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Le CELL.DENDRITICHE ATTIVE mostrano 3 molecole sulla loro superficie:

proteine MHC che presentano l’antigene estraneo al TCR – PROTEINE

COSTIMOLATRICI, che si legano rec. complementari sulla superficie della

cell.T – molecole di adesione cell. – cell. che permettono alla cell. T di

legarsi alla cell. che presenta l’antigene abb a lungo da essere attivata

(normalmente ore) (img.fotocopia 1631).

Le cell.dendritiche NON ATTIVATE hanno anch’esse ruoli importanti: aiutano

ad indurre le CELL.T AUTOREATTIVE a diventare tolleranti. Queste

cell.dendritiche presentano antigeni propri in assenza di molecole costi

molatrici necessarie x attivare cell. T naive. La tolleranze avviene in

almeno 2 modi: stimolano risp.abortiva delle cell.T che portano

all’attivazione o apoptosi – possono attivare le cell.T regolatrici x

sopprimere l’att. di un’altra cell.T.

Le PROTEINE MHC

Il processo di riconoscimento dell’antigene estraneo da parte dei LINFOCITI T

CITOTOSSICI – HELPER, dipende dalla presenza delle proteine MHC nella

cellula che presenta l’antigene. Queste proteine si legano ai frammenti,

li portano alla superficie cellulare e li presentano alle CELL.T.

Un grande complesso di geni detto complesso maggiore di

istocompatibilità (MHC), codifica le proteine MHC.

Esistono 2 classi di proteine MHC, entrambi etero dimeri trans

membrana, che sono funzionalmente e strutturalmente diverse ma capaci di

legare l’antigene x presentarlo alle cell.T:

MHC di classe I  sono composte da una catena α trans membrana,

 ripiegata in 3 domini globulari extracellulari (α1 – α2 – α3) – β2

microglobulina (img.fotocopia 1637). I 2 domini α collocati più lontani

dalla memb. rappresentano l’unico sito costituito da aa variabili

riconosciuti dalle cell.T. Questo sito è costituito da una profonda

fessura tra 2 α eliche, in grado di accogliere 1 solo peptide. Il peptide

che si inserisce nella fessura, con il GRUPPO AMMINICO terminale si

legherà agli AA INVARIATI della MHC ad un’estremità della fessura,

mentre il GRUPPO CARBOSSILICO terminale si legherà agli AA INVARIATI

della MHC all’altra estremità. Le CATENE LATERALI del peptide, alcune si

legheranno agli AA VARIABILI della MHC, mentre i restanti saranno

esposti verso l’esterno, in una posizione tale da poter essere

riconosciute dai TCR delle CELL. T citotossiche.

Poiché gli aa INVARIANTI della MHC riconoscono le caratt. strutturali

del peptide, comune a tutti i peptidi, ogni forma di MHC classe I può

legarsi ad una varietà di peptidi di sequenze diverse. Allo stesso

tempo, gli AA VARIABILI dell’MHC, legano specifiche catene laterali

del peptide, assicurando che ciascuna forma di MHC classe I si leghi ad

una diversa serie caratteristica di peptidi. Perciò, i 6 tipi di proteine

MHC che un individuo può esprimere, sono in grado di legarsi ad una

vasta gamma di peptidi estranei e presentarli poi alle cell.T, la

modalità di legame risulta essere leggermente diversa da individuo a

individuo.

MHC di classe II  presentano una catena α e β ripiegata in 2

 domini (α1- α2) – β1 - β2 (img.fotocopia 1637). I 2 domini collocati

lontani dalla memb. (α1-β1), legano un peptide e lo presentano alle

CELL. T regolatrici o helper.

La fessura nel quale si inserisce il peptide, risulta essere più larga

rispetto a quella delle MHC classe I, questo gli consente di ospitare

peptidi più lunghi. Una fessura delle MHC tipo II, può accogliere una

serie di peptidi più eterogenea. Perciò, sebbene un individuo produca

solo un piccolo numero di proteine classe II, queste proteine

insieme possono legare e presentare una varietà enorme di

peptidi estranei alle cell. T helper.

Come nelle MHC di classe I, anche in questo caso le CATENE LAT. del

peptide si orientano allo stesso modo.

Le proteine MHC aiutano a dirigere le CELL.T ai loro bersagli

appropriati  Tulle le cell. nucleate dei vertebrati esprimono proteine MHC

di CLASSE I; ciò è dovuto al fatto che le CELL. T CITOTOSSICHE devono essere

in grado di uccidere qualsiasi cellula nel corpo che diventa infettata con

un microbo intracellulare (es.virus).

Le MHC di CLASSE II, sono generalmente confinate a cellule che assumono

gli antigeni dal fluido extracellulare; tali cellule possono esprimere anche

proteine MHC CLASSE I ed includono cell.dendritiche in grado di attivare

LINFOCITI T HELPER, MACROFAGI, CELL.B. Le MHC II interagiscono con CELL. T

HELPER.

È importante che le CELL.T CITOTOSSICHE dirigano il loro attacco soprattutto

su cell. che producono antigeni estranei (es virus), mentre le CELL.T

HELPER si concentrano soprattutto verso le cell. che hanno assunto

antigeni dal fluido extracellulare. Siccome le prime cell.bersaglio

rappresentano una minaccia, mentre le seconde sono importante x le

risp.imm.adattive, è di importanza vitale che le 2 tipologie di cell.T non

confondano la loro azione. Per questo, oltre al recettore x l’antigene che

riconosce un complesso MHC-PEPTIDE, ognuna delle 3 classi principali di

CELL.T esprime anche un CORECETTORE in grado di riconoscere una

parte separata ed invariante della classe appropriata della proteina

MHC. Questi 2 corecettori sono: CD4 – CD8, aiutano le cell.T helper –

citotossiche a digerire le loro cell.bersaglio.

CORECETTORI CD8 – CD4

L’affinità tra i TCR e i complessi MHC-PEPTIDE su una cell. che presenta

l’antigene è generalmente troppo bassa x mediare un’interazione

funzionale tra le 2 cellule. Le cell.T richiedono perciò, RECETTORI

ACCESSORI (CORECETTORI) x aiutare a stabilizzare l’interazione

aumentando la forza totale dell’adesione cellula-cellula. I REC.

ACCESSORI, a differenza dei TCR, non si legano ad antigeni estranei e sono

invarianti (non cambiano).

I CORECETTORI più importanti x le CELL.T sono delle proteine trans membrana

(CD 4 – CD8), in grado di riconoscere le MHC, ma a differenza dei TCR, si

legano a parti invarianti della proteina, lontano alla fessura che lega il

peptide (img.fotocopia 1641):

CD 8  è espresso sulle CELL.T CITOTOSSICHE e si lega alle proteine

 MHC di classe I

CD 4  è espresso sulle CELL. T HELPER – REGOLATRICI e si lega alle

 MHC di classe II.

CD4 – CD8 aiutano i linfociti T a concentrarsi su particolari proteine

MHC, e quindi su particolari tipi di cell.bersaglio: il riconoscimento di MHC

classe I permette alle T CITOTOSSICHE di concentrasi su questa cell.bersaglio,

mentre il riconoscimenti di MHC classe II permette alle T HELPER di

concentrarsi su una piccolo sottopopolazione di cellule (cell.dendritiche,

macrofagi, cell. B).

Prima che una CELL. T riconosca una PROTEINA ESTRANEA, la proteina

deve essere processata all’interno di una cellula che presenta

l’antigene o di una cellula bersaglio, in modo da poter essere

mostrata sotto forma di complessi MHC-PEPTIDE sulla superficie

cellulare

Come fanno le cell. che presentano un antigene o delle cell.bersaglio,

infettate da virus, a processare le proteine virali x poterle presentare

poi ai LINFOCITI T CITOTOSSICI??

Le cell. T citotossiche di qualsiasi individuo possono riconoscere un

antigene estraneo specifico sulla cell.bersaglio, solo quando la

cell.bersaglio esprime almeno alcune forme alleliche della MHC classe

I (RESTRIZIONE MHC).

Nell’uccidere una cellula infettata da virus, una CELL.T CITOTOSSICA riconosce

i frammenti degradati delle proteine interne del virus che sono legate

alle proteine MHC di classe I sulla superficie della cell.infetta. Dal

momento che una cell.T riconosce minuscole quantità di antigene

estraneo, solo una piccolissima percentuale di frammenti generati

dalle proteine virali deve legarsi alle proteine MHC di classe I e

arrivare in superficie cell. x scatenare l’attacco di una CELL. T

CITOTOSSICA.

Le proteine virali interne sono sintetizzate nel citosol della cell.infettata

(img.diapo 35 lez.13).

