Farmaci del Metabolismo, Farmacologia

Cap 11: Farmaci del metabolismo

Farmaci del metabolismo lipoproteico

Farmaci che inibiscono l'assorbimento del colesterolo

L’assorbimento intestinale del colesterolo avviene prevalentemente nella parte prossimale dell’intestino tenue, dove si ha la solubilizzazione delle micelle del colesterolo introdotto con la dieta o di origine biliare. Il colesterolo viene trasferito dalle micelle alla superficie della membrana degli enterociti e quindi al citosol; si muove nel RE dove può essere esterificato dal acilCoA:colesterolo aciltransferasi (ACAT) per formare colesterolo estere. Il colesterolo sia estere che libero è un componente dei chilomicroni che vengono secreti nel dotto linfatico. Una volta in circolo, in seguito all’azione della lipasi lipoproteica, il fegato metabolizza velocemente i chilomicroni e i loro remnants (residui di colesterolo).

Le conseguenze dell’inibizione dell’assorbimento di colesterolo includono la diminuzione del rilascio di colesterolo al fegato, la riduzione dei livelli di colesterolo immagazzinati negli epatociti, la riduzione della sintesi di LDL, l’aumento della clearance della LDL e di conseguenza una diminuzione dei livelli di LDL-C.

Fitosteroli

Sono molecole simili al colesterolo che si trovano nelle piante, in particolare negli oli vegetali. Vengono assorbiti in quantità minime e inibiscono l’assorbimento intestinale di colesterolo, compreso quello biliare, favorendone l’eliminazione. Ne esistono due principali classi: i 5 steroli e i 5 steroli ridotti. 2g al giorno riducono le concentrazioni di LDL del 10%.

Resine a scambio ionico

Sono resine sequestranti gli acidi biliari che non vengono assorbite dal tubo gastroenterico. Le più importanti sono colestiramina e colestipolo. Sono sostanze con alta capacità di guadagno d’acqua, ma insolubili nella stessa. Non vengono attaccate dagli enzimi digestivi, rimangono immodificate nel tratto GI e non vengono assorbite. Sono utili in soggetti intolleranti alle statine o ad altri farmaci ipolipemizzanti.

Le resine riducono la concentrazione di colesterolo grazie al fatto che questa perdita netta di acidi biliari induce un aumento della richiesta epatica di colesterolo che viene in parte colmata da un’aumentata espressione di recettori per LDL con conseguente riduzione delle LDL circolanti. La diminuzione delle LDL si manifesta dopo 4-5 giorni e raggiunge il 90% del suo effetto massimo entro 2 settimane. La diminuzione massima è in genere del 20%. Durante le prime settimane di trattamento si verifica in genere un aumento del 5-20% della concentrazione dei trigliceridi (VLDL) che scompare poi gradualmente.

Non essendo assorbite non danno reazioni avverse dirette a livello sistemico; possono causare nausea, dispepsie, dolori addominali e stipsi. Aumentano le concentrazioni ematiche di fosfatasi alcaline e di transaminasi epatiche. Spesso sono sgradite al paziente per la loro consistenza sabbiosa o granulare. L’assorbimento delle vitamine liposolubili può essere alterato rendendo necessario, in alcuni casi, la supplementazione vitaminica. Le resine possono sequestrare altri composti presenti nell’intestino fra cui farmaci acidi somministrati contemporaneamente; in generale i farmaci dovrebbero essere somministrati almeno un’ora prima o 4h dopo l’assunzione della resina.

Ezetimibe

Ezetimibe è un inibitore selettivo dell'assorbimento di colesterolo. Rapidamente metabolizzato nell’intestino al suo metabolita coniugato con l’acido glucuronico che viene escreto con la bile, riportando il farmaco nel sito d’azione intestinale. Il glucuronide, infatti, risulta essere più efficace del farmaco stesso poiché lega con maggiore efficacia la proteina NPC1L1 (niemann-pick C1 Like1). Ezetimibe non modifica l’assorbimento delle vitamine liposolubili. Diminuisce i livelli di colesterolo LDL-C e di trigliceridi e aumenta i livelli di HDL. Dopo 4-6 settimane di terapia riduce del 18% le LDL, del 12% il colesterolo totale, 1,7% i trigliceridi e aumenta del 1,8% le HDL. Se somministrato con le statine porta ad un effetto aggiuntivo del 18-20% nella riduzione delle LDL.

I soggetti trattati con statina + ezetimibe hanno sviluppato un aumento delle transaminasi di 3 volte rispetto ai soggetti in monoterapia con statine. Poiché la principale via metabolica è la glucuronidazione a livello del lume intestinale vi sono poche interazioni con i farmaci metabolizzati dai CYP450, ma può dare interazioni, ad esempio, con la colestiramina, che ha ridotto l’AUC dell’ezetimibe del 55%.

Farmaci che inibiscono l'esterificazione del colesterolo

Avasimibe è un nuovo inibitore dell’ACAT attualmente in studio; è stato dimostrato che inibisce la formazione delle cellule schiumose mentre nel fegato riduce la secrezione delle lipoproteine contenenti apo B. L’effetto lipemizzante è stato dimostrato in molti modelli animali, ma i risultati nell’uomo sono ancora scarsi.

Farmaci che inibiscono il trasporto di colesterolo

La CETP (colesteril ester transfer protein) è una proteina plasmatica che promuove il passaggio di colesterolo estere dalle HDL verso le LDL e VLDL in cambio di trigliceridi. L’inibizione di questa attività potrebbe essere utile per indurre un aumento delle HDL. Torcetrapib è un inibitore della CETP che ha dimostrato un aumento delle HDL e una diminuzione delle LDL.

