Medicina interna - razionalizzazione

Red flags diagnostiche

The 2010 ACR-EULAR classification criteria for rheumatoid arthritis

Classification criteria for RA :

a score of is needed for classification of a patient as having definite RA

≥6/10 score

A. Joint involvement

1- large joint 0

2-10 large joints 1

1-3 small joints (with or without involvement of large joints) 2

3-10 small joints (with or without involvement of large joints) 3

**

>10 joints (at least 1 small joint) 5

B. Serology (at least 1 test )

Negative RF and negative ACPA 0

Low-positive RF or low-positive ACPA 2

High-positive RF or high-positive ACPA 3

C. Acute-phase reactants (at least 1 test )

Normal CRP and normal ESR 0

Abnormal CRP or abnormal ESR 1

D. Duration of symptoms

<6 weeks 0

weeks 1

≥6 E’ importante formulare una

prognosi nell’AR ?

Evoluzione dell’artrite dopo 2 anni di decorso

T=0 t= 2 anni

Autolimitantesi

Persistente non erosiva

Early arthritis Persistente erosiva

Visser H et al. Arthritis Rheum, 2002

Fattori prognostici sfavorevoli nell’AR all’esordio

numero di articolazioni dolenti e/o tumefatte

•Elevato

valori di VES e PCR

•Elevati del fattore reumatoide

•Positività

comparsa di erosioni

•Precoce

livelli di incapacità funzionale, disabilità (HAQ)

•Elevati condizioni socio-economiche

•Avverse

grado di scolarità

•Basso AR

Aterosclerosi accelerata e artrite reumatoide

Aterosclerosi: patogenesi immunoflogistica

cellule endoteliali,

•Attivazione

ossidativo,

•danno

protrombotico,

•stato dei meccanismi di controllo tono vasale

•alterazione

•AR: del rischio cardiovascolare di 5 volte

•Aumento AR-Aterosclerosi

Sinovite:

TNF alfa

IL-6 Muscolo:

IL-1 Insulino-resistenza

Tessuto adiposo: Attivazione/disfunzione

Aumento LDL endoteliale

Terapia farmacologica

FANS

•

•cortisonici

inibitori

•COX-2

•DMARDs

•Biologici

Raccomandazioni sull’uso dei FANS

gli analgesici in sostituzione dei FANS, se possibile

•Usare sempre un singolo FANS alla volta e al dosaggio minimo

•Usare la dose o sospendere i FANS se si ottiene una buona

•Ridurre

risposta con la terapia di associazione (DMARD)

gastroprotezione:

•La

-- è necessaria nell’anziano e/o in pazienti con pregressa ulcera;

--va considerata se sono presenti fattori di rischio

è da evitare :

•L’uso

--se è necessaria terapia anticoagulante,

-- in pazienti con insuff. cardiaca congestizia,

--nefrosi, insufficienza renale, cirrosi epatica

devono essere utilizzati con cautela nei pazienti che assumono

•

cortisonici FANS: Eventi avversi Livello di

evidenza: Ia

Comuni:

Gastrointestinali

Ritenzione idrica

Ipertensione arteriosa Meno severi:

Cefalea

Tossicità epatica

Rash cutaneo

Meno comuni:

Alterazione funzione renale

Fenomeni di ipersensibilità

Eventi avversi gastrointestinali da FANS

•Dispepsia

gastriche

•Erosioni

peptica

•Ulcera e sanguinamento intestinale

•Flogosi

•Perforazione

e melena

•Ematemesi secondaria a stillicidio ematico cronico

•Anemizzazione

Global pattern of appropriate treatments in relation to gastrointestinal (GI) and

cardiovascular (CV) risk levels. C2SI, cyclooxygenase-2 selective inhibitor;

NSAID, non-steroidal anti-infl ammatory drug; PPI, proton pump inhibitor.

http://www.e-hims.com/Sensar

Uso appropriato di FANS e COX-2 inibitori nelle malattie

reumatiche: opinioni di un panel di esperti

(Burmester et al, settembre 2010)

