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ADP + Pi, tramite un meccanismo denominato controllo respiratorio.

➢Ciclo dei pentoso fosfati

Una via catabolica alternativa che utilizza il glucosio è rappresentata dalla via dei pentoso

fosfati (detto anche shunt dei pentosi), attraverso la quale si realizza l'ossidazione diretta del

glucosio-6-fosfato a CO . Questa via, pur non essendo finalizzata alla produzione di ATP

2

produce NADPH e uno zucchero a cinque atomi di carbonio (Fig. 9). Colore carattere: Nero

Formattato: Allineato al centro

Formattato:

Fig. 9: Schema della via dei pentosi. Tipo di carattere: Corsivo

Formattato:

E' particolarmente attiva in tessuti come fegato, cervello, ghiandola surrenale e ghiandola

mammaria in allattamento, dove avviene la sintesi attiva di acidi grassi, colesterolo e ormoni

steroidei utilizzando NADPH nelle biosintesi riduttive. Pertanto le funzioni principali di tale

via metabolica sono: la formazione di ribosio-5-fosfato per la sintesi di nucleotidi e acidi

nucleici; l'interconversione di pentosi in esosi; la formazione di NADPH per le biosintesi

riduttive. La via del pentoso fosfati si svolge nel citosol e può essere suddivisa in due fasi: la

prima fase, ossidativa e irreversibile, comprende le prime tre reazioni che trasformano il

glucosio-6-fosfato in ribulosio-5-fosfato con liberazione di una molecola di CO e produzione

2

di due molecole di NADPH. La seconda fase detta di “interconversioni degli zuccheri” (fase

non ossidativa) comprende reazioni reversibili che portano alla produzione di ribosio-5-

fosfato o di intermedi della glicolisi quali fruttosio-6-fosfato e gliceraldeide 3-fosfato. La

prima reazione di ossidazione è catalizzata dalla glucosio-6-fosfato deidrogenasi e porta alla

formazione di 6-fosfogluconolattone, questa rappresenta la prima tappa irreversibile altamente

controllata: l'enzima viene inibito da alte concentrazioni di NADPH e acidi grassi. In seguito

avviene l'idrolisi del 6-fosfogluconolattone ad opera della lattonasi con produzione dell'acido

6-fosfogluconico. Nella tappa successiva avviene una decarbossilazione da parte dell'enzima

6-fosfogluconato deidrogenasi, si ottiene così il ribulosio-5-fosfato con produzione di

NADPH e CO . In alcuni tessuti la richiesta di NADPH è maggiore rispetto a quella del

2

ribosio-5-fosfato, perciò il pentosio fosfato viene riciclato in glucosio-6-fosfato creando un

collegamento tra glicolisi e via del pentoso fosfato. Dapprima il ribulosio-5-fosfato subisce

una reazione di epimerizzazione a xilulosio-5-fosfato mediante l'enzima 5-fosfato epimerasi.

Segue poi una serie di riarrangiamenti degli scheletri carboniosi. La prima reazione consiste

nel trasporto di un frammento a due atomi di carbonio dallo xilulosio-5-fosfato al ribosio-5-

fosfato con formazione di sedoeptulosio-7-fosfato e gliceraldeide-3-fosfato, catalizzata dalla

transchetolasi. La seconda reazione prevede il trasferimento di tre atomi di carbonio

dal

sedoeptulosio

7-fosfato alla

gliceraldeide

3-fosfato con la formazione di fruttosio-6-fosfato ed eritrosio-4-fosfato, catalizzata

dall'enzima transaldolasi. Infine una seconda reazione della transchetolasi trasferisce due

atomi di carbonio dallo xilulosio-5-fosfato all'eritrosio-4-fosfato formando fruttosio-6-fosfato

e gliceraldeide-3-fosfato (Fig. 10). Colore carattere: Nero

Formattato: Allineato al centro

Formattato:

Fig. 10: Schema delle reazioni non ossidative dello shunt dei pentosi che porta alla Tipo di carattere: Corsivo

Formattato:

formazione di intermedi glicolitici. Interlinea: singola

Formattato:

Nel ciclo deil pentoso fosfati 1 mole di glucosio-6-fosfato viene ossidata in 6 moli di CO ,

2

con la produzione di 12 moli di NADPH. Il f?usso metabolico del glucosio nella glicolisi o

nel ciclo dei pentoso fosfati varia in funzione delle necessità metaboliche del momento:

quando c’è bisogno di energia, si attiva la glicolisi; in caso di necessità di biosintesi di nuove

molecole si attiva la via dei pentoso fosfati.

