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Istologia Cellule Staminali

Nel nostro organismo c'è un continuo ricambio cellulare che deve essere mantenuto in equilibrio, ossia il numero di cellule che vengono rinnovate deve essere uguale a quelle che vanno incontro a morte. Questo equilibrio prende il nome di omeostasi dei tessuti.

Le cellule vanno incontro a morte in varie situazioni:

• Danni meccanici;
• Perdita di funzione;
• Eliminazione attiva, ossia la morte cellulare è programmata.

Un esempio avviene quando le cellule sono il prodotto del tessuto stesso (secrezione olocrina). Un altro esempio è la selezione di una popolazione cellulare come nel caso dei neuroni nello sviluppo delle sinapsi.

Modi principali di morte cellulare

Esistono tre modi principali in cui una cellula può morire:

• Necrosi;
• Apoptosi o morte programmata di tipo 1, muore in modo pulito senza mai riversare nulla all’esterno e indicando ai macrofagi che il processo sta avvenendo;
• L’autofagia, simile alla precedente ma con meccanismi diversi.

La morte cellulare è importante nell'ossificazione endocondrale in cui i condrociti vanno incontro ad apoptosi. Un altro esempio è la morte cellulare delle cellule interdigitali nel processo di sviluppo embrionale.

Frequenza del ciclo di rinnovamento

La frequenza con cui avviene questo ciclo di rinnovamento varia da tessuto a tessuto:

• Popolazioni cellulari perenni: un caso particolare è il tessuto nervoso che non va incontro a differenziazione una volta formatosi, l’unica eccezione sono i neuroni del bulbo olfattivo.
• Popolazioni cellulari stabili: in caso di necessità sono in grado di proliferare;
• Popolazioni cellulari labili: popolazioni in cui avviene una continua proliferazione di nuove cellule, sono cellule che hanno ruoli spesso di rivestimento oppure le cellule sanguigne.

Processo differenziativo delle cellule

Le cellule nel nostro organismo vanno incontro a un processo differenziativo, nel corso della vita cellulare quindi vengono modificate struttura e funzioni, lo fanno utilizzando diversi tipi di genoma ed esprimendo quindi diversi tipi di proteine. Le cellule che danno vita ad altre cellule che andranno incontro a specializzazione si dicono cellule staminali.

Queste ultime nonostante abbiano caratteristiche diverse in base al tipo di tessuto hanno proprietà comuni:

• Hanno capacità di differenziarsi dando vita ad un altro tipo cellulare ad uno stadio differenziativo superiore;
• Hanno capacità di autorinnovarsi, ossia fare mitosi che portano alla formazione di cellule staminali uguali a quelle di partenza mantenendo una popolazione stabile;
• Danno origine a cellule che non sono più in grado di proliferare e quindi differenziandosi terminalmente.

Classificazione delle cellule staminali

Le cellule staminali vengono classificate in base alla loro provenienza in:

• Cellule staminali embrionali o ES, possono differenziare in qualsiasi tipo cellulare del nostro corpo;
• Cellule staminali fetali;
• Cellule staminali emopoietiche fetali del cordone ombelicale;
• Cellule staminali adulte, servono a mantenere l’omeostasi o a rigenerare un tessuto in seguito a un danno.

Possono venire classificate anche in base al loro potenziale differenziativo:

• Totipotenti: possono creare qualsiasi tipo cellulare del corpo e i tessuti extraembrionali, sono le cellule dello zigote, i primi blastomeri fino alla morula;
• Pluripotenti: sono le cellule della massa cellulare interna, possono creare qualsiasi tipo cellulare del nostro corpo ma non i tessuti extraembrionali; esistono le cellule staminali pluripotenti indotte iPS che consistono in cellule già differenziate che vengono modificate tramite la genetica;
• Multipotenti: un esempio è la cellula staminale emopoietica, può dar vita a un gran numero di cellule ma non a tutti i tipi cellulari;
• Oligopotenti: ad esempio la cellula staminale intestinale;
• Unipotenti: una cellula che può differenziare in unico tipo cellulare, un esempio sono le cellule staminali epiteliali.

