Medicina interna - razionalizzazione

TNF XRank-LOPG

Teitelbaum, AJP 2007, 170(2): 427-35

Walsh et al Ann Rev immunol 2006,24:33-63

Ruolo dell'Inibizione del TNF sull'osteoclastogenesi

Rank-LOPGX X1 2XOPG TNF

Gli inibitori del TNF portano ad una down-regulation del rapporto Rank-LRANKL/OPG, regolandolo in senso anti-osteoclastogenico

Teitelbaum, AJP 2007, 170(2): 427-35

Walsh et al Ann Rev immunol 2006,24:33-63

Catrina, et al. Arthritis Rheum 2006;54:76–81

La distruzione articolare si osserva già in fase precoce: sviluppo delle erosioni

100

80

Circa il 50% dei pazienti mostra evidenze RA radiografiche di progressione dell'erosione ossea

60

early dopo 12 mesi dalla comparsa dei sintomi di AR, nonostante il trattamento con DMARDs.

con Circa il 10% aveva un'erosione ossea alla prima

40

pazienti visita (entro 3 mesi dall'insorgenza dei sintomi)

%

200

Basale 1 anno

Machold, et al. Rheumatology 2007;46:342-49

Artrite reumatoide Radiografia

La radiografia è il principale strumento di valutazione

sensibilità nella individuazione delle erosioni nelle articolazioni facilmente accessibili come la seconda o quinta metacarpofalangea e l'interfalangea prossimale. L'ecografia può visualizzare variazioni del tessuto molle e sinovite con tecniche basate su scale di grigi e Doppler. (Dohn et al, Arthritis Research & Therapy 2006;8:R110)

Risonanza magnetica: La risonanza magnetica (MRI) si è dimostrata una tecnica più sensibile nel rilevare erosioni nell'odella radiografia stadio precoce di malattia. Essa può dare informazioni anche sulla presenza di sinovite, che rappresenta il principale processo patologico in AR, e l'edema osseo, importante fattore predittivo di future erosioni ossee. (Dohn et al, Arthritis Research & Therapy 2006;8:R110)

Tomografia: Tomografia computerizzata (TC): standard di riferimento per la rilevazione della distruzione del tessuto osseo come le erosioni in AR. La TC multidetector per mezzo di una

La ricostruzione multiplanare consente una visualizzazione tridimensionale delle articolazioni laddove con la radiografia è possibile una visualizzazione solamente bidimensionale.

A differenza della MRI e US, la TC non permette una adeguata visualizzazione delle alterazioni dei tessuti molli. (Dohn et al, Arthritis Research & Therapy 2006;8:R110)

Imaging: conclusioni

• MRI e ecografia (US) hanno alta specificità nella rilevazione dell'erosione ossea nelle articolazioni metacarpofalangee in AR.
• La sensibilità moderata della MRI e della US indica che possono essere presenti più erosioni di quanto rilevate.
• La radiografia è molto meno sensibile della CT, MRI e US per la ricerca di erosioni ossee. (Dohn et al, Arthritis Research & Therapy 2006;8:R110)

È facile fare diagnosi di AR in fase precoce?

Red flags diagnostiche

The 2010 ACR-EULAR classification criteria for rheumatoid arthritis

Classification criteria for RA: a score of is

needed for classification of a patient as having definite RA ≥6/10 score

A. Joint involvement

1. large joint 0
2. 2-10 large joints 1
3. 1-3 small joints (with or without involvement of large joints) 2
4. 2-10 small joints (with or without involvement of large joints) 3
5. >10 joints (at least 1 small joint) 5

B. Serology (at least 1 test)

1. Negative RF and negative ACPA 0
2. Low-positive RF or low-positive ACPA 2
3. High-positive RF or high-positive ACPA 3

C. Acute-phase reactants (at least 1 test)

1. Normal CRP and normal ESR 0
2. Abnormal CRP or abnormal ESR 1

D. Duration of symptoms

• <6 weeks 0
• 6 weeks 1
• ≥6 weeks 1

È importante formulare una prognosi nell'AR? Evoluzione dell'artrite dopo 2 anni di decorso

T=0 t= 2 anni

• Autolimitantesi
• Persistente non erosiva
• Early arthritis
• Persistente erosiva

Fattori prognostici sfavorevoli nell'AR all'esordio

• numero di articolazioni dolenti e/o tumefatte
• Elevato valori di VES e PCR
• Elevati del fattore

• Reumatoide
• Positività comparsa di erosioni
• Precocelivelli di incapacità funzionale, disabilità (HAQ)
• Elevati condizioni socio-economiche
• Avversegrado di scolarità
• Basso ARAterosclerosi accelerata e artrite reumatoide
• Aterosclerosi: patogenesi immunoflogistica
• Cellule endoteliali, attivazioneossidativo, dannoprotrombotico, stato dei meccanismi di controllo tono vasale, alterazione
• AR: del rischio cardiovascolare di 5 volte
• Aumento AR-Aterosclerosi
• Sinovite: TNF alfa
• Muscolo: IL-6
• Tessuto adiposo: Attivazione/disfunzione
• Aumento LDL endoteliale
• Terapia farmacologica
• FANS, cortisonici, inibitori COX-2, DMARDs, Biologici
• Raccomandazioni sull'uso dei FANS
• Gli analgesici in sostituzione dei FANS, se possibile
• Usare sempre un singolo FANS alla volta e al dosaggio minimo
• Usare la dose o sospendere i FANS se si ottiene una buona risposta con la terapia

