Medicina interna - dislipidemie e diabete mellito

1ª lezione prof. Purrello 14-4-2014

Medicina basata sulle evidenze

Medicina basata sulle evidenze (EBM): Una volta, il docente trasmetteva le proprie conoscenze mediche e la propria esperienza clinica fatta negli anni, che era autoreferenziale. Oggi è molto pericoloso agire in questo modo, perché il mondo clinico scientifico segue delle regole ferree per decidere ogni giorno cosa fare dal punto di vista diagnostico e terapeutico, secondo quali criteri arrivare alla diagnosi e alla terapia delle singole patologie e queste regole costituiscono la base della medicina basata sulle evidenze, che vengono da vari studi e poi si traducono in linee guida.

Posso avere delle evidenze di diverso livello:

• Livello A: evidenze da studi multicentrici controllati, randomizzati, in doppio cieco. Corrisponde alla quasi certezza che quella scelta, diagnostica o terapeutica, è quella giusta.
• Livello B: evidenze da studi ben condotti prospettici o da registri.
• Livello C: evidenze da studi randomizzati, a cui vengono attribuiti errori (bias) di selezione o conduzione dello studio. Parere di esperti o esperienza clinica.

L’assegnazione del livello di evidenza dipende dalla provenienza dei dati che hanno prodotto quell’evidenza, dalla forza di questi dati, dalla credibilità di questi dati.

Multicentrico: e possibilmente multirazziale, effettuato in molti centri, ha maggiore probabilità di esprimere la variabilità della popolazione (sia etnica, che culturale, ecc.). Ci sono diversi fattori genetici, ambientali, che possono influire sulla popolazione, per cui uno studio multicentrico stabilisce se i risultati ottenuti sono applicabili alla totalità della popolazione, conferendo maggiore importanza a quello studio.

Controllato: importante che ogni studio venga posto, durante tutte le sue fasi, da un comitato di controllo, esterno allo studio e quindi non interessato ai risultati. Il comitato ha pieno accesso ai dati dello studio per svolgere quest’operazione di verifica. Ciò è necessario perché a volte il ricercatore, sia in buona fede che non, può essere molto coinvolto, convincendosi delle sue ipotesi prima ancora di dimostrarle pienamente e può falsare i risultati. Per questo è importante che lo studio sia sempre controllato.

Randomizzati: i soggetti vengono reclutati nello studio in modo casuale, ma vengono attribuiti ad un gruppo dello studio piuttosto che ad un altro secondo delle tabelle di randomizzazione già predeterminate in base al tipo di studio da fare. Questo garantisce la distribuzione dei pazienti nei diversi gruppi in modo omogeneo.

In doppio cieco: per i motivi già detti sopra, a volte il ricercatore può lasciarsi influenzare nel valutare i risultati e il paziente può presentare dei condizionamenti di tipo psicologico. Quindi, né il ricercatore, né il paziente sanno se stanno somministrando/assumendo il farmaco attivo o il placebo perché altrimenti è sicuramente un grosso bias, un grosso errore di condizionamento del nostro studio. Solo i controllori esterni sanno chi sono i casi e chi i controlli nello studio.

Da tutto ciò si evince l’importanza per i medici di effettuare un aggiornamento continuo in merito alle proprie conoscenze.

Dislipidemie

Anormalità qualitative e/o quantitative dei lipidi (colesterolo totale, HDL, LDL e trigliceridi).