1.1.21 Metabolismo del glicogeno

Il glicogeno è un polisaccaride altamente ramificato costituito da numerose unità di α-

glucosio, è la principale forma di deposito di glucidi nei tessuti animali. Nel fegato il

glicogeno è indispensabile ai fini del mantenimento della glicemia, mentre nel muscolo le

riserve sono finalizzate a fornire glucosio per ricavare energia necessaria per la contrazione.

➢Glicogenolisi

La glicogenolisi è il processo di demolizione del glicogeno in glucosio-1-fosfato catalizzato

dalla glicogeno fosforilasi, che demolisce il legame α-1,4-glucosidico a partire da un'estremità

non riducente introducendovi una molecola di fosfato inorganico, ottenendo così glucosio-1-

fosfato. Questa reazione prosegue fino al raggiungimento di una ramificazione, dove l'enzima

si blocca. Qui è necessaria l'azione di un enzima deramificante, il quale ha la peculiarità di

catalizzare due tipi di reazione: la prima comporta il trasferimento di 3 residui glucosidici da

una catena all’altra, rendendola suscettibile alla fosforilasi; e la seconda dove l’enzima

idrolizza il legame α-1,6-glucosidico. Il glucosio-1-P può essere successivamente riconvertito

in glucosio-6-P per azione della fosfoglucomutasi così da poter entrare nel flusso metabolico.

➢Glicogenosintesi

Il prodotto di partenza della sintesi del glicogeno è il glucosio-6-fosfato, che viene convertito

in glucosio-1-fosfato dall'enzima fosfoglucomutasi. A questo punto il glucosio-1-fosfato

reagisce con l'uridin trifosfato per formare uridin difosfoglucosio e pirofosfato inorganico,

reazione catalizzata dall’enzima glucosio-1-P uridil trasferasi. L’UDP-glucosio viene

trasferito sull’estremità non riducente (C4) di una molecola di glicogeno con liberazione di

UDP, da parte dell’enzima glicogeno sintetasi: la ripetizione di questa reazione determina

l’allungamento di un numero più o meno elevato di unità. In seguito interviene l’enzima

ramif?cante il quale provvede a formare le ramificazioni attraverso un legame α-1,6-

glicosidico. La sintesi del glicogeno non può essere attuata ex novo, ma solo mediante Tipo di carattere: Corsivo

Formattato:

apposizione di unità di glucosio su molecole di glicogeno preesistenti: la sintesi ex novo Tipo di carattere: Corsivo

Formattato:

avviene a partire da proteine primer dette glicogenine, le quali possiedono un residuo di

tirosina in cui viene inseritaa cui viene legata la prima molecola di glucosio con legame α-

glucosidico. A questa ne vengono poi addizionate altre secondo le modalità descritte sopra.

La via catabolica e anabolica del glicogeno hanno un meccanismo di regolazione comune, al

fine di evitare un ciclo futile: il controllo si realizza attraverso l'inibizione di uno dei processi

e la contemporanea attivazione dell'altro. La regolazione del metabolismo del glicogeno si

attua in parte da una cascata di segnali attivati da ormoni che producono modificazioni

covalenti e in parte da modulatori allosterici (Fig. 11). Colore carattere: Nero

Formattato: Allineato al centro

Formattato:

Fig. 11: Sistema di fosforilazione innescato dal glucagone nel fegato e da adrenalina nel Tipo di carattere: Corsivo

Formattato:

muscolo che porta alla attivazione della degradazione del glicogeno e alla inibizione della Interlinea: singola

Formattato:

sua sintesi (in alto in figura). Sistema di defosforilazione innescato dalla insulina che porta

alla attivazione della sintesi del glicogeno e alla sua inibizione (in basso i figura).