Solo una piccola percentuale di proteine virali sintetizzate nel citosol viene

degradata, da parte di PROTEASOMI, ma è comunque una quantità sufficiente x

provocare un attacco da parte di una cell. T citotossica. Dopo che le proteine

virali sono state degradate, i frammenti peptidici vengono pompati nel

ret.endopl. grazie alla presenza nella memb., di un TRASPORTATORE ABC che

utilizza ATP x pompare peptidi dal citosol ..> lume ret.endop. All’interno del

lume, numerose proteine CHAPERONE aiutano il ripiegamento e

l’assemblaggio delle proteine MHC classe I, legandogli i frammenti

peptici. A questo punto il complesso FRAMMENTI – MHC classe I, vengono

convogliati sulla sup. cell..

Come fanno le cell. che presentano un antigene o le cell.bersaglio,

infettate da virus, a processare le proteine virali x poterle presentare

poi ai LINFOCITI T HELPER??

Come le proteine virali presentante alle CELL. T CITOTOSSICHE, le proteine

presentante alle CELL. T HELPER sulle CELL.DENDRITICHE o CELL.BERSAGLIO

sono frammenti degradati di proteine estranee. In questo caso i

frammenti peptidici sono legati alle MHC classe II in maniera molto

simile a come i peptidi derivati da virus si legano alle MHC classe I; ciò che

cambia riguarda la FONTE dei frammenti peptidici e la VIA che prendono

x associarsi le MHC classe II.

Invece di derivare da proteine estranee sintetizzate nel citosol di una cellula, i

peptidi estranei presentanti alle cell. T helper derivano dagli ENDOSOMI

(alcuni peptidi derivano da microbi extracellulari o dai loro prodotti

internalizzati dalla cell. che presenta l’antigene, ecc) (img. dispensa pag.1645).

Questi peptidi non vengono pompati all’interno del ER (dove invece

vengono assemblate le MHC classe II), ma si legano alle MHC classe II

all’interno dell’endosoma. Quando il peptide si lega, la MHC classe II altera la

sua conformazione, intrappolando il peptide nella sua fessura e

trasferendolo alla sup. cellulare x presentarlo al LINFOCITA T HELPER.

MHC classe II, nel passare dal ER all’ENDOSOMA dove andrà a legarsi ai

frammenti peptidici, deve evitare di intasare prematuramente il sito di

legame x il peptide, legando altri peptidi presenti nel citosol. Ad evitare

ciò, è presente un polipeptide speciale detto CATENA INVARIANTE, in grado di

legarsi alla fessura non appena MHC classe II viene sintetizzato nel ER. In

questo modo si impedisce il legame di MHC classe II con peptidi presenti nel

citosol. La CATENA INVARIANTE inoltre, veicola MHC classe II dall’

APP.GOLGI all’ ENDOSOMA. Nell’endosoma una PROTEASI interviene x

tagliare la CATENA INVARIANTE, consentendo a MHC classe II di legarsi ai

frammenti peptidici.

Il diverso funzionamento tra MHC classe I- II, permette a MHC classe I di

andare a presentare molecole che provengono dal citosol, mentre MHC

classe II possono presentare molecole che provengono dal compartimento

endocitato.

Cellule T potenzialmente utili vengono selezionate nel timo:

SELEZIONE POSITIVA  Le CELL. T riconoscono l’antigene in associazione con

proteine MHC proprie (dell’organismo di cui fa parte (es. dispensa

pag.1642)), ma non in associazione con MHC estranee (RESTRIZIONE

MHC). Per far si che siano presenti linfociti che rispettino questo meccanismo,

avviene una selezione a livello del timo (SELEZIONE POSITIVA). In questa

selezione le CELL. T IMMATURE capaci di riconoscere peptidi esterni presentati

dalle proteine MHC proprie sono selezionate x sopravvivere e maturare,

mentre la maggior parte delle rimanenti, che non sarebbero utili all’animale, va

in apoptosi.

Dopo che le cell. T selezionate positivamente hanno lasciato il timo, la loro

sopravvivenza come cell.T naive dipende dalla continua stimolazione da parte

del complesso MHC-peptide proprio, stimolazioni che comunque non sono in

grado di attivarle ma sono sufficienti a promuovere la loro sopravvivenza.

Come parte dei processi di selezione positiva nel timo, le cell.T in via di

sviluppo i cui TCR riconoscono proteine MHC classe I, vengono selezionati

come LINFOCITI T CITOTOSSICI, perdendo il corecettore CD4 e

mantenendo il CD8 (prima che avvenga questa ulteriore differenziazione,

inizialmente i linfociti T hanno tutti e 2 i co-recettori). Le cell.T in via di

sviluppo i cui TCR riconoscono proteine MHC classe II, vengono selezionati

come LINFOCITI T HELPER e REGOLATRICI, perdendo il corecettore CD8

e mantenendo il CD4.

Se le cell. CITOTOSSICHE – HELPER in via di sviluppo aventi rec. che

riconoscono peptidi propri associati alle MHC proprie, maturassero nel

timo e migrassero ai tess.linfoidi periferici, potrebbero avere effetti

disastrosi: SELEZIONE NEGATIVA  i LINFOCITI T CITOTOSSICI – HELPER

AUTOREATTIVI vanno ad essere eliminati nel timo, mediante un processo di

SELEZIONE NEGATIVA. Di conseguenza, solo i linfociti T che riconoscono

peptidi estranei, sopravvivono e abbandonano la ghiandola. Questo

fenomeno, induce la tolleranza immunitaria, in quanto porta alla

scomparsa (o quasi) dei linfociti capaci di reagire con i costituenti

dell’organismo.

Le CELLULE T HELPER e l’ATTIVAZIONE DEI LINFOCITI

Le CELL. T HELPER sono necessarie x quasi tutte le risp. immunitarie adattive.

Esse contribuiscono a: attivare cell.B affinchè secernano anticorpi e aiutano

macrofagi; attivare linfociti T citotossici affinchè uccidano le cell.bersaglio

infette. Senza le T HELPER non possiamo difenderci da molti microbi che

normalmente sono innocui.

Le T HELPER possono funzionare solo se attivate a diventare EFFETTRICI.

Le T HELPER NAIVE vengono attivate sulla superficie delle

CELL.DENDRITICHE, durante le RISP.IMM.INNATE scatenate da

un’infezione.

Quando una cell.dendritica viene attivata durante un’infezione, cambia

forma, comportamento migratorio, aumenta la quantità di MHC

esposte sulla superficie cell., produce proteine costi molatrici legate

alla superficie cell. e produce citochine. Questi cambiamenti permettono

alle cell.dendritica di migrare verso un ORGANO LINFOIDE PERFERICO ed

attivare CELL. T NAIVE a diventare EFFETTRICI.

Il processo di attivazione ha inizio con la CELL.DENDRITICA che si lega,

attraverso il PEPTIDE ESTRANEO (antigene) associato ad una MHC di

classe II che presenta sulla sua superficie, al TCR della CELL. T. Il TCR non

agisce da solo, ma è aiutato da un complesso di proteine trans membrana

invariante detto CD3, con cui TCR è associato.

Oltre al TCR, altre PROTEINE COSTIMOLATRICI, presenti sulla superficie

della cell.dendritica, si legano ad altri recettori presenti sulla CELL. T x

fornire ulteriori segnali necessari x attivare CELL. T (img. diapo 10

lez.14). Una volta legata alla CELL.DENDRITICA, una CELL. T aumenta la

forza di legame, attivando un’INTEGRINA che si lega al ligando tipo Ig

presente sulla CELL.DENDRITICA. Questa incrementata adesione, permette

alla CELL.T di rimanere legata alla CELL.DENDRITICA che presenta

l’antigene abbastanza a lungo da poter essere attivata.

Tutti questi processi di segnalazione, scatena l’assemblaggio di una SINAPSI

IMMUNOLOGICA (struttura a occhio di bue) a livello dell’interfaccia CELL. T

– CELL. DENDRITICA. In questa sinpasi, tutte le strutture recettoriali si

posizionano al centro, mentre le proteine di adesione alla periferia a costituire

un anello.  meccanismo uguale x l’attivazione di tutti i LINFOCITI T.

Una volta attivata, la CELL. T HELPER esprime una proteina costimolatrice

detta LIGANDO CD40, che agisce nei siti di infezione, andando a legarsi ai

RECETTORI CD40 della CELL.DENDRITICA x aumentare e sostenere

l’attivazione della CELL.DENDRITICA (FEEDBACK POSITIVO che

amplifica risposta CELL.T).