Farmaci che inibiscono la sintesi di colesterolo: Statine

La prima ad essere stata scoperta fu la mevastatina, inibitore competitivo del HMG-CoA reduttasi che converte l’HMG-CoA a mevalonato, tappa limitante della sintesi del colesterolo. Un suo derivato, la mevinolina, venne utilizzata con il nome di Lovastatina che aveva efficacia simile alla prima ma minori effetti avversi e migliore tollerabilità. Le statine di prima generazione, come lovastatina, simvastatina, e pravastatina, sono state ottenute per fermentazione, mentre la fluvastatina di seconda generazione, e la Atorvastatina, la Rosuvastatina e la Cerivastatina di terza generazione sono state ottenute per sintesi.

Le statine inibendo l’HMG-CoA reduttasi riducono la disponibilità di precursore del colesterolo, l’acido mevalonico. L’inibizione della sintesi di colesterolo ha come conseguenza una maggiore espressione dei recettori per le LDL e quindi un’accelerata degradazione delle LDL stesse, soprattutto a livello epatico. Dopo somministrazione os, le statine si accumulano e sono metabolizzate a livello epatico; da ciò risulta da una parte una ridotta biodisponibilità del farmaco e dall’altra la possibilità di interazioni a livello del CYP450. Atorvastatina e simvastatina hanno metaboliti attivi. Le statine hanno una capacità simile nell’inibire la sintesi di colesterolo. In genere entro 4 settimane dall’inizio della terapia si osservano riduzioni del 20-60% delle LDL, del 10-30% dei trigliceridi e piccoli incrementi di HDL.

Essi hanno anche altri effetti positivi dovuti a meccanismi non lipidici come il miglioramento della funzione endoteliare, il controllo della risposta infiammatoria, la stabilizzazione della placca e l’effetto antitrombotico. La stabilizzazione della placca ateromasica avviene attraverso una riduzione del deposito di lipidi, la riduzione dell’infiltrazione dei macrofagi e l’aumento del collagene nell’intima e nella media. Le statine possono anche stimolare la riduzione delle VLDL e dei loro remnants delle IDL e delle LDL. La riduzione delle LDL è più marcata di quella dell’APO-B, quindi suggerendo un effetto più marcato sulla riduzione delle IDL e sulle LDL grandi e più leggere che presentano un maggiore contenuto in colesterolo e minore in APO-B rispetto alle LDL piccole e dense.

Le statine sono quindi farmaci di elezione nelle ipercolesterolemie familiari eterozigoti da carenza del recettore per le LDL che in altre forme. In caso di monosomministrazione l’efficacia è migliore con l’assunzione serale poiché la sintesi di colesterolo è più elevata durante la notte, anche se per le statine a lunga emivita, come atorvastatina e rosuvastatina, questa precauzione non è necessaria.

Le principali reazioni avverse sono alterazioni della funzionalità epatica e dolori muscolari. La reazione più grave è stata osservata dopo co-somministrazione di cerivastatina e gemfibrozil che ha scatenato casi di rabdomiolisi. L’epatite è caratterizzata da malessere, nausea, aumento delle transaminasi e il farmaco non deve essere perciò prescritto a pazienti epatopatici o comunque le transaminasi devono essere controllate ogni 2-3 mesi nel corso del primo anno e ogni 3-6 mesi negli anni successivi. Se l’aumento delle transaminasi è elevato il farmaco deve essere sospeso. Si può verificare miopatia rilevabile da tensione dolorosa dei muscoli ed il rischio aumenta con la concomitante assunzione di farmaci ipolipemizzanti come fibrati, acido nicotinico, la ciclosporina o l’eritromicina. Possono esserci interazioni con farmaci che interferiscono con la secrezione epatobiliare come la ciclosporina.

Farmaci che attivano PPAR-α: Fibrati

I fibrati sono derivati dell’acido fenossico e riducono i livelli di trigliceridi, mentre l’azione sul colesterolo è molto meno marcata. Si osserva anche un aumento delle HDL. Tutti i fibrati vengono efficacemente assorbiti se somministrati in associazione con il cibo e meno se assunti lontano dai pasti. Sono molto legati all’albumina e l’emivita varia molto da farmaco a farmaco: 66 min per il gemfibrozil e 20h per il fenofibrato. Vengono eliminati soprattutto come derivati glucuronati. I più importanti fibrati sono: bezafibrato, clofibrato, fenofibrato e genfibrozil. Essi attivano i PPAR-α, recettori ormonali nucleari (fattori trascrizionali) epatici attivati da acidi grassi e loro derivati.

Sono state identificate tre isoforme: α, β, γ, ognuna caratteristica di un tessuto diverso. I PPAR-α sono coinvolti nel metabolismo lipidico e lipoproteico, mentre i PPAR-γ modulano la differenziazione cellulare e controllano la lipogenesi e l’azione dell’insulina. Rispetto alle statine, i fibrati hanno un impatto superiore sui livelli di trigliceridi e HDL e solo un basso impatto sui livelli di LDL. Le VLDL di diametro più elevato si riducono di più del 50% rispetto alle VLDL piccole. I fibrati possono essere associati alle statine. L’attivazione dei PPAR-α da parte dei fibrati porta ad una modulazione della trascrizione di numerosi geni coinvolti nel metabolismo lipidico.