Sia la glicogeno sintetasi che la glicogeno fosforilasi possono esistere in forma fosforilata e in

forma defosforilata. Mentre la glicogeno sintetasi è attiva in forma defosforilata e meno attiva

nella forma fosforilata, la glicogeno fosforilasi è inattiva in forma defosforilata e attiva in

forma fosforilata. Entrambi gli enzimi sono fosforilati a spese di ATP ad opera di proteine

chinasi, attivate quando i livelli cellulari di cAMP sono elevati a seguito di stimolazione da

parte di adrenalina o glucagone. Tuttavia quando i livelli di cAMP diminuiscono in risposta

all'insulina, viene attivata una proteina fosfatasi che provoca la defosforilazione della

glicogeno sintetasi e della glicogeno fosforilasi. Perciò l'insulina, ormone secreto in

condizioni di iperglicemia, sia nel muscolo che nel fegato stimola la sintesi del glicogeno; al

contrario in condizioni di stress o di ipoglicemia il glucagone, nel fegato, e l'adrenalina , nel

muscolo, stimolano la degradazione del glicogeno.

1.2 Metabolismo dei lipidi

La digestione dei lipidi alimentari, principalmente trigliceridi, inizia nella bocca con le lipasi

lingualisalivari, prosegue poi nello stomaco mediante lipasi gastriche e si completa

nell'intestino ad opera delle lipasi pancreatiche. Dato che i trigliceridi sono molecole idrofobe,

affinché l'organismo possa trasformarli in composti più semplici attraverso gli enzimi

digestivi dispersi in un mezzo acquoso, è necessario emulsionarli con i sali biliari sintetizzati

nel fegato a partire da colesterolo. I sali biliari riversati nell'intestino formano micelle

inserendosi nelle gocce lipidiche, aumentando così la superficie di contatto tra le lipasi e le

molecole lipidiche. In questo modo i legami esteri dei trigliceridi vengono idrolizzati e si

producono acidi grassi, glicerolo e monogliceridi. I prodotti vengono assorbiti dalla mucosa

intestinale e all'interno di questa riconvertiti in trigliceridi. In queste stesse cellule trigliceridi

e colesterolo sono incorporati in strutture lipoproteiche, i chilomicroni, e successivamente

secreti nel circolo linfatico e poi in quello ematico. A livello dei tessuti, in particolar modo

tessuto adiposo, muscolo e cuore, i trigliceridi dei chilomicroni sono idrolizzati ad acidi grassi

e glicerolo ad opera di una lipoproteina lipasi dell'endotelio dei vasi. Questo enzima richiede

per la sua attività un fattore proteico, apo C, fornito dai chilomicroni da un'altra classe di

lipoproteine sintetizzate dal fegato, le HDL. Nel tessuto adiposo gli acidi grassi sono captati e

convertiti all'interno dell'adipocita in trigliceridi di deposito, mentre nel muscolo e nel cuore

gli acidi grassi captati sono ossidati per ricavare energia.

1.2.1 Catabolismo lipidico: β-ossidazione

La funzione energetica dei lipidi si esplica nell’ossidazione degli acidi grassi: la quasi totalità

degli acidi grassi è contenuta nei trigliceridi depositati nel tessuto adiposo. Gli acidi grassi

sono mobilizzati dal tessuto adiposo dopo l'idrolisi dei trigliceridi ad opera di una trigliceride

lipasi dell'adipocita. Questo processo avviene durante il digiuno ed è promosso da adrenalina

e glucagone attraverso un meccanismo di trasduzione mediato da cAMP, che favorisce la

fosforilazione della trigliceride lipasi rendendola attiva. Gli acidi grassi ottenuti passano nel

plasma, dove si legano all'albumina, che consente il trasferimento di queste molecole

insolubili nei tessuti. A livello dei tessuti, gli acidi grassi liberi sono assorbiti dalla cellula e