Le azioni combinate dei vari segnali trattati stimolano le cell.T helper a

proliferare e a cominciare a differenziarsi in cell.effettrici tramite un

meccanismo indiretto: i segnali portano le CELL. T a stimolare la propria

proliferazione e il proprio differenziamento inducendo le cell. a produrre una

citochina detta INTERLEUCHINA-2, e a sintetizzare contemporaneamente

rec. della sup. cellulare ad alta affinità che si legano ad essa. L’attacco

di IL2 ai rec. attiva vie di segnalazione intracellulare che arrivano ai

geni che aiutano le cell.T a proliferare e differenziare in

CELL.EFFETTRICI (diapo 13 lez.14).

Le sottoclassi di CELL.EFFETTRICI T HELPER: T 1 – T 2

H H

Quando una cell.DENDRITICA attiva una CELL. T HELPER NAIVE in un organo

linfoide periferico, la CELL.T generalmente differenzia in CELL. T helper

effettrice Th1 o Th2. Il tipo di differenziazione dipende da: affinità del TCR

x il complesso MHC-PEPTIDE – densità del complesso MHC-PEPTIDE

sulla superficie della cell.dendritica – natura cell.dendritica stessa -

citochine specifiche prodotte durante il processo di attivazione delle

cell.T helper (es.dispensa pag.1653 – img. diapo 16 lez.14)..

La decisione delle T HELPER NAIVE di differenziarsi in TH1 o TH2, influenza il

TIPO di RISP.IMM.ADATTIVA che un organismo scatena contro il

patogeno, dominata dall’attivazione dei MACROFAGI o produzione di

ANTICORPI.

T 1  difendono l’organismo soprattutto da microbi INTRACELLULARE,

H

andando a secernere la citochina IFNγ ed il FATTORE DI NECROSI

TUMORALE α (TNFα), che attivano:

MACROFAGI Le Th1 attivata dalle CELL.DENDRTICHE che contengono il

 patogeno, dopo essersi sviluppate, migrano nel sito di infezione dove

aiutano ad attivare i MACROFAGI INFETTATI.

Le Th1 utilizzano 2 segnali x attivare i macrofagi specifici che

riconoscono (DIAPO 17):

Secernono IFNγ, che si lega a specifici rec. presenti sulla sup.

o cell. dei macrofagi

Mostrano la proteina costi molatrice CD40, che lega CD40 sul

o macrofago.

Il MACROFAGO attivato può uccidere i microbi nei loro fagosomi: i

lisosomi possono fondersi più facilmente con i fagosomi – il macrofago

produce radicali liberi dell’O2 e ossido nitrico, tossici x il microbo.

CELL. T CITOTOSSICHE  aiutano le CELL. T CITOTOSSICHE ad

o uccidere le cell.bersaglio infettate da virus, secernendo IFNγ, che

aumenta l’efficienza con cui le cell.bersaglio modificano gli

antigeni virali x la presentazione alle CELL.T CITOTOSSICHE (diapo

19).

Le cellule Th1 stimolano anche una risposta infiammatoria reclutando

ulteriori cellule fagocitiche nel sito di infezione in tre modi diversi:

Secernono citochine che agiscono sul midollo osseo per

 promuovere la produzione di monociti e neutrofili.

Secernono citochine che attivano le cellule endoteliali a esprimere

 molecole di adesione per monociti e neutrofili.

Secernono chemochine che dirigono la migrazione dei monociti e

 dei neutrofili.

Le Th1 possono anche uccidere direttamente altre cell., compresi linfociti

effettori, grazie all’espressione del ligando FAS, induttore di apoptosi.

T 2  difendono l’organismo soprattutto da patogeni EXTRACELLULARI.

H

Esse secernono una varietà di CITOCHINE, come INTERLEUCHINE 4-10, ed

aiutano a stimolare le cell.B a produrre la maggior parte di classi di

anticorpi, comprese IgM, IgA, IgE (nota dispensa pag.1653).

Una volta sviluppata, una CELL.EFFETTRICE Th1 o Th2 inibisce il

differenziamento dell’altro tipo di CELL. T HELPER. IFNγ prodotto da

Th1, inibisce lo sviluppo delle cell. Th2, mentre IL4 – IL10 prodotte da cell.

Th2, inibiscono lo sviluppo di cell. Th1. Perciò la risp. a mano a mano che

procede, rinforza la scelta iniziale attraverso i suoi effetti sulla risp. di

cell. T vicine.

ATTIVAZIONE DI UNA CELL.B

Una cell. B richiede segnali multipli extacell. x essere attivata:

Un segnale è fornito dal legame dell’ANTIGENE al rec.BCR presente

 sulla cell. B. I BCR sono molecole anticorpali trans membrana,

associate a catene invarianti α e β. Quando l’ANTIGENE unisce insieme

i BCR sulla superficie di una cell.B, fa raggruppare i recettori e le loro

catene invarianti associate, in piccoli aggregati. Questa

aggregazione porta all’assemblaggio di un complesso di segnalazione

intracellulare (img.dispensa 1656).

Inoltre è presente sulla superficie della cell.B un complesso di

corecettori che lega proteine del complemento, aumentando di

molto l’efficienza della segnalazione tramite BCR. Quando un

microbo attiva direttamente il sist. del complemento, proteine del

complemento che si depositano sulla sup. del microbo, vanno ad attivare

enormemente la risp. cell. B al microbo.

Durante la risp. immunitaria, quando gli anticorpi IgG sono presenti sulla

sup. del microbo, un CORECETTORE (recettore Fc) pone fine alla

risp. delle cell.B, andando a legare le code degli anticorpi IgG

(diapo 22 lez.14).

Una CELLULA T HELPER (Th2) normalmente fornisce gli altri

 segnali.

Se una CELL.B riceve solo il segnale dall’ANTIGENE, può essere eliminata o

inattivata funzionalmente (questo è un modo con il quale le cell.B diventano

TOLLERANTI AGLI ANTIGENI PROPRI).

Attivazione delle CELL.B da parte delle CELL. T HELPER

I BCR non solo sono grado di legare un ANTIGENE SPECIFICO ed attivare

così la CELL.B, ma svolgono un ruolo cruciale nel reclutare l’aiuto delle

CELLULE T: una volta endocitato l’antigene, esso viene legato ad un

compartimento endosomico dove subisce una degradazione in peptidi; molti

di questi peptidi ritornano alla superficie della cell.B, legate alle

PROTEINE MHC di classe II. Questi complessi PEPTIDE – MHC classe II,

sono riconosciute dalle CELL.T HELPER ANTIGENE-SPECIFICHE, che

inviano alla cell.B ulteriori segnali necessari x la PROLIFERAZIONE e la

SECREZIONE DI ANTICORPI (DIAPO 21).

Le CELL.T HELPER che attivano le CELL. B sono antigene-specifiche, vale a

dire sono in grado di attivare sole le cell.B avente un BCR che

riconoscono in modo specifico l’ANTIGENE che inizialmente aveva

attivato la CELL. T (nell’organo linfoide periferico).

Questo duplice riconoscimento dell’antigene da parte delle cell. B e T (le cell.B

x poter agire necessitano del contribuito di attivazione da parte delle cell.T),

rappresentano un meccanismo di sicurezza, diretto ad evitare che si

scatenino risp.autoimmuni da parte delle cell.B.

Molecola importante x l’interazione LINFOCIT B – T è la CD40, espressa sulla

superficie delle cell.effettrici T HELPER, ma non sulle T helper NAIVE e

MEMORIA NON ATTIVATE. CD40 viene riconosciuta dalle CD40 presenti sulla

superficie delle cell.B. Questa interazione è necessaria affinché le CELL. T

HELPER attivino le CELL.B a proliferare e differenziare in CELL.

MEMORIA o EFFETTRICI.

Le CELL. T HELPER secernono anche CITOCHINE (interleuchine IL2, IL4) x

aiutare le CELL.B a proliferare e differenziare e, in alcuni casi, a

cambiare la classe di anticorpi prodotta.

Esistono alcuni antigeni che sono in grado di attivare le cellule B e

indurre la produzione di anticorpi in assenza di linfociti T e citochine

da essi rilasciate  Questi antigeni vengono detti timo-indipendenti e sono

generalmente dei polimeri piuttosto grandi con molteplici determinanti

antigenici che si ripetono nella molecola. Un tipico esempio è il

lipopolisaccaride batterico. Questo tipo di antigeni determina la produzione di

IgM, ma non genera memoria immunologica in quanto x questo si

necessita della presenza di LINFOCITI T. Le cellule B che producono anticorpi

senza aiuto delle cellule T helper sono dette B1, mentre quelle che

richiedono l’aiuto delle CELL.T sono dette B2 e richiedo.

INFIAMMAZIONE

S’intende la risposta dei tessuti dell’organismo al danno da qualsiasi

agente provocato. È una reazione innescata dai meccanismi dell’immunità

innata, che evolve secondo uno schema generalmente identico, pur

variando in alcune manifestazioni a seconda della natura agenti

eziologici – sede in cui essi hanno agito – intensità del danno

provocato.