Caso clinico

Donna di 49 anni, BMI 32 (obesa), non fumatrice, ha cominciato a lamentare claudicatio intermittens al polpaccio sinistro dopo circa 150 mt di cammino (intervallo di marcia libera è ridotto, per cui di base c’è una vascolopatia periferica importante). In questa occasione è stata riscontrata: Colesterolo tot. 480, HDL 45, Trigliceridi 150, il Colesterolo LDL 405, ipertensione arteriosa ed iniziato trattamento con ACE-I. L’angiografia ha documentato la presenza di una placca ateromasica ostruente il lume dell’arteria iliaca sinistra, per cui la pz è stata sottoposta ad angioplastica, con scomparsa dei sintomi. All’età di 51 anni ha cominciato a lamentare angina da sforzo (dolore precordiale) nel cammino in salita, per cui al trattamento antiipertensivo sono associati aspirina e nitrati. Inizia inoltre terapia con sinvastatina 20 mg con riduzione del colesterolo (tot. 300, LDL 245). L’angina da sforzo è rimasta stabile per circa un anno, ma poi è comparso dolore anginoso a riposo e notturno, ingravescente. L’esame coronarografico ha documentato 2 occlusioni, è stato eseguito bypass aorto-coronarico, con regressione della sintomatologia anginosa. La pz è rimasta asintomatica per 9 mesi, quando è ricomparsa angina da sforzo. La prova da sforzo al cicloergometro è risultata positiva per dolore ischemico con sottoslivellamento del tratto ST. L’esame doppler degli arti inferiori ha evidenziato stenosi iliaca bilaterale con indice di Winsor di 0,75 e 0,78. L’esame ecodoppler dei tronchi sopraaortici ha documentato un flusso accelerato sulla biforcazione carotidea destra con stenosi di circa il 40% e placca parzialmente calcificata. La colesterolemia totale ha continuato a mantenersi su valori di circa 300 mg/dl, nonostante l’aumento della statina a 40 mg. La paziente non ha tollerato un ulteriore aumento della dose del farmaco per la comparsa di mialgie diffuse, né l’associazione con colestiramina per disturbi dispeptici. Per questo motivo è stato iniziato un programma quindicinale di LDL-aferesi (viene fatta di solito in caso di resistenza alla terapia), che è risultato complessivamente ben tollerato e che ha ridotto il colesterolo LDL al di sotto di 100 mg/dl.

Vi è un rapporto causale tra l’ipercolesterolemia della paziente e la rapida progressione della malattia aterosclerotica polidistrettuale. Nei casi resistenti al trattamento farmacologico, soltanto la drastica riduzione del colesterolo LDL ottenibile con la LDL-aferesi è in grado di arrestare la drammatica progressione della malattia ateromasica. In questa paziente non è stata evidenziata l’anamnesi familiare, la valutazione di altri fattori di rischio e non è stata fatta la diagnosi sul tipo di dislipidemia. Questa patologia è clinicamente molto insidiosa, agisce in modo silente, senza dare segni, se non quando compaiono le complicanze, che sono spia di una situazione arteriosa già problematica. Infatti, questa signora viene all’osservazione dal medico non per l’ipercolesterolemia, ma per la claudicatio intermittens. Ancora oggi molte delle diagnosi di ipercolesterolemia si fanno in unità coronarica, in pazienti che non avevano idea di averla, quindi è importante pensarci, soprattutto a livello di screening.

Per calcolare il colesterolo LDL si può applicare la formula di Friedwald che è così espressa:

Colesterolo LDL = Colesterolo Totale - Colesterolo HDL - 1/5 trigliceridi

Questa formula è facilmente applicabile, tranne se i trigliceridi sono > 300 mg/dl; in quel caso si può utilizzare il colesterolo non HDL, calcolato dal totale sottraendo il colesterolo HDL. Oggi ci sono metodi diretti per il calcolo delle LDL, ma non sono sufficientemente validati, per cui è preferibile l’uso di tale formula.

Cosa fare in un paziente che riceve la diagnosi di dislipidemia

• Diagnosi di tipo di dislipidemia
• Diagnosi differenziale tra forme primitive e forme secondarie
• Valutazione del rischio CV globale
• Inizio della terapia appropriata, fissando gli obiettivi terapeutici

