Metabolismo lipidi

CTP.

Avviene:

- formazione di un legame anidridico tra il gruppo fosfato del

C3 dell’acido fosfatidico e il gruppo fosfato della CTP, con

conseguente liberazione di un pirofosfato. È quindi il CMP a

legarsi all’acido fosfatidico, formando una molecola che

prende il nome di CDP-diacilglicerolo.

- attacco nucleofilo da parte del gruppo -OH dell’inositolo o del glicerolo sul gruppo fosfato legato al C3 e uscita del CMP

- Formazione del fosfolipide finale.

Sintesi della cardiolipina

La cardiolipina è un lipide complesso in quanto deriva dall’unione di due fosfolipidi che utilizzano il glicerolo come ponte fra i

due gruppi fosfato. È un lipide abbondante nella membrana mitocondriale interna. Deriva da:

- Fosfatidil glicerolo, tramite sintesi dipendente dall’acido fosfatidico

- CDP-diacilglicerolo

Tramite l’azione della cardiolipina sintasi eucariotica ed il rilascio di CMP.

Sintesi della dipalmitoil-fosfatidil-colina

La dipalmitoil-fosfatidil-colina è costituita da una

fosfatidilcolina con due acidi palmitici come acidi grassi nelle

posizioni C1 e C2.

Questo fosfolipide non è un componente della membrana

plasmatica ma ha azione surfactante nei polmoni, ovvero è

una sostanza che evita il collasso degli alveoli. Oltre alla

dipalmitoil-fosfatidil-colina nel surfactante sono presenti altri lipidi e proteine come la sfingomielina, solitamente idrofobiche.

La sintesi prevede:

- Partenza dal Palmitoil-oleoil-fosfatidilcolina

- Eliminazione dell’acido oleico dal C2 tramite de-acilazione ad opera della fosfolipasi A, con formazione del Palmitoil-

liso-fosfatidilcolina

- Acetilazione tramite reazione con Palmitoil-CoA ad opera di una acil-transferasi, con formazione di dipalmitoil-

fosfatidilcolina e rilascio di CoA

Corpi chetonici

Razioni che producono Acetil-CoA:

1. Glicolisi-ciclo di Krebs: da glucosio produco

piruvato che trasformo in Acetil-CoA tramite

l’enzima piruvato deidrogenasi. Il piruvato può

essere convertito in ossalacetato tramite l’enzima

piruvato carbossilasi. La condensazione di

ossalacetato e di Acetil-CoA inizia il ciclo di Krebs.

2. Ossidazione degli acidi grassi: l’ossidazione degli

acidi grassi produce Acetil-CoA: perché il ciclo di

Krebs abbia inizio deve essere presente anche

l’ossalacetato, che la β-ossidazione non produce.

È necessaria quindi anche la presenza di glucosio

La prima reazione del ciclo dell’acido citrico produce CoA: Acetil-CoA + ossalacetato → Citrato + CoA

La produzione di CoA è di fondamentale importanza nella β-ossidazione, in quanto non ve ne sono riserve illimitate. Questo

significa che è necessario che avvenga il ciclo di Krebs, quindi è necessaria la presenza di glucidi, affinché la β-ossidazione

avvenga.

In condizioni di assenza di glucidi, ad esempio per diete o digiuni, avrò, oltre alla gluconeogenesi, che:

→ →

- No glucosio no piruvato no ossalacetato → →

- Produzione di Acetil-CoA da parte dell’ossidazione degli acidi grassi assenza di ossalacetato no ciclo di Krebs

→ →

- No ciclo di Krebs no liberazione di CoA blocco della β-ossidazione

Per far fronte a questa situazione di stallo e liberare CoA che possa permetta la β-ossidazione come fonte di energia l’organismo

dirotta gli Acetil-CoA verso la formazione di corpi chetonici.

