Medicina Rigenerativa

Trend delle GMP: documenti e firma elettronica

Process Analytical Technologies (PAT), sistema che risponde in tempo reale. I controlli vengono fatti durante le procedure per essere certi della qualità del prodotto una volta finito. Questo richiede un'attività di studio del prodotto molto approfondita.

Quality by Design (QbD, ICHQ8): (materiale di consultazione) leggi - pubblicazione nature

Quality Risk Management (ICH Q9): la gestione del rischio nella qualità

Pharmaceutical Development (ICH Q10): linee guida dello sviluppo farmaceutico.

Potency Assay: riguarda una delle caratterizzazioni fondamentali da descrivere nella qualità del prodotto di medicina di terapia avanzata.

Il sistema delle PAT viene applicato sulla base di Quality Risk Management (ICH Q9) e Pharmaceutical Development (ICH Q10), l'applicazione porta alla Quality by Design (ICH Q8). Questa applicazione è vista come un'autostrada verso il futuro, è molto complessa.

ma anche molto logica e promettente, ed è la strategia che meglio si adatta ai prodotti di terapia avanzata.

QUALITY BY DESIGN

Il Quality by Design si basa principalmente sulle Process Analytical Technology e sullo sviluppo della qualità del prodotto basata sul rischio. Il design space è l'obiettivo da raggiungere e si correla al ciclo di vita del nostro prodotto, partendo dallo starting materials fino al prodotto finale. Pur essendo giunti a un prodotto farmaceutico di buona qualità, lo sviluppo farmaceutico e la qualità possono migliorare.

Per quanto riguarda un tessuto devo garantire:

1. L'identità cellulare.
2. La purezza del mio prodotto, che deve essere privo di contaminazioni.
3. La Potency. Questo parametro è facile da identificare negli antibiotici. In terapia avanzata sono dei valori misurati nella cultura e correlati all'efficacia clinica. Una cellula produce milioni di sostanze, cosa si può misurare.

Per indentificare l'efficacia clinica è stato proposto che la potency sia correlata ai relevant quality attributes, ovvero attributi di qualità del tessuto e delle cellule rilevanti correlati anche con l'efficacia clinica. Occorre ipotizzare un meccanismo d'azione dopo aver inserito il tessuto nel paziente.

La rigidità delle procedure in GMP classiche non è vantaggiosa, perché costringe a forzare il tessuto a stare entro certi parametri, senza dare possibilità di intervenire su questi parametri per migliorare il prodotto finale.

Come faccio ad ottenere il Design space del prodotto? Devo indentificare tutti i materiali critici: solo alcuni reagenti sono realmente critici, dove per critici si intende che una minima variazione in questi materiali può modificare il mio processo.

Tutto non è fissato e rigido, dipende dalla condizione delle cellule e in quale stadio del mio processo sono. Definisco così i Critical

Quality Attributes. I parametri critici di un processo sono quelli che influenzano la qualità del prodotto e possono essere identificati attraverso prior knowledge, ovvero la conoscenza approfondita della fisiologia del sistema, altri invece verranno identificati durante il processo e bisogna tenere conto dei possibili rischi e della loro importanza.

I parametri critici di un processo sono quelli che influenzano la qualità del prodotto e possono essere identificati attraverso prior knowledge, ovvero la conoscenza approfondita della fisiologia del sistema, altri invece verranno identificati durante il processo e bisogna tenere conto dei possibili rischi e della loro importanza. Questo implica di attuare modificazioni che consentano la valutazione in tempo reale dei parametri e di capire lo stato del mio sistema in modo globale.

Quindi come si ragiona per rendere il processo più efficiente e con meno sprechi ma senza andare a scapito della qualità? Definisco una

relazione matematica tra le mie variabili. In questo modo non butterò via nessun cubetto di ghiaccio perché conoscendo la relazione matematica che correla le mie variabili, posso modificarle per ottenere lo stesso risultato senza perdere qualità. Estratti dalle ICHQ8:

"La persona che sottomette il dossier può scegliere di condurre studi sullo sviluppo farmaceutico che possono portare ad un aumento della performance in un range più ampio di paramenti e materiali di processo, aumentando così le variabili in maniera da avere settori più ampi. La conoscenza scientifica faciliterà la definizione di un expanded design space. Area più espansa rimanendo secondo gli attributi di qualità del nostro prodotto."

"The design and conduct of pharmaceutical development studies should be consistent with their intended scientific purpose."