Tipo di dislipidemia

Oggi è ormai poco usata la classificazione di Fredrickson e si ricorre ad una classificazione unica delle dislipidemie distinte in ipercolesterolemie, ipertrigliceridemie e dislipidemie combinate. La signora di prima ha 480 di colesterolo totale, HDL 45, trigliceridi 150 e quindi potrebbe essere ipercolesterolemia perché c’è questo valore di colesterolo che è molto alto, ma una delle insidie principali nella diagnosi è la dislipidemia combinata, data da colesterolo alto e trigliceridi alti. Tuttavia, la caratteristica principale di questa forma è l’estrema variabilità del fenotipo lipidico: ad esempio, se faccio oggi il prelievo di sangue, trovo il mio colesterolo alto e i trigliceridi normali; lo ripeto dopo due settimane e trovo esattamente l’inverso, il colesterolo normale e i trigliceridi alti. Spesso nella stessa famiglia ci sono altri soggetti affetti, uno ha il colesterolo alto e l’altro ha i trigliceridi alti ad esempio, quindi questa variabilità dell’espressione fenotipica, quando la troviamo, ci indica che probabilmente ci troviamo di fronte ad una dislipidemia familiare combinata. Familiare o non familiare, la prima cosa è la diagnosi di tipo di dislipidemia. Un colesterolo totale >300 mg/dl è molto significativo: più è >300mg/dl e sale rispetto a questo valore, più la diagnosi di ipercolesterolemia isolata diventa di probabilità rispetto ad una forma combinata.

Diagnosi differenziale tra forme primitive e secondarie ad altre patologie

Prima dobbiamo escludere le forme secondarie e poi giungiamo alla diagnosi di una forma primitiva come diagnosi di esclusione, anche se oggi in alcuni casi abbiamo la possibilità con dei test diretti di individuare alcune forme genetiche. Questo perché non abbiamo dei marcatori facilmente disponibili in laboratorio per le forme primitive, mentre possiamo utilizzare altri esami per escludere patologie metaboliche associate alle dislipidemie: creatininemia, azotemia, esami urine, glicemia, curva da carico orale di glucosio, FT3, FT4, TSH, transaminasi, fosfatasi alcalina, gamma-GT, bilirubinemia, amilasemia.

Dislipidemie secondarie

• Ipercolesterolemia: Ipotiroidismo (molto frequente) - Itteri ostruttivi - Sindrome nefrotica - Anoressia nervosa - Porfiria acuta intermittente - Farmaci: progesterone, ciclosporine, tiazidici.
• Ipertrigliceridemia: Obesità - Diabete mellito - Insufficienza renale cronica - Lipodistrofia - Glicogenosi - Alcool - Stress - Sepsi - Gravidanza - Epatite acuta - Lupus eritematoso sistemico - AIDS trattato con inibitori proteasi - Farmaci: estrogeni, tamoxifene, isotretinoina, beta-bloccanti, glucocorticoidi, resine, tiazidici - Gammapatia monoclonale: mieloma multiplo, linfoma.

Dislipidemia metabolica (Aterogena)

Nella S. metabolica e nel DM saranno aumentati: Trigliceridi - VLDL - LDL piccole e dense (“normali” livelli di colesterolo LDL) - Apo B, mentre saranno diminuiti: HDL-C - Apo A-I. La sindrome metabolica può rappresentare una via alternativa verso l’arteriosclerosi, nella quale la malattia può svilupparsi in assenza di una condizione di ipercolesterolemia. La diagnosi di dislipidemia metabolica è spesso insidiosa, non soltanto per quella legata al diabete, anch’esso sempre più frequente, ma anche in soggetti non diabetici affetti da sindrome metabolica, quindi sovrappeso, ipertesi, insulino-resistenti, e dislipidemici. La sindrome metabolica ha un’incidenza stimata intorno al 10-15 % della popolazione generale e la loro dislipidemia è secondaria al loro assetto metabolico alterato, per cui questi soggetti, generalmente obesi e sedentari, vanno trattati più con modifiche nello stile di vita, piuttosto che con terapia farmacologica, tranne in casi eccezionali, ad esempio perché hanno un rischio CV elevatissimo.