ARD online first

Elevato rischio cardiovascolare:

Naproxene +PPI

Elevato rischio cardiovascolare/elevato rischio gastroenterico:

Evitare i FANS

Se necessario considerare l’associazione:

Naproxene+PPI o

Cox-2 inibitori+PPI

Terapia cortisonica

Basse dosi: 2.5-10 mg/die di prednisone o prednisolone

In associazione ai DMARD:

•Efficacia clinica

•Efficacia nel ritardare la comparsa e la progressione del

danno radiologico

•Bassa tossicità

Efficacia di 1-4 mg/die di prednisone ( )

Pincus T et al, 2009

Livello di evidenza :

Efficacia dei DMARDs Ib

I DMARDs influenzano positivamente:

•Gli indici articolari

•La funzionalità articolare

•Gli indici di disabilità

•L’outcome a lungo termine

Livello di evidenza: Raccomandazioni sull’uso dei DMARDs

Ia

Ib i DMARD il più precocemente possibile

•Impiegare l’uso comporta effetti negativi sul decorso a

•Ritardarne

medio e lungo termine

pazienti con malattia in fase precoce rispondono meglio al

•I

trattamento

i pazienti con AR sono candidati alla terapia con

•Tutti

DMARD (rare eccezioni)

terapia va proseguita a lungo per il controllo della

•La

malattia DMARDs:

Evidenze derivanti da una recente Cochrane review sulla efficacia della

monoterapia nell’ERA (early rheumatoid arthritis)

DMARD studi n. pazienti Forza Uso attuale

evidenza

methotrexate 5 300 +++ +++

leflunomide 6 413 +++ ++

sulfasalazina 6 468 +++ ++

idrossiclorochina 4 290 ++ ++

oro iniettabile 4 195 ++ +

ciclosporina 3 318 ++ +

auranofin 7 539 + +/-

azatioprina 3 81 +/- +

ciclofosfamide 2 31 +/- +/-

Methotrexate

Dosaggio:

7,5-25 mg/settimana per os, intramuscolo, sottocute, endovena

Associare 5-10 mg di acido folico dopo 24 ore

Eventi avversi:

Alopecia, rash, nausea, disturbi gastrointestinali (diarrea)

Polmonite da ipersensibilità, leucopenia, ulcere orali, nodulosi reumatoide

Monitoraggio:

Basale: emocromo, azotemia, transaminasi, markers epatite B e C

Ogni settimana per 6 settimane poi ogni mese: transaminasi (sospensione se >2-3

volte cut off normale)

Ogni 6-12 mesi: azotemia ed elettroliti (se funzione renale normale)

Precauzioni:

Evitare alcolici, evitare il cotrimoxazolo

Controindicazioni:

Gravidanza

Meccanismo d’azione del methotrexate

MTX diidrofolato omocisteina

Poliglutammato di triidrofolato -CH

MTX 2

Metil-triidrofolato metionina

Diidrofolato- Metil-triidrofolato-reduttasi

reduttasi Metilazione DNA

e proteine

Leflunomide

Dosaggio:

10-20 mg/die per os

Eventi avversi:

Diarrea, rash perdita di capelli, ipertensione arteriosa, nausea

aumento transaminasi

Monitoraggio:

Basale: Transaminasi, emocromo, pressione arteriosa

Ogni 2 settimane per 6 mesi poi ogni 8 settimane

Procedura di wash out:

colestiramina Sulfasalazina

Dosaggio:

500 mg/die aumentando di 500 mg a settimana fino a 2-3

grammi/die

Eventi avversi:

Nausea, rash, neutropenia, oligospermia (reversibile) alterazioni

epatiche, fotosensibilità, lupus da farmaco

Monitoraggio:

Basale: transaminasi, emocromo completo

Ogni 2 settimane: emocromo

Ogni mese: transaminasi

Successivamente ogni 3 mesi, poi ogni sei mesi

Controindicazioni:

Deficit della glucosio-6-fosfato-deidrogenasi (G6PDH)

Idrossiclorochina

Dosaggio:

6,5 mg/Kg/die per os

Eventi avversi:

Rash, nausea, vomito, diarrea, crampi, incubi, convulsioni,

atassia, anemia aplastica, esacerbazione di porfiria, possibile

insorgenza di psoriasi, tossicità retinica (<5%)

Monitoraggio:

Basale: visita oculistica ogni 6-12 mesi

Antimalarici: Criteri di rischio “basso”e “più elevato”

per lo sviluppo di retinopatia

Basso rischio Rischio più elevato

dose <6.5mg/kg HCQ <6.5mg/kg HCQ

<3.0mg/kg CQ <3.0mg/kg CQ

Durata d’uso < 5 anni > 5 anni

habitus BMI BMI >30

≤25

Impegno assente presente

renale/epatico

Malattia retinica assente presente

associata

età <60 anni > 60 anni

Marmor M et al. Ophthalmology 2002; 109:1377-82.

Idrossiclorochina: valutazione oculistica in pazienti senza

fattori di rischio

ETA’ Frequenza

20-29 anni Almeno una volta durante il periodo

30-39 anni Almeno due volte

40-64 anni Ogni 2-4 anni

≥ 65 anni Ogni 1-2 anni

Marmor M et al. Ophthalmology 2002; 109:1377-82.

Ciclosporina A

Dosaggio:

2.5mg/kg/die--5mg/kg/die (se tollerata)

Controindicazioni:

Ipertensione arteriosa mal controllata

Eventi avversi:

•Ipertensione arteriosa

•Riduzione del filtrato glomerulare, parestesie, tremore,

cefalea,ipertricosi, iperplasia gengivale, nausea

Monitoraggio:

Transaminasi, emocromo, azotemia, creatinina ogni 2

settimane dino alla dose di mantenimento. Controllo periodico

della PA, indici epato-renali, emocromo

Ridurre la dose del 30% per aumenti della creatinina>30%

rispetto al basale

Sospendere se aumento >50%

Azatioprina

Dosaggio:

2 mg/kg (100-150mg/die) riduzione della dose del 30% se in

associazione con allopurinolo

Eventi avversi:

Leucopenia, vertigini, vomito, febbre, brividi, mialgie, artralgie,

ipotensione,anemia megaloblastica, aplasia eritroide, infezioni se

usata in associazione a cortisonici, ulcerazioni del faringe

Monitoraggio:

Al basale: Transaminasi, amilasi, creatinina

Ripetere ogni 2-3 settimane al variare della dose

Poi, ogni 1-3 mesi

Valutazione della safety in base alla durata del trattamento

Algoritmo di trattamento dell’ERA basato sulle evidenze

Terapia intensiva

cortisonici, un

AR

Primo livello secondo

DMARD,biologici

MTX

EA inefficacia

SSZ o LEF +SSZ o LEF

Secondo livello Inefficacia o EA intollerabili

Terapia con biologici

Terzo livello

Terapia con farmaci biologici

Risposta clinica e inibizione radiografica

Variazione media TSS a 2 anni Azione diretta e specifica

dell’anti-TNF sul processo

Non-responder ACR20 ACR50 ACR70 di distruzione ossea

15,5

16

15 potrebbe spiegare

14 l’evidenza dell’inibizione

13

12 radiologica per qualsiasi

11 9,4

TSS livello di risposta clinica

10 8,5

9 (uncopling).

7,5

Media 8 †

5,9

7

6 †

4,4* 4,4 ‡

3,9

5

Var. 4

3

2

1

0 Adalimumab + MTX MTX Alone

6 61 48 35 18 88 65 41

† ‡

p<0.001, *p<0.02, p<0.01 vs. MTX.

Progressione radiografica = ΔTSS>0.5; non-responder = <ACR20.

Genovese et al, poster presented at ACR 05