Med. Interna

I L DIABETE

è un’alterazione

Il diabete del metabolismo dei carboidrati, dei lipidi e delle

proteine a causa di una carenza della secrezione insulinica e di una

diminuita sensibilità dei tessuti all’insulina stessa.

Nel mondo, più di 240 milioni di persone sono affette da diabete (di cui il

46% nella fascia di età compresa tra 40 e 59 anni), le quali vivono soprattutto

in paesi come l’India, la Cina e gli Stati Uniti. Il rischio di sviluppare tale

patologia è 2-5 volte maggiore negli afro-americani, negli ispanici e nei

americani. Tale “pandemia” è da attribuirsi principalmente

nativi

all’aumento, nei Paesi sviluppati, dei soggetti sovrappeso e obesi e al più

facile accesso alle fonti alimentari nei Paesi in via di sviluppo.

Particolarmente allarmante è l’aumento dei casi di obesità e sovrappeso tra

bambini e adolescenti, con sviluppo di diabete mellito di tipo 2 associato a

obesità già in età adolescenziale.

Classificazione e patogenesi

L’attuale classificazione del diabete mellito è fondata su criteri

eziopatogenetici e la maggioranza dei casi di diabete rientra in una delle due

grandi classi:

• diabete di tipo I o diabete mellito insulino-dipendente: rappresenta il

è causato da un’insufficiente secrezione

10% di tutti i casi di diabete ed

di insulina (i pazienti necessitano di iniezioni di insulina!) a causa di un

danneggiamento delle cellule β immunologicamente mediato (IA). I

pazienti che non presentano evidenza di autoimmunità, sono invece

affetti da una rara forma idiopatica di diabete di tipo 1 (IB), di più

comune riscontro in Asia e Africa.

Il diabete di tipo IA è quindi una malattia autoimmune, risultato della

perdita di tolleranza e conseguentemente dell’aggressione cronica agli

antigeni delle cellule β da parte dei linfociti T, che di solito inizia molti

anni prima che la malattia divenga evidente.

delle cellule β è provocato da:

Il danneggiamento +

- linfociti T CD4 del sottogruppo Th1, che causano danno

tessutale per produzione di citochine e attivazione dei macrofagi;

+

- linfociti T CD8 citotossici, che distruggono direttamente le

cellule β; contro gli antigeni delle cellule β, sebbene

- autoanticorpi diretti

non sia ancora chiaro se questi anticorpi siano importanti nella

patogenesi del diabete o siano meri marcatori di danno della

cellula β. Infatti, la distruzione della cellula β causata

dall’immunità cellulo-mediata potrebbe provocare il rilascio di

antigeni che, se non riconosciuti dal sistema immunitario,

inducono una reazione autoimmune secondaria che può

contribuire alla progressione del danno, senza rappresentarne il

fattore causale.

Tali meccanismi immunitari sono strettamente correlati a particolari

tipi di HLA, che suggeriscono un certo grado di predisposizione

genetica. Tuttavia, così come in altre malattie autoimmuni, esistono

prove che anche fattori ambientali, in particolare le infezioni virali

(morbillo, parotite, citomegalovirus, rosolia, mononucleosi infettiva),

particolari alimenti (proteine del latte vaccino e cereali contenenti

glutine) possano essere coinvolti nella patogenesi del diabete di tipo I.

nell’infanzia, diventa

Questa forma di diabete compare in genere

manifesto nella pubertà e progredisce con l’età. Poiché la malattia può

svilupparsi a qualunque età, compresa l’età adulta (LADA, “Latent

la definizione di “diabete giovanile” è

Autoimmune Diabetes in Adult”),

ormai considerata obsoleta.

• diabete di tipo II o diabete mellito non insulino-dipendente: è presente

in circa l’80-90% dei pazienti e comprende un gruppo eterogeneo di

disordini accomunati da variabili gradi di insulino-resistenza, ovvero

effetti dell’insulina,

una minore sensibilità dei tessuti agli sebbene vi

sia sempre una certa secrezione insulinica basale. Tale fenomeno

multifattoriale è soprattutto dovuto a:

- deficit funzionale o diminuzione del numero dei recettori

insulinici; 7

eccessivo antagonismo dell’azione insulinica da

- parte di ormoni

(GH, ACTH, glucagone, cortisolo e catecolamine), farmaci

(glucocorticoidi) o sinalbumina di Wallace-Owen, una proteina

7 L’equilibrio ormonale è indispensabile per una corretta azione insulinica. Tuttavia,

quando gli ormoni che antagonizzano gli effetti dell’insulina sono in eccesso (come nel

l’acromegalia

caso di malattie endocrine quali la sindrome di Cushing, o il

feocromocitoma) si instaura insulino-resistenza.

prodotta per difetto nella biosintesi dell’insulina che compete con

i recettori insulino-sensibili, senza però svolgere alcuna azione

glico-regolatrice;

nei soggetti obesi l’eccesso di acidi grassi liberi

- obesità:

circolanti si deposita non solo negli adipociti, ma anche in sedi

ectopiche, come nelle cellule muscolari e negli epatociti. Pertanto

il livello dei trigliceridi intracellulari nei muscoli e nel fegato è

spesso notevolmente aumentato. I trigliceridi intracellulari e i

prodotti del metabolismo degli acidi grassi sono potenti inibitori

dell’effetto dell’insulina e portano ad uno stato di insulino-

Inoltre, l’obesità porta ad una

resistenza acquisita. disregolazione

della produzione di leptina, una proteina prodotta dal tessuto

adiposo che, oltre ad agire sui recettori del sistema nervoso

centrale per ridurre l’ingestione di cibo e indurre sazietà, ha un

per l’insulina a livello dei tessuti bersaglio.