Sistemazioni di divisione delle cellule staminali

Esistono tre tipi di situazioni di divisione delle cellule staminali:

• Una divisione asimmetrica ossia una cellula staminale si divide in una cellula che rimane staminale e in una che si differenzia;
• Una divisione simmetrica in cui entrambe le cellule che ne derivano sono uguali e possono dar vita a due cellule staminali oppure a due cellule che differenziano;

Questi meccanismi vengono scelti dalla cellula in base alla situazione in cui si trova:

• In un mantenimento dell’omeostasi la divisione sarà asimmetrica;
• Nell’espansione della popolazione sarà simmetrica e porterà alla formazione di sole cellule staminali;
• Nel caso di necessità di riparare un tessuto differenziato sarà simmetrica che porterà alla formazione di sole cellule che differenziano;
• Nel caso di danno che coinvolga anche la popolazione staminale prima verrà ricostituita e successivamente verrà riparato il danno alle cellule differenziate.

Malfunzionamenti delle cellule staminali

Esistono diversi casi di malfunzionamento delle cellule staminali:

• Il caso in cui c’è un’espansione patologica del comparto staminale e si pensa che possa essere causa di tumore;
• Il caso in cui le cellule staminali non funzionino bene e quindi il tessuto non viene rinnovato;
• Il caso in cui le cellule staminali funzionano correttamente ma un costante danno porta all’esaurimento del comparto staminale e quindi non è possibile il rinnovamento del tessuto.

Non tutte le cellule che proliferano sono cellule staminali, cellule già terminalmente differenziate sono in grado di dare vita a cellule uguali fra loro, un esempio sono gli epatociti. Esistono cellule che sono in uno stato intermedio fra staminale e differenziata. Sono cellule definite in amplificazione transiente TA o progenitori.

Sono presenti in tessuti in cui è necessario un numero elevato e costante di produzione di nuove cellule, il processo consiste in:

• La cellula staminale prolifera a un certo ritmo costante ma in modo lento;
• Una delle due cellule prodotte dalla divisione di una staminale diventa una cellula TA e comincia a proliferare in modo molto veloce;
• Queste cellule si differenziano in un determinato numero (che cambia in base al tessuto) cellule staminali che poi differenziano terminalmente;

Questo meccanismo serve ad evitare di introdurre errori nel DNA delle staminali, infatti il maggior numero di replicazioni e quindi del rischio è a carico delle cellule TA che comunque hanno vita breve e perdono la capacità di proliferare.

La regolazione della differenziazione è a caso del microambiente in cui la cellula staminale si trova ed è definita nicchia. Questa favorisce il mantenimento dello stato staminale e regola la capacità differenziativa delle staminali. Una volta che una cellula staminale lascia la nicchia questa differenzia e perde le sue proprietà staminali.

Esistono inoltre delle cellule staminali quiescenti che si trovano in profondità che possono attivarsi nel momento in cui venga persa una popolazione staminale attiva in seguito a un danno fisico. Queste cellule migreranno verso il luogo della ferita e ripristineranno la popolazione staminale attiva.

Tessuti Epitheliali

Caratteristiche generali

Il tessuto epiteliale è un tessuto costituito da un elevato numero di cellule strettamente adese fra loro grazie a giunzioni intercellulari. Fra le cellule è presente una scarsissima matrice extracellulare e le cellule si dispongono formando aggregati cellulari ordinati come lamie, tubuli, cordoni.

Possono essere classificati in base alla funzione in:

• Di rivestimento che spesso riveste un connettivo separandolo da un ambiente, ha funzione di interfaccia ossia regola i passaggi fra due compartimenti;
• Secernente o ghiandolare, hanno funzione secretoria di sostanze quali muco, succhi, enzimi digestivi, ecc.;
• Sensoriale, ha funzione di ricezione di stimoli e comunica connettendosi al SNC.

Epitelio di rivestimento

L’epitelio di rivestimento è un tessuto nel quale le cellule sono strettamente connesse e si dispongono in lamine, adatte a rivestire cavità interne e superfici esterne. Ha diverse funzioni che variano in base alla zona del corpo in cui si trova:

• Protezione dei tessuti connettivi sottostanti fungendo quindi da barriera;
• Regola gli scambi metabolici attivi (secrezione, assorbimento) e quelli
• passivi fra organismo e ambiente estero fungendo quindi da filtro;
• Crea una barriera che impedisce l’eccessiva perdita d’acqua.

