Farmaci del Metabolismo, Farmacologia

SULFANILUREE

Sono potenti ipoglicemizzanti orali che attraversano la membrana delle cellule ß attraverso

diffusione libera e interagendo con la SUR-1 bloccano il canale al potassio ATP dipendente della

cellula ß. La chiusura di questo canale induce ingresso di calcio, con conseguente

depolarizzazione della membrana ed esocitosi delle vecicole contenenti insulina. La

somministrazione acuta di SU aumenta le Cp di insulina e stimolandone il rilascio dal pancreas e

riducendone la clearance epatica. La somministrazione cronica di SU riduce i livelli di ormone

circolante, ma gli effetti ipoglicemizzanti sono mantenuti. Le Su si somministrano 30min prima del

pasto ed il momento della somministrazione è importante in quanto il rilascio di insulina dovrebbe

coincidere con il picco di glicemia postprandiale. Le SU si legano alle proteine plasmatiche in %

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che variano nelle diverse generazioni di farmaci: questa caratteristica espone le SU ad interazioni

farmacologiche. La frazione di legame delle SU alle proteine plasmatiche risente inoltre della conc.

di albumina glicata che presenta riduzione della capacità legante delle SU con concomitante

aumento delle conc. dei farmaco libero. Le SU danno un primo effetto acuto nel primo mese di

trattamento che porta ad aumento della secrezione di insulina e miglioramento della sua sensibilità

a livello dei tessuti extrapancreatici periferici. Con il progredire della terapia la glicemia cala, si

riduce la richiesta di insulina e diminuisce l’insulinemia. Le SU con il protrarsi della terapia vengono

spesso associate all’insulina consentendo di utilizzare dosaggi inferiori dell’ormone o ad altri

ipoglicemizzanti orali.

SU DI PRIMA GENERAZIONE

Tolbutamide e Clorpropamide sono i prototipi principali. La tolbutamide è un ipoglicemizzante orale

potente che agisce selettivamente sul canale del potassio delle cellule ß ed inoltre ha effetti sulla

secrezione di GLP-1 (glucagon like peptide 1, ormone pancreatico dotato di azione

ipoglicemizzante, attraverso la stimolazione al rilascio di insulina)

SU DI SECONDA GENERAZIONE

Glipizide: sono disponibili due formulazioni una a rapido e una a lento rilascio. Con quest’ultima

formulazione si migliora la compliance del paziente e si riduce la potenziale insorgenza di picchi

ematici di glucosio. Essa causa un pronunciato effetto pro secretorio sull’insulina liberata dopo un

pasto ed è anche dotata di attività diuretica. Quando l’iperglicemia e la cascata fibrinolitica è

compromessa, il trattamento con glipizide riduce le Cp di PAI-1, l’inibitore endogeno del

plasminogeno, che spesso raggiunge livelli elevati in pazienti diabetici o obesi.

Glicazide: è composto intermedio fra le SU di prima e seconda generazione. Ha potere

antiossidante utile per ridurre le conc. di radicali liberi che è molto alta nei tessuti diabetici.

Diminuisce la reattività piastrinica. Essa migliora la ipofibrinolisi tipica dei pazienti diabetici

riducendo infatti la Cp di PAI-1. Ha anche effetti vasodilatatori dipendenti dalla liberazione di NO.

SOno state realizzate delle preparazioni a lento rilascio di glicazide che durano 24h. Sono stati

rilevati pochi episodi di ipoglicemia sintomatica e inoltre riduce più delle altre SU la progressione

della retinopatia diabetica.

SU DI TERZA GENERAZIONE

Glimepiride: è la SU con minori reazioni avverse sull’apparato cardiovascolare. Rispetto a quelle di

seconda generaszione ha una maggiore durata d’azione e determina una secrezione glucosio-

dipendente dell’insulina, consentendone l’impiego in monosomministrazione (prima del pasto

principale). Essa è infatti in grado di formare un legame con le cellule ß del pancreas meno stabile

rispetto a quello che si forma con le altre molecole, ed è quindi in grado di far rispondere meglio la

cellula ß proprio nei momenti più importanti, ovvero quando la glicemia è più elevata. La doppia

eliminazione epatica e renale del farmaco ne consente la somministrazione in pazienti con

epatopatia e nefropatia compensata e nel paziente anziano. Ha un basso rischio di ipoglicemia e

minore riduzione di peso corporeo. Viene utilizzata in associazione con altri antidiabetici orali o con

l’insulina. Ha una biodisponibiltà massima dopo os.

L’effetto collaterale più frequente di tutte le SU è l’ipoglicemia ed è correlato all’emivita del

farmaco, all’età del paziente, alla funzionalità epatica e renale. L’ipoglicemia si manifesta con

tachicardia, letargia, confusione, vertigini, convulsioni, depressione del SNC, coma e

occasionalmente morte. Tutte le SU possono portare ad aumento di peso per aumento della fame.

Sono stati riportati casi di ipersensibilità. Dosi terapeutiche di SU diminuiscono il flusso ematico

agli arti inferiori e la risposta vasodilatatoria e possono indurre tachicardia.

le SU sono sconsigliate in gravidanza. danno molte interazioni farmacologiche:

- Farmaci che interferiscono con il metabolismo delle SU: FANS; la cimetidina riduce legandosi al

CYP450 il metabolismo delle SU e può precipitare l’ipoglicemia; chetoconazolo, fluconazolo e

sulfometossazolo. con tutti questi farmaci va ridotta la dose di SU

farmaci che spiazzano le Su dalle proteine plasmatiche: warfarin, salicilati, antiepilettici,

sulfamidici. L’associazione di questi farmaci provoca aumento della conc di SU libere nel plasma

con conseguente aumento dell’effetto ipoglicemizzante. 6 di 10

- Farmaci che interferiscono con la ferquenza di chiusura/apertura del canale K della cellula beta:

diazossido e diuretici tiazidici riducono l’effetto insulino liberatore delle SU

Farmaci che interferiscono con l’assorbimento intestinale delle SU: colestiramina ne diminuisce

l’assorbimento, mentre antiacidi lo aumentano. Con questi farmaci si ha riduzione della

biodisponibilità delle SU e del loro effetto ipoglicemizzante.