subito attivati ad acil-CoA nel comparto citoplasmatico ad opera dell'acil-CoA sintetasi. Il

principale processo ossidativo degli acidi grassi è la β-ossidazione mitocondriale. Il passaggio

dell'acil-CoA al comparto mitocondriale richiede l'intervento della carnitina, una molecola che

sostituisce il CoA, legandosi all'acido grasso e formando acil-carnitina. In questo modo

l'acido grasso può attraversare la membrana mitocondriale interna, e nella matrice e, formare

di nuovo acil-CoA. Attraverso la β-ossidazione la molecola dell'acido grasso viene scissa in

frammenti bicarboniosi di acetato nella forma di acetil-CoA. Tale processo è costituito da

quattro reazioni, attraverso cui avviene l'ossidazione del carbonio β dell'acido grasso (Fig.

12). Nella prima reazione l'acil-CoA deidrogenasi FAD-dipendente rimuove due atomi di

idrogeno dai carboni α e β della catena con formazione di trans-enoil-Coenzima A e di FAD

ridotto. La reazione successiva prevede l'addizione di una molecola di acqua al doppio legame

formando β-idrossiacil-CoA mediante l'enzima enoil-CoA idratasi. In seguito, ad opera

dell'enzima β-idrossiacil-CoA deidrogenasi NAD-dipendente, avviene la produzione di un β-

chetoacil-CoA. Infine, la β-chetoacil-CoA tiolasi, attraverso il legame di una molecola di

CoA-SH al carbonio β, scinde il legame fra i carboni α e β con formazione di acetil-CoA e di

un acetil-CoA con due atomi di carbonio in meno, che rientra in un nuovo ciclo. Colore carattere: Nero

Formattato: Allineato al centro

Formattato:

ossidazione

idratazione

ossidazione

tiolisi

Fig. 12: Schema delle quattro reazioni della β-ossidazione degli acidi grassi. Tipo di carattere: Corsivo

Formattato:

La β-ossidazione è un processo altamente energetico: nel caso dell'acido palmitico sono

necessari 7 cicli per la completa demolizione della catena, verranno poi prodotte 8 molecole

di acetil-CoA dalle quali si formeranno 131 molecole di ATP, diin cui 35 prodotte nella

durante la β-ossidazione e 96 nel ciclo Krebs;, sottraendo le 2 molecole di ATP necessarie per

l’attivazione dell’acido palmitico si giunge ad una resa energetica complessiva di 129 ATP.

1.2.2 Biosintesi degli acidi grassi

Gli acidi grassi possono essere sintetizzati nella cellula a partire da acetil-CoA. La lipogenesi,

o sintesi ex novo degli acidi grassi, non è il processo a ritroso della β-ossidazione: è un Tipo di carattere: Corsivo

Formattato:

processo distinto e indipendente. .

Inizialmente l'acetil-CoA deve traslocare dai mitocondri al citoplasma, essendo però

impermeabile alla membrana interna mitocondriale viene trasportato sotto forma di citrato,

ottenuto per condensazione fra acetil-CoA e ossalacetato. Nel citosol viene rigenerato acetil-

CoA e ossalacetato ad opera dell'enzima citrato liasi, consumando una molecola di ATP. La

reazione fondamentale per incanalare l'acetil-CoA verso la sintesi è la carbossilazione a

malonil-CoA. Tale processo è catalizzato da un enzima biotina-dipendente, l'acetil-CoA

carbossilasi che utilizza CO e consuma ATP. Questa reazione rappresenta uno dei punti di

2

controllo della biosintesi degli acidi grassi. L'acetil-CoA carbossilasi è attivata

allostericamente dal citrato, ed è inibita dal prodotto finale della via biosintetica; la sua

attività è favorita dall'insulina e inibita dall'adrenalina e glucagone. La sintesi degli acidi

grassi viene catalizzata da un complesso multienzimatico che comprende sette enzimi

denominato acido grasso sintetasi, in grado di operare cicli di allungamento della catena

dell'acido grassoi in costruzione. La sintesi prevede l'addizione di due atomi di carbonio alla

catena crescente e inizia quando l'acetil-CoA e il malnonlil-CoA formano acetil-ACP e

malnonlil-ACP dopo la reazione con una proteina trasportatrice di acili (ACP). Tali composti

in seguito ad una reazione di condensazione, catalizzata dall’enzima condensante acil-

malonil-ACP, formano

acetoacetil-ACP. Le tre reazioni che seguono portano alla riduzione del gruppo chetonico sul

