Medicina interna, prof Manetti

Medicina interna prof. Manetti

Indice

• Il sistema immunitario
• Immunoglobuline
• Immunodeficienze
• Flogosi allergica
• Asma bronchiale
• Allergie alimentari
• Autoanticorpi
• Malattie autoimmuni
• Linfoadenopatie

Il sistema immunitario

Tutti gli organismi viventi entrano in contatto con altri organismi come virus, batteri, miceti, protozoi, parassiti ecc. La prima difesa è di tipo fisiochimico e comprende barriere dette barriere fisiche e biochimiche esterne che si dividono in: difese fisiche e biochimiche della cute (cute, rinnovamento strato corneo, basso pH) e difese fisiche e biochimiche delle mucose che a loro volta comprendono la barriera fisica della mucosa intatta (mucosa gastrointestinale es. deglutizione, peristalsi e defecazione; mucosa respiratoria es. produzione di muco, ciglia, tosse; mucosa genito-urinaria es. continuo lavaggio da minzione basso pH prodotto da lattobacilli vaginali) e agenti delle secrezioni inibenti virus e batteri (lisozima, transferrina, lattoferrina).

Nei casi in cui i microorganismi estranei riescono a superare le difese di superficie, si attiva un secondo meccanismo di difesa: il sistema immunitario, un sistema di cellule e molecole che operano in stretta collaborazione, responsabile della risposta immunitaria, che agisce nei confronti di corpi estranei denominati antigeni. Gli antigeni possono essere esogeni, ovvero qualunque molecola presente nell’ambiente (es. virus, batteri, flora, alimentari, pollini, farmaci ecc.) o endogeni, rappresentati dagli autoantigeni.

Distinguiamo un’immunità innata (non specifica) e un’immunità acquisita (specifica): la prima comprende elementi del sistema immunitario già presenti prima dell’esposizione ad agenti estranei (es. macrofagi), riconosce strutture comuni, è sempre operativa, non riconosce molecole autologhe e non dà origine alla memoria immunologica; mentre la seconda è costituita da elementi del sistema immunitario indotti dall’esposizione ad agenti esterni (linfociti B e T), quindi consegue al contatto, riconosce in modo specifico gli antigeni per mezzo dei recettori di linfociti B e T, riconosce molecole autologhe e dà origine a memoria immunologica.

I due tipi di immunità entrano in gioco in sequenza. Prima l’immunità innata: i patogeni che superano le barriere si trovano a contatto con le cellule macrofagiche che li eliminano nel giro di poche ore. In seguito c’è l’intervento dei linfociti B o T che dura giorni (immunità acquisita). Una volta acquisita la memoria, questa va a rinforzare l’immunità innata.

Le cellule dell’immunità innata o naturale sono: fagociti (macrofagi e cellule dendritiche), cellule NK, granulociti (neutrofili, eosinofili, basofili), mastociti e cellule endoteliali. Le molecole sono: molecole pro-adesive, CD14 e recettori TLR, proteina legante il mannosio, citochine pro-infiammatorie, proteine di fase acuta e componenti della via alternativa del complemento.

La prima cellula che riconosce l’antigene è il fagocita, provvisto di recettori che riconoscono l’antigene che viene inglobato e processato in piccoli epitopi coniugati al MCH. La cellula presentante l’antigene per eccellenza è la cellula dendritica, nella quale si attivano meccanismi che producono citochine e chemocine. Quindi una volta che il batterio è stato riconosciuto e agganciato non c’è solo la processazione ma anche l’attivazione di secondi messaggeri che inducono la trascrizione di alcuni geni che esprimono diversi fattori tra cui IL e citochine.

L’immunità acquisita è rappresentata invece dal sistema linfocitario, costituito dagli organi linfatici primari (timo e midollo osseo) e dagli organi linfatici secondari (linfonodi, milza, tonsille e adenoidi, tessuto linfatico associato alle mucose respiratorie e uro-genitali, placche di Peyer). La cellula staminale origina dal midollo osseo e ha la capacità di differenziarsi in linfocita T o B. I linfociti B passano nel sangue e linfa arrivando negli organi secondari e sono già pronti per riconoscere l’antigene. I linfociti T devono passare prima nel timo dove sono sottoposti a un processo selettivo che elimina i linfociti T reattivi contro il self.

La risposta immune è specifica e varia a seconda dell’agente aggressivo. Gli antigeni endogeni sono presentati da molecole di MHC I ai linfociti CD8+ che li processano, mentre gli antigeni esogeni sono presentati da molecole di MHC II ai linfociti CD4+. Quindi si riconoscono linfociti T helper (CD4), che esplicano la loro azione cooperando con altri tipi cellulari, e linfociti citotossici (CD8), che esplicano la loro azione uccidendo direttamente le cellule bersaglio. Entrambi sono capaci di riconoscere l’antigene solo se gli viene presentato. I linfociti T hanno un TCR, mentre i linfociti B hanno un’immunoglobulina legata direttamente alla membrana.