Cause che provocano induzione della risp. INFIAMMATORIA:

Microrganismi (batteri (o loro tossine), virus, funghi, ecc)

 Traumi (meccanici, fisici, chimici)

 Necrosi tissutale (in seguito a infarto, embolia, emorragia, ipossia)

 Complessi immuni o reaz. autoimmunitarie

 Tumori maligni

L’infiammazione è un meccanismo che si manifesta negli esseri viventi dotati

di SIST.CIRCOLATORIO. Si presenta come una reazione prevalentemente

locale e NON ESCLUSIVAMENTE, in quanto tutte le volte che l’intensità della

risp.infiammatoria supera una certa soglia, si rendono manifesti alcuni

fenomeni  MANIFESTAZIONI DELLA FLOGOSI.

A cosa serve l’infiammazione?: arma a doppio taglio  Rappresenta un

processo utile x l’organismo in quanto ha come obiettivo quello di

circoscrivere, neutralizzare ed eliminare gli agenti eziologici e quindi

favorire il ripristino della condizione di normalità. Tuttavia quando

l’agente eziologico è così dannoso da amplificare e rendere duraturi i mecc.

preposti alla reazione infiammatoria locale, essa diventa una condizione

patologica  malattie infiammatorie.

Sintomi dell’infiammazione

Calor  ↑temp.locale

 Rubor  arrossamento x effetto ↑apporto sanguigno

 Tumor  gonfiore x effetto trasudazione liquidi. A seconda della

 concentrazione di proteine, l’edema prende il nome di:

ESSUDATO l’ESSUDATO è costituito da una parte LIQUIDA del

o sangue e da alcune CELLULE in esso presenti. La parte LIQUIDA

fuoriesce dai capillari e si accumula nello spazio interstiziale x i

seguenti motivi:

↑P idrostatica del sangue in corrispondenza del

 microcircolo

↓P colloidosmotica del sangue  in seguito alle proteine

 plasmatiche che si accumulano all’esterno dei vasi,

contribuendo all’ulteriore richiamo di acqua in questa

sede(diapo 17 lez.7).

Alterazione parete capillari e piccoli vasi La formazione

 dell’edema è strettamente legata all’INTEGRITA’ DELLA

BARRIERA ENDOTELIALE. L’aumento della permeabilità può

avvenire in seguito a molteplici eventi tra questi il più

importante è rapp. dalla formazione di aperture tra

cell.endoteliali delle venule, in seguito all’azione di

MEDIATORI CHIMICI DELL’INFIAMAMZIONE (istamina,

bradichinina, ecc). (ci sono poi anche altri meccanismi che

determinano un aumento della permeabilità endotelio).

La presenza dell’essudato nei tessuti determina la formazione

dell’EDEMA INFIAMMATORIO ed è responsabile del GONFIORE

(TUMOR) e in parte anche del DOLOR, in seguito a compressione

terminazione nocicettive.

L’essudato, che ha un pH acido x la presenza di ac.lattico, è

costituito da:

Parte LIQUIDA, derivante dal plasma.

 Parte CELLULARE  che varia in composizione a seconda della

 natura agenti infiammatori.

A differenza del plasma, l’ESSUDATO presenta un contenuto

proteico del 3-4% contro il 7-8% del plasma.

Oltre che nell’interstizio, l’essudato può raccogliersi in altre sedi

come cavità articolari, pleurica, pericardica, ecc.

Si distinguono vari tipi di essudato, ognuno caratteristico di una

determinata forma di infiammazione acuta (siero, siero-fibroso, ecc;

tab.pag.150).

La formazione dell’edema si manifesta anche in condizioni

patologiche diverse dall’infiammazione, dove si ha la fuoriuscita

della parte liquida del sangue solo x variazione PRES. IDROSTATICA

e COLLOIDOSMOTICA; in questo caso si parla di TRASUDATO, che

a differenza dell’ESSUDATO ha una concentrazione molto bassa

d proteine e risultano assenti molecole derivanti dalla

distruzione tissutale.

TRASUDATO  è costituito essenzialmente da plasma con un

o ↓contenuto proteine. Deriva dall’alterazione dell’equilibrio

pressorio a livello dell’endotelio vascolare, in assenza di

alterazioni della permeabilità vascolare.

Dolor  sollecitazione fibre nocicettive

 Functio lesa  compromissione funzionale

L’infiammazione si realizza attraverso una precisa successione di

eventi:

Dilatazione iniziale dei capillari che provoca ↑flusso sanguigno 

o CALOR – RUBOR

Rallentamento flusso fino alla STASI

o Fuoriuscita attraverso la parete capillare di LIQUIDO – LEUCOCITI

o (prevalentemente GRANULOCITI NEUTROFILI) che si accumulano nella

matrice connettivale  TUMOR

2 tipi di FLOGOSI  INFIAMMAZIONE ACUTA – CRONICA

INFIAMMAZIONE ACUTA

Si tratta di una risposta immediata (qualche min, ore) dei tessuti

dell’organismo ad uno stimolo lesivo.

Si svolge attraverso 3 fasi:

Fase dell’INNESCO  tale fase prevede il riconoscimento molecolare

1. degli agenti flogogeni. Riconoscimento presieduto da:

CELL.IMMUNITA’ INNATA (monociti, PMN, cellule NK, ecc) e

diverse MOLECOLE PLASMATICHE.

Le CELL.IMM.INNATA, si serve dei diversi rec. espressi sulla loro

memb. (TLR – peptidi formilati – ecc), ognuno dei quali riconosce

contemporaneamente diversi costituenti microbici. Tra questi ci

sono i rec. TLR, i quali, una volta attivati, vanno a dare il via ad un

programma genetico che porta all’attivazione di geni

pro-infiammatori. Tali rec. sono dotati nella parte citoplasmatica del

dominio TIR, attraverso il quale attivano una complessa cascata di

trasduzione del segnale (diapo 6 lez.7), al termine della quale si

giunge all’attivazione del:

Complesso NF-kB  è il principale meccanismo di regolazione

1. trascrizionale alla base dell’attivazione di un prog. pro

infiammatorio. Oltre che dal TLR, questo complesso può essere

attivato a partire da altri stimoli chimici-fisici (img.dispensa

pag.410).

Diversi sono i membri della famiglia NF-kB, ma i principali in questo

contesto sono 2 proteine: p50 – p65. In condizioni basali, queste

proteine sono presenti nel citoplasma legate ad un inibitore (IkB).

L’arrivo di uno degli stimoli che producono il complesso NF-kB,

determina l’attivazione di CHINASI che andranno a fosforilare

IkB, provocando il distaccamento di IkB da p50 – p65. IkB sarà

degradato a livello del PROTEOSOMA, mentre il complesso

p50 – p65 è libero di migrare al nucleo, dove si lega ai siti di

consenso NF-kB situati a monte di DIVERSI GENI

PRO-INFIAMMATORI (diapo 7 lez.7). I geni attivati sono diversi e

codificano x: CITOCHINE PRO-INIFIAMMATORIE – CHEMOCHINE

INFIAMMATORIE – MOLECOLE DI ADESIONE ENDOTELIALE –

ENZIMI che producono MOLECOLE EFFETTRICI

(ciclossigenasi tipo II, ecc)- MOLECOLE COSTIMOLATRICI che

attivano la risp.immunitaria (CD80).

Chinasi da stress (JKN – p38)

2.

CITOCHINE

Costituiscono un vasto gruppo di molecole proteiche, sintetizzate e

secrete, in seguito alla ricezione di determinati segnali, da cell. che

partecipano alla reaz.infiammatoria ed immunitaria e da tutte le

cell. dell’organismo. Nel caso delle infezioni i segnali che innescano la

sintesi e rilascio di citochine, sono dati da alcune molecole, espresse

dagli agenti microbici e recepiti dai rec. espressi dalle cell.

dell’immunità innata.

Le citochine si comportano come molecole trasportatrici di segnali.

Esse interagendo con rec. di memb. espressi dalle cell.bersaglio,

trasducono un segnale che va a modulare la trascrizione di geni

codificanti x proteine responsabili di importanti funz. cellulari: gli

effetti sulle cell.bersaglio possono essere sia di tipo stimolatorio che

inibitorio.

Le citochine agiscono localmente, cioè sulle stesse cell. che le

rilasciano (mecc.autocrino) e sulle cell.vicine (mecc.paracrino) ma

anche a distanza (mecc.endocrino) in quanto trasportare dal flusso

sanguigno fino al punto nel quale le cell. espongono recettori con i quali

possono interagire.

Una volta innescata la prod. di citochine, è generalmente di durata

limitata nel tempo; ciò avviene non solo in seguito alla scomparsa dei

microbi (produttori di molecole che stimolano la sintesi) ma anche x

l’entrata in azione di mecc.regolatori, rapp. dalle citochine

anti-infiammatorie e da alcuni ormoni.