La qualità si costruisce nel corso della produzione partendo dai raw materials,

si- procede con il manufacturing process, la misura in tempo reale dei criticalprocess parameters e la correzione. Tutto questo avviene in tempo reale con un effetto di Feed forward e Feed back, l'interferenza di una variabile porta alla modifica di un parametro e aggiustando un'altra variabile riesco, attraverso il processo di manufacturing, ad avere il prodotto finale efficace. Quando si descrive un processo di fabbricazione è importante sottolineare le procedure dei sistemi che si utilizzano per le misurazioni e il margine di incertezza delle suddette misurazioni, per consentire il monitoraggio dei punti critici o i risultati del processo. Robustness: capacità di un processo di tollerare la variabilità dei materiali e dei cambi del processo, senza impatto negativo sul prodotto finale. Il design space: è una combinazione multidimensionale delle variabili per avere garanzia di qualità. Questo esempio a fianco è fatto con un rotore.ma è analogo al nostro esempio del ghiaccio. Nel design space sono concatenate le variabili e all'interno del grafico multidimensionale è possibile muoversi per regolare i parametri di processo a 360° nello spazio definito dalla equazione matematica. Approccio tradizionale Quality by design Sviluppo empirico Sviluppo sistematico Data driven Knowledge driven, con definizione a priori di tutte le relazioni tra i parametri Retrospettivo, una volta finito il prodotto Prospettivo, conosco già i limiti entro i quali lavorare per ottenere un prodotto di qualità Test per assicurare la qualità, svolti come Assicurazione della qualità basata sulla scienza e la valutazione del rischio Accettazione dei lotti basata su parametri rigidi paziente Variabilità da evitare, perché mette a rischio la qualità.riproducibilità definire il Design space e l’insieme delle tecnologie che mi permettono di analizzare il processo e avere un effetto feedback e feed forward per aggiustare il mio prodotto e ottenere sempre lo stesso risultato. Tornando al QbD, l’obiettivo generale di questo approccio è: avere un approccio armonizzato dentro la comunità europea per la valutazione di questo tipo di razionale, con un team di esperti che sia preparato sul QbD e sulla PAT. Chiaramente valutare prodotti progettati tramite QbD è più complesso, prevede non soltanto gli assessor normali dell’EMA e gli ispettori GMP ma anche membri BWP (Biologics Working Party), ovvero un gruppo di esperti in ambito biologico a livello europeo. Come viene fatta la definizione di queste variabili fondamentali? Può essere fatta sia in maniera empirica (casuale), cioè studiando le correlazioni tra variabili che casualmente mi si presentano durante gli esperimenti, oppurein modo sistematico L'approccio quindi sistematico del QBD, come abbiamo già puntualizzato, richiede di incorporare tutte le conoscenze precedenti (Prior knowledge) e come sempre per fare ciò è opportuno lavorare in ambienti multidisciplinari (biologia, fisica, biochimica, fisiologia, chirurgia ecc...). Oltre al prior knowledge saranno necessari i risultati di studi specifici per il design degli esperimenti, nei quali avverrà la valutazione di queste correlazioni attraverso il quality risk management e il knowledge management degli attributi critici. PHARMACEUTICAL DEVELOPMENT: Identifing potential critical quality attributes (CQAs): cioè individuare gli attributi critici (vedi sopra) nel drug product. Due definizioni: la drug substance in medicina rigenerativa sono per esempio le cellule di partenza con cui ricostruiamo il tessuto, mentre il tessuto finale è il drug product dal punto di vista regolatorio. Questo consente di selezionare un

Appropriato Manufacturing Process perché se sono chiari quali siano gli attributi critici è molto più facile gestire la variabilità all'interno del processo senza andare a scapito del prodotto finale. Se cambiando i reagenti ad esempio si mantengono i critical quality attributes, vuol dire che tutto va bene, ho una migliore strategia di controllo.

Durante lo sviluppo farmaceutico è però previsto che venga prodotto un ulteriore documento che è il Quality target product profile (QTPP) che descrive:

• qualità
• sicurezza
• efficacia del prodotto
• via di somministrazione
• dosaggio (difficile da definire quando si ricostruiscono organi e tessuti, o bisognerebbe avere un numero preciso di cellule)
• biodisponibilità
• potenza
• stabilità del prodotto

Sostanzialmente con il QBD utilizzando un aumentata comprensione dei prodotti di processi, in combinazione con il quality risk management stabiliamo anche la strategia di controllo.

che può includere la definizione di uno spazio (design space) nel quale ci muoviamo. Quindi QTPP deve definire: - L'intended use - Clinical setting - Route of administration - Dosage form - Delivery system - La forza del dosaggio, che è un marcatore di potency - Il sistema di chiusura del contenitore (control closure system) - Sistemi di rilascio della parte terapeutica (therapeutic release), che influenzano le caratteristiche di farmacocinetica. Si hanno altri fattori classici del farmaceutico, come la capacità di dissoluzione, la performance, quindi bisogna verificare se tutte le caratteristiche sono adeguate al nostro drug product in fase di sviluppo. Drug product quality criteria: sono sterilità, purezza, identità, stabilità e metodi di rilascio del farmaco che devono essere sempre adeguati al prodotto farmaceutico.