Immunoglobuline

Sono anticorpi presenti nel sangue, che possono essere secreti oppure espressi sulla superficie cellulare a formare il recettore per l’antigene dei linfociti B (BCR). Si tratta di glicoproteine la cui struttura può essere rappresentata come una “Y” rovesciata, formata da 2 catene pesanti e 2 catene leggere. Ogni catena è costituita da un dominio variabile posto all’estremità aminoterminale (-NH) e da uno o più domini costanti all’estremità carbossiterminale (-COOH), a livello del sito di legame con l’antigene sono presenti 3 regioni ipervariabili responsabili della specificità di legame con l’antigene.

La caratteristica forma a Y si deve alla presenza di ponti disolfuro che legano le varie catene in modo tale che le catene pesanti tra loro affiancate costituiscano il tronco della Y, mentre i bracci sono formati ciascuno dall’appaiamento di una catena pesante con una catena leggera. Sottoponendo la molecola immunoglobulina a digestione con enzimi, si ottengono 3 frammenti: 2 identici costituiti da 2 bracci della Y, chiamati frammenti Fab, che contengono il sito di combinazione con l’antigene e che quindi sono variabili a seconda della specificità dell’anticorpo per un dato antigene; e un altro frammento costante, chiamato frammento Fc, responsabile della maggior parte delle funzioni dei diversi isotipi.

Esistono 5 classi di Ig: le IgG sono le più abbondanti, combattono microorganismi e le loro tossine e attraversano la placenta; le IgA sono le principali Ig nelle secrezioni mucose dove difendono le superfici corporee a contatto con l’esterno; le IgM sono le prime a comparire nel sangue in risposta ad antigeni ed hanno alto potere agglutinante; le IgD sono presenti sulla membrana di linfociti; le IgE sono poche e sono quelle delle allergie e infezioni parassitarie.

Una volta che le Ig sono prodotte dai linfociti B e vengono messe in circolo, si ha il riconoscimento antigenico e successivamente la neutralizzazione dell’antigene (funzioni che dipendono dal frammento Fab). Tutte le altre funzioni dipendono dal frammento Fc, quali, attivazione del complemento, opsonizzazione, citotossicità anticorpo-dipendente, ipersensibilità immediata (IgE), immunità mucosale (IgA), immunità neonatale (IgG materne).

Immunodeficienze

Sono un gruppo eterogeneo di malattie caratterizzate da difetti a carico delle componenti dell’immunità innata o specifica, ovvero a carico di: immunità mediata da anticorpi (linfociti B), immunità cellulo-mediata (linfociti T), sistema fagocitario e sistema del complemento.

Le immunodeficienze sono essenzialmente di due tipi: primitive, che si manifestano fin dai primi mesi di vita e sono legate ad alterazioni congenite del sistema immunitario; e secondarie, dovute ad affezioni varie (malnutrizione, infezioni virali, neoplasie radioterapia, farmaci immunosoppressori). Entrambi i quadri dell’immunodeficienza si manifestano con un’aumentata suscettibilità all’infezione, che può provocare infezioni croniche o infezioni ricorrenti (infezioni causate da microorganismi non patogeni, opportunisti), e un’aumentata suscettibilità alle neoplasie, soprattutto linforeticolari per depressione della risposta immune nei confronti di virus oncogeni.

Immunodeficienze primitive

Nei pazienti con ID primitive è necessario un approccio accurato che ha lo scopo di evidenziare i minimi segni di infezione e individuare il patogeno in causa. Un soggetto affetto da ID primitiva può andare spesso incontro a malattie autoimmuni. Le ID primitive sono classificate in:

• ID combinate, deficit che coinvolge sia linfociti T che B determinando la comparsa di infezioni gravi sin dalla prima infanzia causate da agenti opportunisti. Queste si dividono in ID grave combinata legata al cromosoma X (SCID) dovuta a una mutazione di un gene del cromosoma X, e ID grave combinata autosomica recessiva legata a mutazioni puntiformi sui due alleli del cromosoma 19, chiamata anche deficit di Jak3 (perché Jak3 è la proteina che trasporta il segnale all’interno della cellula);
• ID da prevalente deficit anticorpale, sono ID legate ad alterazioni della funzione delle cellule B, caratterizzate da una suscettibilità ad infezioni di germi piogeni. Ne esistono diverse tra cui l’ID comune variabile (dovuta a una mancata sintesi di Ig) e Deficit selettivo IgA (per un’alterazione del linfocita B per l’inefficace azione del T helper) per cui si hanno frequenti infezioni batteriche e virali ripetute delle vie aeree e dell’apparato gastrointestinale.