Alcune citochine, dette CHEMOCHINE, in quanto esercitano

att.chemiotattica (attrazione x via chimica) sui LEUCOCITI

(monociti, neutrofili, linfociti) attirandoli nel sito in cui esse sono

liberate; così facendo si rendono importanti protagoniste del processo

infiammatorio.

Citochine infiammatorie primarie - secondarie

Diverse possono essere le possibilità di classificazione delle CITOCHINE,

tra queste c’è una suddivisione in CITOCHINE INFIAMMATORIE

PRIMARIE – SECONDARIE (altri tipi di citochine elenco dispensa pag.

411).

CITOCHINE PRIMARIE (IL-1 – TNF – IL-6) sono le prime ad essere

prodotte, sia perché interagendo con altre cell., stimolano queste alla

produzione di altre citochine (CITOCHINE SECONDARIE). Il loro

spettro di azione comprende una grande varietà di cell. e tessuti.

Queste 3 molecole interagiscono con recettori strutturalmente

diversi, perciò possono agire contemporaneamente su recettori,

determinando una sovrapposizione delle loro attività.

IL-1 – TNF  sono inequivocabilmente citochine infiammatorie primarie,

nel senso che hanno la capacità di mettere in movimento l’intera cascata

di mediatori caratteristici di una risposta infiammatoria. Tali citochine

inducono la produzione di molecole adesive, chemochine, fattori di

crescita, mediatori lipidici (prostaglandine), NO. Questi mediatori

hanno azione essenzialmente locale e amplificano il reclutamento

leucocitario e la sopravvivenza dei leucociti reclutati nel tessuto.

IL-6  tende ad essere in una certa misura un mediatore secondario,

nel senso che costituisce la molecola responsabile x risposte come la

produzione di proteine in fase acuta. Inoltre ha anche funzione

regolatoria.

La produzione di citochine infiammatorie, può essere inibita da:

Citochine anti-infiammatorie

3. Ormoni glucocorticoidi prodotti dal surrene, in seguito allo

4. stimolo dell’asse ipotalamo-ipofisario, indotto dalle citochine IL-1 –

TNF.

Fase dell’EVOLUZIONE  caratterizzata dalla risp. delle cellule che

2. esprimono rec. x le citochine primarie, rilasciate nel sito in cui sono

presenti gli agenti flogogeni, che agiscono sia localmente che su cell.

di organi distanti, raggiunte x via ematica.

RECLUTAMENTO LEUCOCITARIO

La fuoriuscita dei leucociti dal sangue e il loro afflusso nei tessuti sono

aspetti essenziali dei processi infiammatori e immunitari. Tale processo x

poter avvenire richiede che entrino in azione, con un certo ordine

ed una certa sequenza, alcuni fattori (vedi sotto).

Fattori coinvolti nel RECLUTAMENTO LEUCOCITARIO

FATT. CHE INDUCONO CHEMIOTASSI Gli stimoli chemio tattici

1. 

non sono solo importanti x direzionare la migrazione dei leucociti

attraverso la barriera endoteliale verso il sito di infiammazione, ma

svolgono anche un ruolo cruciale nell’aumentare l’adesività dei

LEUCOCITI alla parete vascolare.Gli stimoli chemio tattici possono

essere di nautra (diapo 10 lez.8):

Batterica  componenti batterici, quali i peptidi formilati.

 Lipidica  sono componenti che originano dal metabolismo dei

 fosfolipidi di membrana (es. PAF).

Proteica  ne fanno parte proteine derivanti dalla cascata del

 complemento (C5a – C4a – C3a) e CITOCHINE. Di queste ce ne

sono alcune che espletano la funzione chemio tattica in modo

preminente, e x questo definite come CHEMOCHINE (citochine

chemiotattiche)  sono una classe di circa 50 citochine,

accumunate proprio dall’att.chemiotattica. Le chemiochine

agiscono attraverso rec. di memb. che appartengono alla famiglia

dei rec. di tipo rodopsinico (rec.metabotropi). Questi rec.

sono associati a proteine G la cui attivazione causa

↑[Ca]intracellulare e l’attivazione del metabolismo fosfolipidi ad

opera di fosfolipasi.

I rec. x le chemochine generalmente legano più di una

chemochina, purché esse appartengono alla stessa famiglia.

Le CHEMOCHINE, oltre ad att.chemiotattica che svolgono

primariamente, possono anche indurre altre risp. biologiche, come

la produzione di intermedi dell’O2, in seguito ad attivazione di

agenti primari dell’infiammazione come TNF o IL-1.

VARIAZ. EMODINAMICHE DEL TORRENTE EMATICO parte

2. 

terminale del sist.circolatorio, dove dai capillari prendono origine le

venule; esso comprende anche la rete linfatica terminale. Le citochine

infiammatorie agiscono sulla flogosi in maniera sia diretta che

indiretta (tramite mediatori chimici rilasciati da altre cell. coinvolte

nell’infiammazione). Questi eventi sono (img.diapo 17 lez.7):

Vasodilatazione rilassamento fibrocellule muscolari

a. 

lisce delle arteriole terminali.

Iperemia attiva aumentato flusso di sangue nel

b. 

microcircolo, dovuto alla dilatazione della parte arteriole –

rilassamento venule – ecc. Dura da alcuni min a qualche ora

in rapporto all’entità dello stimolo infiammatorio.

Iperemia passiva subentra a quella attiva e consiste nel

c. 

rallentamento della velocità del sangue nel

microcircolo, che può culminare nella stasi. Ciò avviene in

conseguenza dell’aumento:

Superficie letto circolatorio

o Viscosità sangue, causato in parte da aggregazione

o globuli rossi e essudazione(fuoriuscita parte

liquida sangue)

Pressione spazio interstiziale, causato dalla

o presenza in esso dell’essudato che comprime la

parete dei capillari e venule, ostacolando il deflusso

sangue.

ENDOTELIO VASCOLARE  normalmente nel sangue circolante a

3. livello del MICRCIRCOLO, gli ERITROCITI occupano una posizione

centrale, mentre la maggior parte dei LEUCOCITI (circa 80%) sono

distribuiti marginalmente, aderenti alla parete dell’endotelio e

non circolano. Il POOL MARGINATO è in equilibrio con quello delle

CELL.CIRCOLANTI e in seguito a determinanti stimoli (es. adrenalina)

possono entrare in circolo.

I leucociti possono in condizioni normali anche migrare attraverso

l’endotelio, passando nei tessuti. Una volta raggiunti i tessuti, i

NEUTROFILI non possono ritornare in circolo, mentre i LINFOCITI vi

ritornano attraverso il sist.linfatico.

Quindi in condizioni normali, si assiste ad una ADESIONE e

PASSAGGIO fisiologico di leucociti attraverso la parete

dell’endotelio. Ciò avviene in maniera amplificata anche in condizioni

di REAZ. IMMUNITARIA – INFIAMMATORIA, dove l’endotelio

contribuisce al processo di

MARGINAZIONE-ADESIONE-MIGRAZIONE, attraverso la fioritura

di molecole di adesione - liberazione di sostanze chemio

tattiche in seguito a reaz. infiammatoria, non appena subentra

l’IPEREMIA PASSIVA, la distribuzione delle cell.ematiche nel

microcircolo si modifica: gli ERITROCITI tendono ad impilarsi l’uno

nell’altro formando agglomerati che possono anche determinare

l’occlusione del lume. I LEUCOCITI, tendono a scorrere sempre più

in prossimità della parete (marginazione dei leucociti) e ad

aderire all’endotelio (adesione leucocitaria) (img.pag.144).

Questi 2 ultimi fenomeni rappresentano il preludio alla fuoriuscita dei

LEUCOCITI dal LETTO VASCOLARE EXTRAVASCOLARE.

L’amplificazione dei fenomeni di MARGINAZIONE – ADESIONE

sono dovuti ad una serie di stimoli che colpiscono l’endotelio

in assenza di stimoli l’endotelio vascolare esprime alcune

molecole di adesione intercellulare (ICAM-1 – ICAM-2), che oltre

ad assicurare un tono adesivo che consente la fuoriuscita dei

LEUCOCITI in condizioni fisiologiche, aiutano il reclutamento

iniziale durante l’infiammazione.

In seguito al contatto con stimoli diversi come IL-1 – TNF, l’endotelio

esprime sulla propria membrana MOLECOLE ADESIVE x i

NEUTROFILI – MONOCITI – LINFOCITI.