• La gastroprotezione è necessaria nell'anziano e/o in pazienti con pregressa ulcera;
• Deve essere considerata se sono presenti fattori di rischio;
• Deve essere evitata se è necessaria terapia anticoagulante;
• Deve essere evitata in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, nefrosi, insufficienza renale, cirrosi epatica;

• Gastrointestinali;
• Ritenzione idrica;
• Ipertensione arteriosa;

• Cefalea;
• Tossicità epatica;
• Rash cutaneo;

• Alterazione funzione renale;
• Fenomeni di ipersensibilità;

• Dispepsia gastrica;
• Erosioni peptiche;
• Ulcera e sanguinamento intestinale;
• Flogosi;
• Perforazione e melena;
• Ematemesi secondaria a stillicidio ematico cronico;
• Anemizzazione.

and cardiovascular (CV) risk levels. C2SI, cyclooxygenase-2 selective inhibitor; NSAID, non-steroidal anti-inflammatory drug; PPI, proton pump inhibitor. http://www.e-hims.com/Sensar

Uso appropriato di FANS e COX-2 inibitori nelle malattie reumatiche: opinioni di un panel di esperti (Burmester et al, settembre 2010) ARD online first

Elevato rischio cardiovascolare: Naproxene + PPI

Elevato rischio cardiovascolare/elevato rischio gastroenterico: Evitare i FANS Se necessario considerare l'associazione: Naproxene + PPI o Cox-2 inibitori + PPI

Terapia cortisonica

Basse dosi: 2.5-10 mg/die di prednisone o prednisolone

In associazione ai DMARD:

• Efficacia clinica
• Efficacia nel ritardare la comparsa e la progressione del danno radiologico
• Bassa tossicità

Efficacia di 1-4 mg/die di prednisone ( ) Pincus T et al, 2009

Livello di evidenza: Efficacia dei DMARDs Ib

I DMARDs influenzano positivamente:

• Gli indici articolari
• La funzionalità articolare
• Gli indici di

disabilità•L’outcome a lungo termine

Livello di evidenza: Raccomandazioni sull’uso dei DMARDsIaIb i DMARD il più precocemente possibile•Impiegare l’uso comporta effetti negativi sul decorso a•Ritardarnemedio e lungo terminepazienti con malattia in fase precoce rispondono meglio al•Itrattamentoi pazienti con AR sono candidati alla terapia con•TuttiDMARD (rare eccezioni)terapia va proseguita a lungo per il controllo della•Lamalattia DMARDs:Evidenze derivanti da una recente Cochrane review sulla efficacia dellamonoterapia nell’ERA (early rheumatoid arthritis)DMARD studi n. pazienti Forza Uso attualeevidenzamethotrexate 5 300 +++ +++leflunomide 6 413 +++ ++sulfasalazina 6 468 +++ ++idrossiclorochina 4 290 ++ ++oro iniettabile 4 195 ++ +ciclosporina 3 318 ++ +auranofin 7 539 + +/-azatioprina 3 81 +/- +ciclofosfamide 2 31 +/- +/-MethotrexateDosaggio:7,5-25 mg/settimana per os, intramuscolo, sottocute, endovenaAssociare 5-10

mg di acido folico dopo 24 ore

Eventi avversi:

• Alopecia, rash, nausea, disturbi gastrointestinali (diarrea)
• Polmonite da ipersensibilità, leucopenia, ulcere orali, nodulosi reumatoide

Monitoraggio:

• Basale: emocromo, azotemia, transaminasi, markers epatite B e C
• Ogni settimana per 6 settimane poi ogni mese: transaminasi (sospensione se >2-3 volte cut off normale)
• Ogni 6-12 mesi: azotemia ed elettroliti (se funzione renale normale)

Precauzioni:

• Evitare alcolici, evitare il cotrimoxazolo

Controindicazioni:

• Gravidanza

Meccanismo d’azione del methotrexate

MTX diidrofolato omocisteina

Poliglutammato di triidrofolato -CHMTX 2

Metil-triidrofolato metionina

Diidrofolato- Metil-triidrofolato-reduttasireduttasi Metilazione DNAe proteine

Leflunomide

Dosaggio: 10-20 mg/die per os

Eventi avversi:

• Diarrea, rash perdita di capelli, ipertensione arteriosa, nausea aumento transaminasi

Monitoraggio:

• Basale: Transaminasi, emocromo, pressione arteriosa
• Ogni 2 settimane per 6 mesi poi ogni 8 sett