Caratteristiche generali

1. Le cellule che li compongono sono strettamente adese fra loro, in questo modo grazie alle giunzioni aderenti in cui le placche sono collegate ai microfilamenti e ai filamenti intermedi (cheratine) il tessuto presenta un’elevata resistenza meccanica.
2. Poggiano su un connettivo da cui sono separati da una lamina basale composta non da cellule ma da un insieme di proteine a cui la cellula si aggancia grazie a specifici recettori.
3. Le cellule presentano una polarità apico-basale, ciò avviene sia a livello citoplasmatico (posizione di organelli) che a livello membranoso (posizione pompe e specializzazioni). Questo è funzionale a ciò che la cellula poi dovrà fare. Inoltre è possibile dividere la cellula in distretti cellulari: dominio baso-laterale (unione delle superfici laterali e di quella basale che sono in continuità fra loro) e dominio apicale. Questa asimmetria implica dei meccanismi per la sua formazione e per il suo successivo mantenimento: inizialmente è creata grazie ad una secrezione vescicolare localizzata che porta determinate specializzazioni di membrana in una precisa zona cellulare, successivamente il mantenimento è a carico delle giunzioni occludenti che non permettono il passaggio di soluti e che bloccano le proteine di membrana nel luogo corretto.
4. Possono essere semplici se sono composti da un unico strato cellulare o composti se è presente più di uno strato cellulare. In base allo spessore dello strato l’epitelio avrà una maggiore o minore capacità protettiva.
5. Sono formati da cellule con morfologia differente in base alla funzione che quell’epitelio deve svolgere. In particolare possiamo distinguere:
   • Epitelio semplice squamoso, cubico, cilindrico o pseudostratificato;
   • Epitelio composto cubico o cilindrico, inoltre sulla superficie più esterna può essere presente uno strato corneo costituito da cellule morte che ha funzione protettiva. In base alla sua presenza o meno si parla di epitelio cheratinizzato o non cheratinizzato;
   • Epitelio di transizione che ha la caratteristica di poter variare il suo spessore da uno stato rilassato a uno disteso senza però perdere la sua funzionalità. Un esempio è l’epitelio che riveste la vescica.
6. Non sono vascolarizzati (eccetto i tessuti secernenti endocrini) e ricevono il nutrimento dalla lamina basale che si trova a contatto con il connettivo sottostante che è vascolarizzato.
7. Possono essere innervati, possono esserci terminazioni nervose sensoriali libere oppure in stretto contatto con le cellule epiteliali.
8. Si rinnovano costantemente grazie alle cellule staminali, questa continua produzione è dovuta al ruolo delle cellule epiteliali che essendo un tessuto di rivestimento va incontro spesso a danni di tipo fisico.

Specializzazioni di membrana

I vari domini in cui è suddivisa la cellula presentano diversi tipi di specializzazioni che garantiscono la suddivisione funzionale dei vari distretti.

Specializzazioni del dominio apicale

Il dominio apicale ha spesso ruolo assorbente oppure di spostamento di vari secreti, per questo in alcuni tipi di epiteli possono essere presenti microvilli, stereociglia e ciglia.

I microvilli sono presenti negli epiteli con funzione di assorbimento e formano quello che viene definito orletto a spazzola. L’esempio più classico è l’orletto a spazzola degli enterociti in cui i microvilli hanno la funzione di aumentare incredibilmente la superficie di assorbimento. L’assorbimento dei nutrienti avviene solo a livello di questi ultimi perché giunzioni occludenti concentrano solo in questo dominio apicale i trasportatori e i canali volti all’assorbimento.

Le stereociglia (o stereovilli) sono simili ai precedenti ma molto più lunghe e si trovano nel canale dell’epididimo, nel dotto deferente dell’apparato genitale maschile e nelle cellule capellute dell’orecchio. Queste sono immotili e presentano ponti citoplasmatici, presentano proteine specifiche che formano i microfilamenti.

Specializzazioni del dominio laterale

Le specializzazioni di questo dominio comprendono i vari tipi di giunzioni che intercorrono fra cellule. In particolare a partire dal dominio apicale verso quello basale troviamo:

• Giunzioni occludenti;
• Giunzioni aderenti;
• Desmosomi;
• Giunzioni comunicanti o GAP;
• Interdigitazioni di membrana che consistono in ripiegamenti della membrana basale per massimizzare gli scambi;

Specializzazioni del dominio basale

Il dominio basale comprende numerose specializzazioni:

• La membrana basale che fornisce ancoraggio e supporto alla cellula, è composta dalle cellule stesse e non è composta da cellule ma da strutture proteiche in molti casi glicosilate;
• Adesioni focali;
• Emidesmosomi;

Epitelio pavimentoso semplice

L’epitelio pavimentoso semplice anche detto squamoso è composto da cellule molto assottigliate, hanno due principali funzioni:

• Regolano gli scambi e l’efficienza è dovuta al breve spazio citoplasmatico;
• Riducono l’attrito fra due compartimenti, un esempio sono i mesoteli che rivestono le guaine connettivali.