La chetogenesi si ha quindi in tutte quelle condizioni che provocano carenza di ossalacetato:

- Digiuno

- Diete dimagranti non controllate

- Diabete, in quando il glucosio, per l’assenza di insulina, non riesce ad entrare nelle cellule

I corpi chetonici sono:

• Acido acetoacetico

• Acido β-idrossibutirrico

• Acetone

Acido acetoacetico

Il primo corpo chetonico ad essere prodotto è l’acido acetoacetico. Da questo derivano poi gli altri

corpi chetonici.

La sintesi dell’acido acetoacetico avviene utilizzando 3 molecole di Acetil-CoA.

I tappa: →

Acetil-CoA + Acetil-CoA Acetoacetil-CoA

Enzima: β-chetotiolasi

Questa tappa è l’inverso dell’ultima reazione della β-ossidazione e avviene tramite

la liberazione della prima molecola di CoA.

La reazione avviene tramite l’attacco nucleofilo del gruppo metilico sul carbonio

carbonilico dell’altra molecola. Il carbonio carbonilico infatti ha una sua reattività

dovuta al fatto che l’ossigeno polarizza il doppio legame spostando su di sé la nube

elettronica e protonandosi, permettendo al carbonio si essere facilmente

attaccato.

II tappa: →

Acetoacetil-CoA + Acetil-CoA β-Idrossimetil-β-glutaril-CoA

Enzima: idrossimetil-glutaril-CoA sintasi

Tramite questa reazione viene liberata una seconda molecola di CoA. La reazione

avviene sempre tramite l’attacco nucleofilo da parte del gruppo metilico del nuovo

Acetil-CoA al carbonio carbonilico dell’acetoacetil-CoA, tramite l’utilizzo di H O

2

III tappa: →

β-Idrossimetil-β-glutaril-CoA Acetil-CoA + acetoacetato

Enzima: idrossimetil-glutaril-CoA liasi

L’idrossimetil-glutaril-CoA liasi scinde la molecola producendo Acetil-CoA e acetoacetato, il

primo corpo chetonico.

Partendo da tre molecole di Acetil-CoA ottengo la liberazione di 2 CoA, un acetoacetato e

nuovamente di un Acetil-CoA →

3 Acetil-CoA 2 CoA + 1 acido acetoacetico + 1 Acetil-CoA

β-idrossibutirrato

Il β-idrossibutirrato è il secondo corpo chetonico prodotto, che deriva dall’acido acetoacetico, tramite una riduzione del gruppo

chetonico in gruppo alcolico secondario. L’enzima che svolge questa reazione è il β-idrossibutirrato deidrogenasi, che utilizza

+ +

NADH + H che viene ossidato a NAD

È una reazione reversibile.

Acetone

L’acetone è il terzo corpo chetonico prodotto e deriva dall’acido acetoacetico tramite una

reazione che può essere spontanea o accelerata enzimaticamente, tramite l’enzima

acetoacetato decarbossilasi. La reazione comporta la perdita di 1CO 2

È una reazione irreversibile: l’acido acetoacetico una volta trasformato in acetone non può

essere ri-convertito. L’acetone è infatti, a temperatura ambiente, aeriforme, per cui viene

eliminato tramite la respirazione. Per questo motivo l’alito ha un caratteristico odore.

Una piccola quantità di corpi chetonici viene sempre formata anche in condizioni non di

carenza di glucidi.

- Condizioni normali: pochi corpi chetonici; concentrazione ematica < 0.2 mM

- Condizione di digiuno prolungato: la produzione di corpi chetonici aumenta; concentrazione ematica 5 mM

- Diabete: il fegato produce grandi quantità di corpi chetonici; concentrazione ematica fino a 20 mM

Nei diabetici abbiamo:

- Elevata chetonemia: numero di corpi chetonici nel sangue

- Elevata chetonuria: numero di corpi chetonici nelle urine

Essendo i corpi chetonici dei chetoni acidi, essi influiscono sul pH fisiologico del sangue. Inizialmente l’acidosi è contrastata in

quanto il sangue agisce come soluzione tampone, ma l’acidosi estrema, con valori molto elevati di chetonemia e chetonuria

porta alla condizione di chetosi. Queste condizioni possono portare a coma e morte.