Le ipercolesterolemie genetiche

• Ipercolesterolemia poligenica: Interazione di fattori genetici multipli con fattori ambientali (dieta). Forma meno grave e più frequente, dove il colesterolo raggiunge livelli non molto elevati, intorno ai 260 – 280 mg/dl.
• Iperlipidemia familiare combinata: Aumentata produzione epatica di ApoB e di VLDL con conseguente estrema variabilità del fenotipo dislipidemico nel soggetto e nei familiari.
• Ipercolesterolemia familiare: Patologia autosomica dominante a carico del recettore delle LDL (forma classica) o altre forme. Il recettore è mutato e non permette l’internalizzazione delle LDL nelle cellule, che restano in circolo.

Ipercolesterolemia familiare

Caratteristiche cliniche eterozigote:

• Ipercolesterolemia: LDL-C 95° percentile (195 mg/dL)
• Xantomi tendinei: tendine Achille, estensori dita, tricipite (duri, mobili), tibia, inserimento tendine patellare (non mobile), frequenti tendiniti.
• Arco corneale: depositi di colesterolo a margine della cornea.
• CHD precoce.

Gli eterozigoti sono 1 su 500 nella popolazione generale. Presentano fin dalla nascita valori circa doppi di colesterolo LDL rispetto alla norma, cominciano a manifestare di solito a partire dai 30 anni xantomi cutanei e segni clinici di ischemia coronarica. Questa è una scheda a punteggio per il MMG che, in base al colesterolo LDL, assegna al paziente un certo punteggio, a cui si aggiungono la presenza di altri segni clinici, di comorbilità e di familiarità e, in base alla somma totale, si può stabilire il grado di probabilità di FH e fare anche la diagnosi.

Iperlipidemia familiare combinata

Alcune delle caratteristiche principali sono:

• Frequente presenza di familiarità positiva per diabete.
• Maggiore evidenza fenotipica in presenza di sovrappeso ed obesità.
• Difficile diagnosi in età infantile ed adolescenziale.
• Discreta sensibilità alla dieta.

Nelle iperlipidemie familiare combinate bisognerà sempre iniziare con una statina (in quanto l’LDL è maggiormente correlato al rischio CV); se necessario, si aggiungerà fenofibrato (fra i fibrati è quello che in associazione alle statine non dà effetti collaterali!). È importantissimo fare la distinzione tra forme primitive e secondarie per tre motivi:

• Conoscere quale terapia impostare, quale causa va trattata: quando abbiamo la forma secondaria non curiamo la dislipidemia, prima trattiamo la causa che l’ha scatenata. Se io ho il colesterolo alto perché ha un ipotiroidismo non gli do la statina, se io ho una ipertrigliceridemia perché ha il diabete scompensato non gli devo dare la statina.
• Ricercare la patologia tra i familiari in caso di forme primitive.
• Nelle forme primitive è più probabile un danno vascolare in quanto hanno la dislipidemia è presente da molto più tempo. Quindi questi soggetti devono subito fare uno screening per danno vascolare e per le complicanze (es: ECO-TSA, sito facilmente accessibile con una metodica poco invasiva ed è uno specchio molto fedele della situazione coronarica del paziente. Se ci sono placche alle carotidi, probabilmente ci saranno anche nelle coronarie.)

In questi pazienti è importante eseguire un esame clinico attento: Ricerca di xantomi (accumuli di colesterolo, tendinei, piani, eruttivi), xantelasmi, presenza di complicanze dell’arteriosclerosi (pregresso IMA, aterosclerosi carotidea, vasculopatia periferica ecc.) è importante perché le ipercolesterolemie familiari sono associate a xantomi, in particolar modo tendinei, ma anche alle mani (eruttivi) e alle ginocchia. Se li trovo, sono molto suggestivi per un’ipercolesterolemia familiare; se non li trovo, non escludono comunque tale diagnosi. Le forme familiari non sono associate con lo xantelasma (accumuli sottopalpebrali di lipidi).

Indagine familiare: Ricerca di anamnesi positiva per eventi cardiovascolari precoci nei familiari di 1º grado, studio dell’iperlipoproteinemia nei familiari affetti (costruzione di alberi genealogici) ha valore se positiva, cioè il paziente racconta che c’è nella sua famiglia qualcuno che ha...