Un esempio di questo tessuto è l’endotelio ossia il tessuto che riveste i vasi sanguigni e quelli linfatici ed è composto da cellule epiteliali con citoplasma davvero esiguo tanto che i nuclei sporgono verso il lume del vaso. Queste inoltre formano giunzioni occludenti per via del loro ruolo di controllo del passaggio dei soluti.

Ad alto ingrandimento è possibile notare strutture chiamate canali transendoteliali che sono vescicole volte alla transcitosi che creano un passaggio per macromolecole attraverso l’endotelio.

I capillari possono essere di tre tipi e la differenza fra queste classi è la capacità di sigillare il sangue in modi qualitativamente diversi. Attorno ai capillari è presente un’altra popolazione di cellule chiamate periciti che hanno una funzione contrattile (si trovano solo nei capillari). Condividono la membrana basale con le cellule epiteliali e regolano la funzione del capillare cambiando la contrattilità e quindi il tono dei capillari. Regolano anche la proliferazione nei processi di neoangiogenesi ossia quando è necessario formare nuovi vasi e quindi le cellule endoteliali devono proliferare. Infine regolano la permeabilità, più periciti ci sono e meno è permeabile un capillare.

Anche negli alveoli è presente un epitelio squamoso per massimizzare gli scambi.

Epitelio cubico o isoprismatico

Sono cellule quadrate con un nucleo tondo in posizione centrale, si vede il citoplasma attorno al nucleo disposto in modo regolare in tutti i lati.

Epitelio cilindrico o batiprismatico

Formato da un unico strato di cellule cilindriche, possono essere composti di cellule tutte uguali o da cellule diverse. Nella tuba uterina e nei villi intestinali per esempio esistono diversi tipi cellulari. Tutte le cellule contattano la lamina basale.

L’esempio dell’intestino

L’intestino presenta diversi distretti (duodeno, diguino e ileo, crasso) che presentano diverse funzioni. In generale l’intestino ha la funzione di digestione, di assorbimento di nutrienti e di liquidi. La parete è divisa in diversi strati:

• L’epitelio di rivestimento presenta dei villi, sul fondo di questi villi sono presenti le cripte intestinali dove sono presenti le cellule staminali intestinali;
• Al di sotto c’è il connettivo vascolarizzato, l’insieme di questo connettivo e dell’epitelio di rivestimento è detto mucosa;
• Al di sotto c’è la sottomucosa separata dalla muscolaris mucosae;
• Al di sotto sono presenti degli strati di muscolatura liscia causa dei movimenti di peristalsi;
• All’esterno è presente un connettivo definito sierosa che racchiude interamente la struttura.

L’epitelio intestinale contiene 4 tipi cellulari differenziati e una cellula staminale oligopotenti, queste sono:

• Cellule assorbenti o enterociti che hanno funzione di assorbimento e di trasporto dei nutrienti dal lume ai vasi;
• Cellule caliciformi mucipare che sono ghiandole unicellulari che secernono muco;
• Cellula enteroendocrina hanno funzione di segnalazione di ciò che avviene nel sistema digerente, la comunicazione fra diversi distretti di questo sistema è di vitale importanza. Fanno parte del sistema endocrino diffuso perché sono frammiste ad altre strutture;
• Cellula di Paneth, si trovano sul fondo della cripta e producono un secreto essenziale per il mantenimento della flora intestinale;
• Cellule staminali si trovano sul fondo della cripta e le cellule di Paneth sono la cripta di queste cellule, senza queste ultime infatti le cellule staminali non funzionano bene. Queste danno vita a tutti i tipi di cellule dell’epitelio intestinale passando dallo stato di amplificazione transiente.

Epitelio pseudostratificato

È un epitelio in cui i nuclei si trovano ad altezze diverse ma fa comunque parte degli epiteli monostratificati perché tutte le cellule contattano la lamina basale. Le cellule che si trovano più vicine con il loro nucleo allo strato basale si definiscono cellule basali e hanno funzione staminali. Questo rivestimento è tipico dell’epitelio respiratorio.