Destino dei corpi chetonici

I corpi chetonici si formano nel fegato e vengono poi utilizzati a scopo energetico dai tessuti extraepatici, che convertono

nuovamente i corpi chetonici in acetil-CoA per introdurli nel ciclo di Krebs.

Il vantaggio metabolico consiste nel fatto che anche i tessuti che non possono utilizzare gli acidi grassi, come il cervello (gli acidi

grassi non passano la barriera emato-cefalica), possono essere riforniti di Acetil-CoA proveniente dai corpi chetonici e quindi

dagli acidi grassi.

Le reazioni di conversione dei corpi chetonici in Acetil-CoA sono l’inverso delle reazioni di sintesi.

➔ → → →

D-β-idrossibutirrato acido acetoacetico Acetoacetil-CoA Acetil-CoA

I tappa →

D-β-idrossibutirrato acetoacetato

Enzima: D-β-idrossibutirrato deidrogenasi

+ +

Tramite la riduzione di NAD a NADH + H il gruppo alcolico dell’idrossibutirrato viene

ossidato a gruppo chetonico dell’acetoacetato.

II tappa →

Acetoacetato + Succinil-CoA Aceto-Acetil-CoA + Succinato

Enzima: β-chetoacil-CoA transferasi o tioforasi

Questa reazione prevede il trasferimento del Coenzima A dal succinil-CoA

all’acetoacetato, producendo aceto-acetil-CoA e rilasciando succinato libero.

III tappa →

Acetoacetil-CoA + CoA 2 Acetil-CoA

Enzima: tiolasi

Nell’ultima reazione, l’acetoacetil-CoA viene scisso in due molecole e, tramite l’aggiunta di un CoA, si formano 2 Acetil-CoA.

Metabolismo in condizioni di digiuno

Cervello

Nel cervello questo meccanismo è fondamentale: il

cervello immette nel ciclo di Krebs le molecole di acetil-

CoA che derivano dai corpi chetonici e utilizza tutto il

glucosio (che gli è stato fornito dal fegato tramite

gluconeogenesi) per rifornire il ciclo di Krebs di

ossalacetato.

- In condizioni normali, nel cervello, il glucosio si

trasforma in parte il ossalacetato e in parte di

acetil-CoA per proseguire nel ciclo di Krebs:

→

Glucosio assunto tramite la dieta piruvato

→ →

ossalacetato e Acetil-CoA ciclo di Krebs

- In condizioni di assenza di glucosio il glucosio

viene prodotto tramite la gluconeogenesi, da

parte del fegato, in quantità ridotte. Questo è utilizzato dal cervello per formare solamente ossalacetato mentre

l’acetil-CoA per entrare nel ciclo di Krebs viene dato dai corpi chetonici, dato che la degradazione degli acidi grassi non

→ →

può rifornirlo. Glucosio tramite gluconeogenesi piruvato ossalacetato

In questo modo il cervello risparmia circa il 50% del glucosio che normalmente ossiderebbe.

in condizioni di digiuno abbiamo quindi: →

- Mobilizzazione dei trigliceridi (tessuto adiposo) tramite l’enzima glucagone acidi grassi e glicerolo

→ → → → →

o Glicerolo tramite gluconeogenesi glucosio (cervello) piruvato ossalacetato ciclo di Krebs

→ → → →

o Acidi grassi Acetil-CoA (fegato) corpi chetonici (fegato) Acetil-CoA (cervello) ciclo di Krebs

Il tessuto cardiaco invece utilizza i corpi chetonici come metaboliti principali, rimuovendoli dalla circolazione e impedendo la

condizione di acidosi.

Sintesi del colesterolo

Il colesterolo svolge numerose ed importanti funzioni sia a livello delle membrana biologiche sia come precursore di altre

sostanze. Le sorgenti di colesterolo sono:

- Colesterolo esogeno: assunto dalla dieta, circa 0.1-0.3 g/die

- Colesterolo endogeno: prodotto dal corpo, circa 1-2 g/die

Il contenuto umano di colesterolo ammonta a 100-150g, dei quali il 10-15% è esterificato.