effetto sensibilizzante

La predisposizione genetica, l’obesità e lo stile di vita concorrono

dunque a causare l’insulino-resistenza, responsabile di un deficit

Ciò induce un’iperplasia

relativo di insulina. compensatoria delle

cellule β, le quali, sebbene in un primo momento riescano a mantenere

una normoglicemia, divengono progressivamente incapaci di adattarsi

all’insulino-resistenza periferica e all’aumento di

richiesta di secrezione dell’insulina, soprattutto a causa dei sempre

maggiori effetti collaterali degli acidi grassi liberi (“lipotossicità”) e

dell’iperglicemia cronica (“glucotossicità”). Si instaura, così,

un’insufficienza insulare, ovvero una disfunzione delle cellule β che

atrofia delle cellule β,

porta ad degenerazione insulare e deposito di

amiloide insulare.

Essendo il diabete di tipo II strettamente correlato all’obesità e allo stile

di vita sedentario, ai pazienti affetti si raccomanda di seguire

appropriati regimi dietetici e di praticare attività fisica.

Altre forme di diabete secondario possono essere provocate da malattie

del pancreas esocrino che distruggono oltre l’80% della massa

pancreatica, affezioni endocrine responsabili di eccessiva secrezione di

ormoni controregolatori, farmaci o sostanze chimiche iperglicemizzanti

e infezioni virali. Invece, forme di diabete primitivo possono essere

della funzione delle cellule β,

dovute a difetti indotti da mutazioni

8

riguardanti la formazione, la struttura, la secrezione e le vie di

8 Mutazioni mitocondriali che ostacolano la fosforilazione ossidativa possono impedire

l’energia necessaria alla liberazione

la produzione di ATP, fondamentale nel fornire

dell’insulina.

regolazione dell’insulina, nonché da mutazioni a carico di enzimi

importanti nell’entrata di glucosio all’interno della

(glucochinasi)

cellula β, la liberazione dell’insulina.

evento fondamentale per Infatti,

circa il 50% delle donne portatrici di mutazioni della glucochinasi

sviluppa un diabete mellito gestazionale, definito come qualsiasi grado

di intolleranza al glucosio con comparsa o prima identificazione

durante la gravidanza.

Una forma monogenica di diabete a trasmissione autosomica dominante,

un’alterata funzionalità della cellula β, è

dovuta a mutazioni che inducono

rappresentata dal MODY (“Maturity che

Onset Diabetes of the Young”),

insorge di solito prima dei 25 anni in assenza di marcatori di autoimmunità.

Aspetti clinici e complicanze

Il diabete mellito non è una singola entità, ma piuttosto una serie di disordini

metabolici accomunati dal dato clinico dell’iperglicemia. Questo tipo di

è chiamato “mellito”

diabete (che sta ad indicare glicosuria) per distinguerlo

da altre forme di diabete, come il diabete insipido (da disturbi della

produzione di ADH), non caratterizzate da glicosuria. La glicosuria si

verifica poiché il glucosio è presente in quantità così elevata da saturare tutti

i meccanismi di trasporto per il riassorbimento a livello tubulare. Pertanto,

oltre un certo limite, il glucosio non viene più riassorbito ed escreto con le

urine. Se si verifica glicosuria senza che vi sia iperglicemia, allora la

presenza di glucosio nelle urine è da ricondurre ad alterazioni del rene stesso

e si parla di diabete renale.

 Complicanze metaboliche acute. La presenza di glucosio non

riassorbito nei tubuli renali aumenta l’osmolarità del liquido che giunge

nei dotti collettori. Ciò induce essi a riassorbire meno acqua per

regolare l’osmolarità, provocando poliuria e conseguentemente

Un’altra

polidipsia (sete intensa). caratteristica del diabetico è la

poiché “i

polifagia, tessuti del soggetto, pur nuotando in un mare di

a

glucosio, sono affamati quanto le cellule di un soggetto normale”,

causa della ridotta permeabilità dei tessuti al glucosio, dovuta alla

carenza di insulina. Tuttavia, proprio per questo motivo, anche se si

ingeriscono grandi quantità di cibo, esso non viene assimilato dalle

La relativa “mancanza di

cellule e si va incontro ad astenia.

nutrimento” porta alla glicogenolisi epatica e alla mobilizzazione degli

acidi grassi (iperlipemia) e delle proteine (caratteristico dimagrimento

nei diabetici gravi), per mettere in atto la gluconeogenesi. Tuttavia, ben

presto si instaura una mancanza di ossalacetato (consumato

dall’eccessiva gluconeogenesi) che costringe l’acetil-CoA prodotto

dalla scissione degli acidi grassi e delle proteine ad essere convogliato

nelle via metaboliche necessarie alla produzione di colesterolo

(aterosclerosi del diabetico) e di corpi chetonici, quali acido

acetoacetico, acetone e acido ß-idrossibutirrico. La velocità con la

quale i corpi chetonici si formano può superare la velocità con cui essi

vengono utilizzati dai tessuti per