- Farmaci che potenziano gli effetti delle SU agendo sui recettori che controllano il rilascio di

insulina: ß agonisti che riducono il rilascio di insulina e quindi l’effetto delle SU; ß-bloccanti e a-

agonisti che potenziano il rischio di ipoglicemia da SU; inibitori delle MAO che aumentando i

livelli di catecolammine possono modificare il controllo adrenergico della secrezione di insulina.

Ciò è trascurabile in pazienti non diabetici ma diventa iportante in caso di iperglicemia diabetica.

L’associazione di questi farmaci con le SU dovrebbe prevedere la riduzione della dose di SU per

potenziale precipitazione della ipoglicemia.

- Farmaci che alterano la potenza terapeutica delle SU con meccanismo non conosciuto:

fluorochinoloni, enalapril, gemfibrozil. Anche in questo caso si suggerisce la riduzione della dose

delle SU

- Farmaci che potenziano gli effetti delle SU per sinergismo farmacologico: acarbosio, insulina, ed

altri antidiabetici orali; Inibitori delle MAO che possono precipitare l’ipoglicemia da SU per

probabile effetto insulino liberatore degli iMAO. Con tutti questi farmaci è suggerita la riduzione

della dose di SU.

DERIVATI DEL ACIDO BENZOICO

Repaglinide: l’azione insulino secretrice si esplica mediante chiusura del canale del potassio ATP

dipendente della cellula ß pancreatica, legandosi non solo al sito delle SU, ma anche ad un sito

proprio. La differenza d’azione tra le SU e la repaglinide risiede nella differente capacità che le due

classi chimiche hanno di aumentare la concentrazione di calcio intracellulare in seguito alla

chiusura del canale del potassio. La repaglinide ha un effetto insulinotropo rapido e breve, adatto

al controllo della glicemia postprandiale. È utile nei pazienti con diabete di tipo 2 che non hanno

ottenuto un sufficiente controllo glicemico mediante restrizione calorica. Può dare interazioni

farmacologiche con farmaci che si legano molto alle proteine plasmatiche (anticoagulanti,

antiepilettici, SU e furosemide spiazzano la repaglinide), con farmaci che inibiscono il CYP450

(ketoconazolo e ciclosporina riducono il metabolismo della repaglinide), con farmaci che

aumentano l’attività del CYP450 (barbiturici aumentano la velocità di inattivazione della

repaglinide). 7 di 10

SISTEMA DELLE INCRETINE

In seguito al transito di cibo, nell’intestino vengono rilasciati ormoni peptidici detti incretine che

aumentano la secrezione insulinica postprandiale. La principale incretina secreta dalle L-cellule

dell’ileo e del colon è il GLP-1. Le incretine agiscono a livello del pancreas, del tratto GI, del SNC e

del cuore tramite la stimolazione di recettori di membrana accoppiati a proteine G. GLP-1 aumenta

la secrezione di insulina, riduce quella di glucagone, diminuisce l’assunzione di cibo e diminuisce il

peso corporeo. I livelli di incretine crescono rapidamente dopo il pasto, mentre sono bassi durante

il digiuno. L’azione delle incretine sulla liberazione di insulina, in particolare di GLP-1, dipende dal

glucosio, ed è quindi irrelevante a digiuno. La forma bioattiva del GLP-1 ha un emivita brevissima a

causa della inattivazione da parte dell’enzima dipeptidildipeptidasi 4 (DPP-4) e ciò ne limita la

biodisponibilità. Il sistema delle incretine è compromesso nel paziente diabetico nel quale si

osserva una riduzione dei livelli postprandiali di GLP-1.

Esistono due serie di farmaci che hanno come target il sistema delle incretine:

- insulino secretagoghi: analoghi di sintesi di GLP-1 resistenti all’azione della DPP-4 come

l’exenatide. L’exenatide non biodisponibile per os ma per sc ed è utile in pazienti con diabete di

tipo 2. Aumenta la secrezione di insulina mediata dal glucosio e riduce i livelli postprandiali di

glucagone, la velocità di svuotamento gastrico, l’assunzione di cibo, e ilpeso corporeo. Si

raggiunge un effetto ipoglicemizzante simile a quello dell’insulina con il vantaggio di un miglior

controllo della glicemia postprandiale. Inoltre questo farmaco, come l’insulina glargine, ha una

bassa incidenza di eventi ipoglicemici, in particolare quelli notturni. Negli animali ha dimostrato

un effetto protettivo nella riduzione dell’apoptosi delle cellule ß pancreatiche. Esso è

generalmente ben tollerato e le principali reazioni avverse sono a carico del tratto GI: nausea e

vomito. Quando associata a metformina non aumenta il rischio di ipoglicemia; mentre se

associata ad SU aumenta l’incidenza di ipoglicemia.

- inibitori delle DPP-4: antiperglicemizzanti. Devono la loro azione antidiabetica ad effetti

indipendenti dal rilascio di insulina e per questo motivo non producono iperglicemia,

generalmente ben tollerati e devono la loro azione alla correzione di meccanismi biochimici

iperglicemizzanti iperattivati in seguito ad alterata funzionalità pancreatica.

Gli inibitori della DPP-4 appartengono alla classe delle gliptine u