Alcune di queste molecole compaiono solo dopo diverse ore e

persistono x tempi relativamente lunghi (24-48 ore) (selettina E

– VCAM-1), altre vengono invece trasportate all’interno della

cellula sulla memb.plasmatica e quindi sono presenti sulla

superficie endoteliale già pochi min dopo la stimolazione, x

scomparire più rapidamente (selettina P) (diapo 4 lez.8).

SELETTINA E-P appartengono alla stessa famiglia delle

SELETTINE e presentano omologia di sequenza e di funzione:

Selettina E  è espressa solo dalle cell.endoteliali dopo

o attivazione dell’endotelio con stimoli infiammatori

(IL-1 – TNF). Questa molecola è riconosciuta essenzialmente

da NEUTROFILI – MONOCITI – LINFOCITI T MEMORIA.

Selettina P  sempre presente nell’endotelio ma, in

o condizioni di non attivazione, è localizzata in sede

intracellulare all’interno di corpuscoli. Quando l’endotelio è

stimolato da istamina-trombina, si ha un rapida

espressione delle SELETTINE P.

La selettina P è riconosciuta solo da NEUTROFILI.

Altre molecole indotte lentamente sull’endotelio sono: ICAM-1 -

VCAM-1. Entrambe appartengono alla famiglia delle

immunoglobuline, che oltre ad anticorpi include un grande

numero di MOLECOLE ADESIVE.

ICAM-1 – VCAM-1 sono espresse, anche se a bassa

concentrazione, sulle cell. a riposo e aumentano dopo

attivazione dell’endotelio con stimoli infiammatori quali IL-1

e TNF.

Sono entrambe riconosciute da MONOCITI – LINFOCITI, mentre i

NEUTROFILI legano solamente ICAM-1. I rec. di queste molecole

appartengono alla famiglia delle INTEGRINE (diapo 7 lez.8).

A MOLECOLE ADESIVE ENDOTELIALI, corrispondono

CONTRORECETTORI SPECIFICI sui LEUCOCITI  in particolare

tutti i leucociti esprimono LFA-1 (contro recettore x ICAM-1

– ICAM-2 endoteliali). Tale controrec. è espresso nei leucociti

anche a riposo, ma acquisiscono forti capacità adesive

solamente durante la risp.imfiammatoria, in seguito al

riconoscimento di sost.chemiotattiche.

MONOCITI-LINFOCITI  esprimono il contro recettore x VCAM-1,

definito VLA-4.

NEUTROFILI-MONOCITI  esprimono il contro recettore x SELETTINA

E – ICAM-1, definito sLex, un carboidrato.

Tutti i NEUTROFILI  esprimono il contro recettore x SELETTINA P,

definito Lex, un carboidrato.

Fasi del reclutamento leucocitario

La migrazione dei leucociti attraverso l’endotelio, è un processo

complesso in cui i fattori sopra descritti entrano in gioco in

maniera sequenziale e ordinata. Questo processo può essere

suddiviso in 4 fasi (diapo 3 lez.8):

Fase del ROTOLAMENTO  quando un LEUCOCITA presente nel

I. sangue giunge ad un sito infiammatorio, il flusso rallentato

(IPEREMIA PASSIVA) lo porta ad assumere un posizione periferica

prossimale alla sup. dell’endotelio. Questa situazione permette al

LEUCOCITA di interagire in modo blando con l’endotelio,

tramite interazioni tra SELETTINE e i loro

CONTRORECETTORI. Questa interazione debole è in grado di

rallentare ma non fermare il leucocita, e produce il

ROTOLAMENTO della cell. sull’endotelio vascolare.

Questa interazione è però sufficiente x permettere ai controrec.

espressi dal leucocita di riconoscere i fatt.chemiotattici

presentati sulla memb. cell.endoteliali.

Fase dell’ATTIVAZIONE  L’attivazione del rec.chemiotattico,

II. induce uno stato di attivazione della cellula, che comporta un

aumento dell’avidità di legame delle INTEGRINE, con i

CONTRORECETTORI espressi dall’endotelio attivato.

Fase dell’ADESIONE  quest’ultima interazione descritta, produce

III. ADESIONE del leucocita sulla parete vascolare.

DIAPEDESI  l’ADESIONE determina l’inizio della DIAPEDESI,

IV. cioè il passaggio della cellula attraverso l’endotelio, guidato

dal gradiente di FATT.CHEMIOTATTICI presenti a

concentrazioni più elevate nel focolaio infiammatorio.

Queste 4 fasi sono sequenziali e il blocco di una di queste, porta

all’inibizione dell’intero processo.

Il processo di reclutamento è selettivo e permette l’accumulo

preferenziale in questo o quel distretto di una o più popolazioni

leucocitarie  In genere i primi ad essere reclutati sono NEUTROFILI,

seguiti da MONOCITI e x ultimi dai LINFOCITI.

Tale selettività è determinata dalla combinazione di vari determinanti

molecolari: MOLECOLE ADESIONE espresse dalle

CELL.ENDOTELIALI - CONTRORECETTORI LEUCOCITI –

FATT.CHEMIOTATTICI. Questa combinazione si traduce in un “codice”

che i LEUCOCITI devono riconoscere x poter uscire dai vasi. Il codice deve

avere almeno 3 cifre: prima cifra ..> tipo di SELETTINA – seconda

cifra ..> FATT.CHEMIOTATTICO – terza cifra ..> tipo di INTEGRINA.

L’utilizzo combinato di differenti molecole, genera un ampio numero

di codici (diapo 9 lez.8).

Cellule che intervengono nel processo infiammatorio

Le cell.coinvolte nella reaz.infiammatoria ACUTA (elenco diapo 19 lez.7)

sono richiamate dai FATTORI CHEMIOTATTICI che si accumulano

nel focolaio flogistico, dove svolgono varie funzioni come:

Produzione citochine e mediatori chimici che contribuiscono

o alla genesi e risoluzione processo infiammatorio.

Connessione tra cellule imm.innata e infiammazione con

o quelle imm.specifica.

Eliminazione di molti agenti flogogeni tramite fagocitosi.

o

MEDIATORI CHIMICI DELLA FLOGOSI

Durante il processo infiammatorio si assiste alla sintesi di un ampio

spettro di sost. chimiche che vengono liberate e svolgono

importanti compiti nel condizionare i vari aspetti

dell’infiammazione. Alcune sono contenute in organuli cell., da dove

vengono rilasciati solo quando le cell. sono raggiunte da stimoli

infiammatori  mediatori chimici preformati; altri vengono sintetizzati

e secreti in seguito a depressione genica innescata da stimoli flogistici 

mediatori chimici di nuova sintesi; altri ancora si formano nel sangue

da PRECURSORI INATTIVI  mediatori chimici di fase fluida.

Mediatori PREFORMATI o di NUOVA SINTESI

Amine vasoattive  ISTAMINA: nell’infiamm. acuta produce

1. dolore, oltre che effetti vasoattivi: vasodilatazione iniziale -

successiva vasopermeabilizzazione dovuta a contrazione

cell.endoteliali (img.pag.156).

Nell’uomo essa viene prodotta da PMN basofili del sangue e dai

loro omologhi tissutali (mastociti). Una volta sintetizzata, viene

sequestrata ed immagazzinata nei granuli citoplasmatici,

dai quali viene liberata quando le cell. produttrici sono raggiunte da

uno stimolo infiammatorio che ne induce lo scoppio. Una volta

liberata, l’istamina viene captata da 2 tipi di rec (tab.pag.156):

Rec. H1  presenti nelle fibrocellule della parete

a. vascolare, dove mediano una risp. di tipo pro flogistico.

Rec. H2  mediano la comparsa di effetti

b. antinfiammatori, pur partecipando a vasodilatazione.

Una volta liberata, viene rapidamente degradata x azione

enzimatica.

Metaboliti dell’AC.ARACHIDONICO  l’AC.ARACHIDONICO è un

2. costituente della memb.fosfolipidica e i suoi metaboliti vengono

rilasciati da cell.protagoniste del fenomeno infiammatorio, quali:

MACROFAGI – MASTOCITI – PIASTRINE. Questi metaboliti espletano

un’importante azione nella genesi e mantenimento

rez.flogistica.

L’AC.ARACH. si libera dai fosfolipidi x azione di fosfolipasi di

memb., che vengono attivate sia da una serie di stimoli flogistici

che da altri mediatori infiammatori, quali C5a. L’AC.ARACH.

viene metabolizzato attraverso 2 vie catalizzate dagli enzimi (diapo

16): Ciclossigenasi  COX 1-2, che inducono sintesi di

o derivati PROSTANOIDI: PROSTAGLANDINE –

TROMBASANO (altri derivati tab.pag.157).

Lipossigenasi  esistono diverse forme, che portano alla

o formazione dell’ AC. 5-IDROPEROSSIARACHIDONIO –

LEUCOTRIENI (altri derivati tab.pag.157).

