP-rutenio per ottenere i corrispondenti alcoli. Sono usati per le catene laterali delle statine che hanno vari centri chirali.

OSSIDAZIONE

Molto utilizzata come reazione, opera sempre su alcheni che vengono ossigenati a dare degli epossidi, quindi dei sintoni molto reattivi che possono andare incontro a varie reazioni con nucleofili. Gli alcheni sono comprati da fonti commerciali, l'importanza dell'impiego di questi composti è che possono portare ad epossidi. Utilizzando un peracido chirale che entra nello stato di transizione si può pensare di avere una soluzione enantioselettiva, in realtà il centro chirale che si forma è lontano dal centro di reazione.

L'EPOSSIDAZIONE SELETTIVA DI SHARPLESS si tratta dell'ottenere epossidi chirali da alcheni, c'è però un requisito stringente, ovvero l'alchene isolato a queste condizioni non reagisce, ma deve essere parte di un alcol allilico.

per ilresto il doppio legame può essere variamente sostituito. Come reagenti si usa l'acido di Lewis Ti(OPr) che scambia i4residui alcossilici con altri residui ossidrilici, come peracido si usa il tertbutil idroperossido, mentre la fonte dichiralità è un estere etilico o tartrati. 2 3R Ri tTi(OPr ) , Bu OOH4 O OHD-(-)-dialchil tartrato, CH Cl , -20°C2 2 1ROH2 3R R CO R2RO C2OH1R OH 2 3R Ri tTi(OPr ) , Bu OOH4 O OHL-(+)-dialchil tartrato, CH Cl , -20°C2 2 1RTartrati abitualmente dietil (DET) o diisopropil (DIPT) esteri.'Condizioni catalitiche' usano da 5 a 10% di tartrato ei iTi(OPr ) , con un rapporto tartrato: Ti(OPr ) da 1.1:1 a 1.2:14 4Il (-)dialchil tartrato trasferisce l'ossigeno da sopra il piano, mentre col (+) il trasferimento avviene da sotto il piano.Sono reazioni versatili per via della natura reattiva degli epossidi.Si può derivatizzare o aprire l'epossialcol in situ. Il modello prevedere che mettendo

l'altro.