C3 ad un gruppo metilico (Fig. 13). Colore carattere: Nero

Formattato: Allineato al centro

Formattato:

Fig. 13: Schema delle tre reazioni che portano alla sintesi degli acidi grassi. Tipo di carattere: Corsivo

Formattato:

Dapprima l'acetoacetil-ACP è ridotto dal NADPH in D-3-idrossibutirril-ACP, quest'ultimo è

disidratato a crotonil-ACP; infine si forma attraverso una reazione di riduzione il butirril-ACP

con consumo di NADPH. Al termine di queste reazioni si conclude il primo ciclo di

allungamento che può ricominciare con la reazione di condensazione del butirril-ACP con il

manolil-CoA. Per la sinesi del palmitatno occorrono 7 cicli di allungamento per formare

C16-β-acil-ACP, quest'ultimo viene poi scisso dalla tioesterasi in palmitatno e ACPPC,

interrompendo il ciclo una volta raggiunta la lunghezza corretta dell'acido grasso. La sintesi di

acidi grassi diversi dal palmitato avviene in altri distretti corporei proprio a partire da questa

molecola a 16 atomi di carbonio. Per la sintesi del palmitatno vengono spese 7 molecole di

+

ATP, tuttavia si formano 14 molecole di NADP .

1.2.3 Metabolismo dei corpi chetonici

La chetogenesi ha luogo nei mitocondri delle cellule epatiche a partire dall'acetil-CoA

prodotto dalla β-ossidazione degli acidi grassi. Attraverso la condensazione di tre molecole di

acetil-CoA, in due reazioni enzimatiche, si forma β–idrossi-β-metilglutaril-CoA (Fig. 14),. Colore carattere: Nero

Formattato: Allineato al centro

Formattato:

Fig. 14: Sintesi del β–idrossi-β-metilglutaril-CoA a partire da tre molecole di acetil-CoA. Tipo di carattere: Corsivo

Formattato:

A partire dal β–idrossi-β-metilglutaril-CoA Attraverso la condensazione di tre molecole di Tipo di carattere: Corsivo

Formattato:

acetil-CoA, in due reazioni enzimatiche, si forma β–idrossi-β-metilglutaril-CoA, da cui si

ottiene il primo corpo chetonico, l'acetatoacetato per scissione da parte dell’HMG-CoA

liasi (Fig. 15). L'acetatoacetato può essere ridotto da una

deidrogenasi

+

NAD dipendente a D-β–idrossibutirrato, il secondo corpo chetonico; oppure può subire una

decarbossilazione spontanea ad acetone, il terzo corpo chetonico. . Quest'ultimo, essendo un

composto volatile, viene eliminato attraverso i processi respiratori; mentre gli altri due corpi

chetonici sono esportati ai tessuti periferici dove verranno utilizzati come fonte di energia. Colore carattere: Nero

Formattato: Allineato al centro

Formattato:

Fig. 15: Sintesi dei corpi chetonici. Tipo di carattere: Corsivo

Formattato: Tipo di carattere: Corsivo

Formattato:

La produzione dei corpi chetonici diventa elevata durante il digiuno; in queste condizioni,

infatti, gli acidi grassi sono mobilizzati dal tessuto adiposo e ossidati nel fegato, con la

produzione di elevate quantità di acetil-CoA. L'incanalamento dell'acetil-CoA nel ciclo di

Krebps richiede ossalacetato , questa molecola, che può essere ottenuta per carbossilazione

del piruvato prodotto nella via glicolitica. Tuttavia questa molecola, non è presente in quantità

opportune sufficienti durante il digiuno a causa del mancato apporto di glucoisio.