PAF: fattore aggregante le piastrine  origina dai fosfolipidi

3. di memb., dai quali viene rilasciato x azione delle fosfolipasi A2.

Viene prodotto da diverse cell. (mastociti – macrofagi – PMN –

cellule NK – fibroblasti). È responsabili di numerosi effetti nel corso

del processo infiammatorio:

a. attivazione e aggregazione piastrinica

b. attivazione dell’esplosione respiratoria dei fagociti

c. broncocostrizione

d. stimolazione della chemiotassi degli eosinofili e

basofili

e. potenziamento dell’azione dell’istamina

ENZIMI LISOSOMIALI  presenti in forma inattiva nei GRANULI

4. (LISOSOMI) delle cell. che espletano att.fagocitaria (GRANULOCITI

NEUTROFILI – MONOCITI/MACROFAGI), dai quali vengono rilasciati in

seguito alla ricezione di stimoli flogistici. Si distinguono 3 tipi di

granuli, detti LISOSOMI: primari – secondari – terziari.

Ognuno contiene diversi enzimi tab. pag.159.

Gli ENZIMI LISOSOMIALI, versati del fagolisosoma, che si forma nel

corso dell’att.fagocitaria, attaccano molti costituenti dei

batteri e di altri materiali fagocitati.

5. OSSIDO NITRICO  (NO) viene prodotto a partire dall’aa

arginina per azione della NO sintetasi (NOS). Esistono 2 NOS

costitutive (eNOS nelle cellule endoteliali, nNOS negli astrociti) e

una inducibile (iNOS) presente su endoteliociti e macrofagi. L’ossido

nitrico induce vasodilatazione agendo a livello della muscolatura

liscia dei vasi.

I principali effetti dell’ NO sono:

vasodilatazione agendo a livello della muscolatura

o liscia dei vasi.

Inibizione dell’aggregazione piastrinica

o Favorisce la lisi dei microrganismi operata dalle cellule

o fagocitarie

Mediatori chimici di fase FLUIDA

Così definiti perché si formano nel sangue, a partire da precursori

inattivi. Sono tutti prodotti in conseguenza dell’attivazione del fattore

XII di Hageman, una GLOBULINA sintetizzata dagli epatociti. Tale

fattore si attiva durante il processo infiammatorio, quando viene a

contatto con le piastrine attive e con il collagene presente in

corrispondenza dell’endotelio lesionato.

1. SIST.CICHINE  costituito da numerosi peptidi. Prende origine da

precursori (globuline plasmatiche) definiti chinininogeni, presenti

in forma inattiva nel sangue.

La chinina più studiata è la BRADICHININA (deriva dal

bradichininogeno), che stimola la contrazione delle fibrocellule

muscolari lisce ed incrementa la permeabilità vascolare.

2. PLASMINA  deriva dal plasminogeno. La PLASMINA interviene

nel proc.infiammatorio, idrolizzando la FIBRINA , formando da

essa piccoli frammenti che aumentano la permeabilità

vascolare mediante il rilascio di istamina dai mastociti -

attivano la via del COMPLEMENTO.

3. TROMBINA  deriva dalla proto trombina. La funzione primaria è

quella di idrolizzare il fibrinogeno, rimuovendo da essi

fibrinopeptidi, dando origine a monomeri di fibrina. Essa

interviene nel processo infiammatorio interagendo con specifici rec.

di memb. espressi nei monociti e endotelio, trasducendo un

segnale che stimola le cell. a produre CHEMOCHINE e MOLECOLE

ADESIONE.

4. SISTEMA DEL COMPLEMENTO  Svolge un’att.batteriolitica

soprattutto nei fenomeni infiammatori sostenuti da microrganismi.

È costituito da numerose proteine plasmatiche indipendenti,

la cui loro azione risulta accessoria rispetto agli anticorpi, dopo

che questi hanno reagito coi rispettivi antigeni. Fisiologicamente, il

sistema è inattivo x la presenza contemporanea nel sangue di

inibitori; è importante che la sua attivazione sia strettamente

controllata, altrimenti potrebbe indurre un danno x l’organismo.

Nel corso dell’attivazione, il sist. complemento dà origine ad una

cascata enzimatica, nel senso che ogni componente assume

att.proteolitica specifica nei riguardi di un altro componente,

che viene spezzato in 2 frammenti di diseguale grandezza. Di

questi frammenti, uno acquisisce att.enzimatica e rimane

coinvolto nella cascata, mentre l’altro rimane libero e compie

altre funzioni.

Le funzioni del complemento nei meccanismi di difesa

antimicrobica sono:

Uccisione diretta di microrganismi: i prodotti

 dell’attivazione del complemento, formano un complesso di

attacco, che va ad indurre una lisi batteri, virus, altri

agenti patogeni e cell.alterate dello stesso organismo.

Produzione di frammenti con att.OPSONIZZANTE (C3b –

 C4b sono le OPSONINE più importanti), fissandosi alla

superficie e facilitando la fagocitosi dei microrganismi,

virus o complessi immuni. I batteri ricoperti da opsonine

sono molto rapidamente captati e distrutti dalle

cell.fagocitiche, aventi rec. (CR1-3-4) in grado di legarsi

alle opsonine.

Generano ANFILOTOSSINE (C3a- C4a – C5a), peptidi che

 non partecipano alla cascata enzimatica, contribuiscono ad

innescare e amplificare la reaz.infiammatoria locale (in

corrispondenza del focolaio in cui sono annidati i microbi).

Tale innesco avviene in quanto esse sono in grado di

interagire con i rec. espressi su molti tipi cellulari: att.

cell.endotelio vascolare incrementando la permeabilità dei

vasi sanguigni e inducendo l’accumulo locale di liquido

(edema).

Inoltre le ANFILOTOSSINE inducono la contrazione m.liscia;

promuovendo anche il rilascio di numerosi mediatori

dell’infiammazione ( tra cui ISTAMINA) attraverso

l’interazione ANFILOTOSSINE –BASOFILI. ISTAMINA svolge

azione contrattile della m.liscia come ANFILOTOSSINE.

↑risp. immune antigene-specifica – mantenimento omeostasi

 organismo, eliminando cell. o complessi morti o morenti.

L’attivazione del COMPLEMENTO può avvenire attraverso diverse

vie. La FASE INIZIALE di ogni via di attivazione implica differenti

eventi, mentre le FASI TERMINALI delle 3 vie utilizzano gli stessi

componenti (img.dispensa):

Via classica  Le proteine che compongono tale via vanno

 da C1 a C9. I principali attivatori sono i complessi

antigene-anticorpo.

La via classica si attiva quando C1 lega un anticorpo di un

immunocomplesso antigene-anticorpo (es.anticorpo su

sup.di batterio). C1 è un complesso plurimolecolare

(formato da C1q – C1r – C1s) presente nel plasma: C1

attraverso C1q riconosce l’anticorpo legato all’antigene

ed interagisce con essi. In seguito a tale interazione, C1r

modifica la sua conformazione acquisendo att.enzimatica,

ed attiva C1s, facendo acquisire anche ad esso

att.enzimatica. C1s attivato, cliva (spezza) il C4 in 2

frammenti (C4a – C4b), dei quali C4a rimane libero,

mentre C4b si accumula su C2 in modo da renderlo più

suscettibile all’azione enzimatica di C1s, che lo cliva in

2 frammenti: C2a – C2b: C2b si perde nel plasma,

mentre il complesso C4bC2a permane ed è fornito di

att.enzimatica nei confronti di C3, ed è x qst definito

C3-convertasi. La C3-convertasi si fissa sulla superficie delle

cell.bersaglio, ed è in questa sede che esso cliva C3 in 2

frammenti:

C3a è una ANAFILOTOSSINE che viene liberata e va a

o partecipare alla reaz.infiammatoria, richiamando

sul posto LEUCOCITI.

C3b  interagisce semp. sulla memb. cell.microbica con

o la C3-convertasi, formando un nuovo complesso avente

att.enzimatica nei confronti di C5.

Il C5 viene clivato da questo enzima in 2 frammenti:

C5a  è una ANAFILOTOSSINA rilasciata libera.

o C5b  rimane adeso alla memb., legandosi a C6-C7

o formando il complesso (C5b,6,7) che si inserisce nel

bilayer fosfolipidico dopo aver interagito cn C8 ..>

C5b,6,7,8. Quest’ultimo complesso attacca l’ultimo

componente della cascata, C9  molte molecole di C9

vengono assemblate x formare un polimero a forma di

anello (COMPLESSO DI ATTACCO [MAC

=Membrane Attack Complex]) il quale va a

delimitare un poro, formando un canale di

comunicazione tra inra-extra cell. Attraverso questi pori

+ +

che si formano sulla memb., penetrano Na - K e

acqua, conducendo così la cell. alla morte x lisi.