InoltreInfatti, in queste condizioni, l' ossalacetato presente viene indirizzato verso la

gluconeogenesi. L’eccesso di acetil-CoA prodotto con la degradazione degli acidi grassi non

viene sprecato, anzi viene utilizzato in questi casi per la produzione di corpi chetonici. I corpi

chetonici prodotti nel fegato diffondono nel sangue, in particolare sotto forma di β–

idrossibutirrato, per essere trasportati ai tessuti di utilizzazione: principalmente cervello, cuore

e muscolo. Qui il β–idrossibutirrato è ossidato ad acetatoacetato, il quale verrà attivato

mediante la formazione di un estere con il CoA formando acetatoacetil-CoA. Quest'ultimo

utilizza l'ultima tappa del meccanismo di β–ossidazione per dare origine a due molecole di

acetil-CoA, le quali potranno essere ossidate nel ciclo di Krebps.

Il metabolismo lipidico è finemente regolato in base alle necessità fisiologiche. Un ruolo

chiave nella regolazione del metabolismo catabolico e anabolico dei lipidi è svolto

dall'enzima acetil-CoA carbossilasi, che viene regolato sia localmente che attraverso

stimolazione ormonale. Bassi livelli di glucosio ematico inducono il rilascio di adrenalina e

glucagone che provocano un aumento delle concentrazioni di AMP determinando l'attivazione

di una chinasi, dipendente da AMP, la quale inibisce l'acetil-CoA carbossilasi, bloccando la

sintesi degli acidi grassi. Al contrario in condizioni di alta glicemia, l'insulina diminuendo i

livelli di AMP, attiva una fosfatasi che rende operante l' acetil-CoA carbossilasi favorendo il

processo di biosintesi degli acidi grassi. A livello locale l'acetil-CoA carbossilasi è

controllatao attraverso un meccanismo di fosforilazione e defosforilazione cAMP-

dipendente; inoltre l'enzima può esistere in forma polimerica, che è la forma attiva o nella

forma monomerica inattiva, il citrato promuove la polimerizzazione e quindi la sua

attivazione.

1.2.4 Metabolismo del colesterolo

Tutte le cellule del nostro organismo contengono colesterolo, quale componente essenziale

delle strutture lipoproteiche delle membrane. Il colesterolo è anche presente nelle lipoproteine

plasmatiche, sia in forma libera che esterificata, e da queste trasportato e scambiato fra i

tessuti. Inoltre questa molecola è il precursore degli ormoni steroidei, degli acidi biliari e della

vitamina D. Oltre ad essere introdotto con la dieta, il colesterolo viene sintetizzato, a partire

da acetil-CoA, in molti tessuti, in particolare: fegato, intestino, corteccia surrenale e tessuti

riproduttivi. Il processo inizia con la condensazione di tre molecole di acetil-CoA a formare β-

idrossi-β-metilglutaril-CoA, quest'ultimo subisce una riduzione a mevalonato ad opera della

+

HMG-CoA reduttasi, che utilizza come coenzima il NADPH+H . Tale enzima è molto

importante poiché catalizza la tappa limitante della via biosintetica: alti livelli di colesterolo

riducono la produzione di mevalonato, attraverso un meccanismo complesso di controllo della

sintesi dell'enzima e della sua attività. La produzione di colesterolo avviene poi ad opera di

vari enzimi che catalizzano numerose tappe indicate in Fig. 16. Colore carattere: Nero

Formattato: Allineato al centro

Formattato:

Fig. 16: Sintesi del colesterolo a partire da tre molecole di acetylCoA. Tipo di carattere: Corsivo

Formattato:

Come tutti i componenti cellulari, anche il colesterolo va incontro a un continuo ricambio;

tuttavia non viene degradato a scopi energetici, ma trasformato in ormoni steroidei e in acidi

biliari. Nella sintesi degli acidi biliari il colesterolo subisce modificazioni in più tappe


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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea in scienze biologiche
SSD:
Università: Tuscia - Unitus
A.A.: 2017-2018

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher carol-92 di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Chimica biologica e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Tuscia - Unitus o del prof Caruso Carla.

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