Via alternativa  si attiva da quasi tutte le

 sost.estranee. Poiché può essere attivata in assenza di

anticorpi specifici, è considerata un braccio effettore

dell’immunità innata.

Inizia con il coinvolgimento di C3 presente nel sangue, il

quale subisce continuamente una lieve idrolisi che modifica la

sua conformazione. Al C3 modificato all’idrolisi, si legano al

FATTORE B, trasformandolo in un complesso ad

att.enzimatica diretta contro il C3 presente nel sangue non

modificato dall’idrolisi. Tale att.enzimatica, comporta il

clivaggio di C3 in 2 frammenti: C3a-C3b. Una parte di

C3b riconosce alcuni polisaccaridi presenti sulla

superficie di vari microrganismi, virus, cell.tumorali,

ecc; e si fissa ad essi (att.OPSONIZZANTE). Un’altra

porzione di C3b forma un altro complesso ad

att.enzimatica attivo nei confronti del C3 presente nel

sangue non idrolizzato, promuovendo la formazione di

altri frammenti C3a-b. Le diverse molecole di C3b presenti,

si assemblano a formare un complesso ad att.enzimatica

attivo nei confronti di C5, inducendone il suo clivaggio, da

qui in poi si hanno gli stessi eventi che caratterizzano la via

classica.

Via della lectina  è attivata da residui di mannosio

 presenti in PROTEINE e POLISACCARIDI della sup.batterica.

Questa via è attivata in assenza di anticorpi, perciò fa

parte del compartimento dell’immunità innata.

I residui di mannosio legano il complesso circolante della

LECTINA LEGANTE IL MANNOSIO (MBL) e 2 PROTEINE

ASSOCIATE (MASP-1 e MASP-2). Il legame, attiva

MASP-1 che così cliva i componenti della via classica

C4-C2, x la formazione complesso C4bC2a

(C3convertasi). MASP-2 cliva direttamente C3. In questo

modo la VIA LECTINICA converge verso quello della VIA

CLASSICA.

I frammenti che derivano dalle diverse vie e che NON

partecipano all’att.enzimatica, vanno a svolgere un ruolo

pro-infiammatorio in tutte le fasi dell’infiammazione.

Controllo dell’attivazione del complemento  L’attivazione non

controllata del complemento porta rapidamente alla deplezione dei

vari componenti rendendo quindi l’ospite incapace di eliminare

gli agenti infettivi. Di solito non si verificano attivazioni fuori

luogo del complemento, in quanto esistono mecc.di controllo

che agiscono tramite specifici inibitori a vari livelli della cascata

complementare.

Le molecole che controllano l’attivazione del complemento sono

espresse x la maggior parte sulla superficie cell.mammifero (e

non su cell.microbiche). Di conseguenza i FATT.CONTROLLO

dell’att.complementare limitano il danno a livello della cell.ospite,

indirizzando l’att. sulla rimozione dell’agente infettante.

Controllo inibitorio VIA CLASSICA  la prima tappa di tale

 via è inibita da C1 inibitore, che lega C1r-C1s, facendoli

dissociare al C1q e inibendo l’attivazione del

complemento. Il C1 inibitore controlla pure la VIA

ALTERNATIVA – LECTINICA.

La C3 convertasi è controllata da numerose proteine

sieriche (C4-binding protein – rec. del complemento CR1 –

DAF – ecc) che legano C4b e rimuovono C2a.

Controllo inibitorio VIA ALTERNATIVA  il FATTORE H

 svolge una duplice funzione nel controllo di tale via:

Compete con il FATT. B x il legame con C3b (FATT B

o promuove la cascata - FATT H blocca cascata). Nella

scelta del FATTORE che legherà C3b è importante la

natura della memb.cell a cui C3b è legato: ac.salico

che ricopre le cell.mammifero favorisce il legame con

FATT H, mentre le cell.batteriche, che non hanno

ac.salico, favoriscono il legame del FATT B a C3b  di

conseguenza le cell.mammifero sono protette, mentre

quelle batteriche sono “segnalate” x un’ulteriore

attivazione.

Una volta che FATT H ha legato C3b, il FATT I cliva C3b,

o così il FATT H si comporta da cofattore x il

clivaggio fattore I-mediato di C3b – C4b.

Anche la VIA TERMINALE DELL’ATT.COMPLEMENTARE e la

FORMAZIONE del MAC sono regolati attraverso proteina

associate alla memb. presenti in fase fluida; impedendo che

MAC vada ad interagire sulla memb. di cell. non coinvolte nel

processo di lisi.

Fase della RISOLUZIONE o CRONICIZZAZIONE  l’infiamm. acuta è

3. un processo dinamico che evolve in diversi fasi e che può dare al termine

3 tipi di esiti:

Necrosi  distruzione cell. operata da ENZIMI LISOSOMIALI liberati

1. da LEUCOCITI, che danneggiano non solo microrganismi ma

anche tessuti, producendo morte cellulare x NECROSI, con

conseguente liberazione all’esterno dei detriti cellulari che

vengono poi riconosciuti e ingeriti da FAGOCITI, contribuendo ad

ampliare la risp. infiammatoria.

Risoluzione  progressiva riduzione sintomi x eliminazione agente

2. eziologico. Affinché il proc. infiammatorio acuto non cronicizzi e

degeneri in una situazione patologica è necessario che venga

controllato da mecc.biochimici responsabili del ripristino di

condizioni omeostatiche. La risoluzione dell’infiammazione non

è un processo passivo, infatti, oltre alla morte x apoptosi dei

neutrofili reclutati nel sito di infiammazione – la rimozione dei

neutrofili x fagocitosi da parte di macrofagi non infiammatori

reclutati nelle fasi tardive del processo, si sa che tale processo ha

termine grazie anche all’entrata in gioco di una serie di mecc.

biochimici che determinano la generazione di mediatori

anti-infiammatori. Questi composti derivano dalla cascata

dell’ac.arachidonico, ma a differenze delle prostaglandine e

leucotrieni, svolgono un ruolo anti-infiammatorio. Tra questi

ricordiamo le LIPOSSINE A4 – B4, 2 eicosanoidi generati

dall’azione di varie lipossigenasi presenti in diversi tipi cellulari e

sono in grado di inibire il reclutamento di NEUTROFILI al sito

di infiammazione e promuovere contemporaneamente il

reclutamento di MONOCITI (nota su aspirina dispensa pag.434).

Cronicizzazione  la reaz.infiammatoria non ha eliminato

3. completamente l’agente flogogeno.

INFIAMMAZIONE CRONICA

Così definita in quanto ha lunga durata (mesi o anni). Se l’inf.acuta non si

risolve in alcune sett. si ha la sua cronicizzazione, causata da:

Mancata eliminazione agente eziologico, dovuta alla resist. alla

 fagocitosi o alla presenza di difetti genetici dell’ospite che interferiscono

nei mecc. di difesa.

Perseverante esposizione allo stesso agente flogogeno, che ha

 provocato la risp.acuta.

Risulterebbe sbagliato considerare l’inf.cronica come un proseguo dell’acuta, in

quanto presenta degli aspetti nettamente differenti, dal punto di vista

sintomatologico – istopatologico: mancano alcuni o tutti i sintomi

cardinali, al posto di questi si riscontra la presenza di un infiltrato

infiammatorio (infiltrato parvi cellulare infiammatorio) costituito da

cell.mononucleate (macrofagi, linfociti), cell. NK, ecc.

Si differenziamo 2 tipi di inf.cronica:

INF.CRONICA NON GRANULOMATOSA  la composizione dell’infiltrato

 infiammatorio mantiene nel tempo le stesse caratteristiche, con

qualche variazione, relativa alla prevalente partecipazione di alcuni,

piuttosto che di altri elementi.

Il fatto che la componente cell. dell’infiltrato infiammatorio sia sempre la

stessa indipendentemente dall’agente eziologico, ha permesso di definire

l’inf.cronica non granulomatosa come aspecifica. Questo tipo di inf. è

scaturita da: microrganismi poco virulenti ma molto resistenti – fenomeni

autoimmunitari – persistente contatto con allergeni.

INF.CRONICA GRANULOMATOSA  si ha quando microrganismi di

 vario tipo sopravvivono nei fagolisosomi dei macrofagi, o quando i

loro prodotti o materiali di natura organica sono indigeribili. Sono

dette granulomatose in quanto nell’infiltrato sono presenti formazioni

sferiche a forma di granuli in cui sono costantemente presenti

macrofagi.

La morfologia del granuloma assume caratteristiche che variano a

seconda dell’agente eziologico che ne ha indotto la comparsa, x tale

ragione questo tipo di infiammazione viene detta specifica.

MANIFESTAZIONI SISTEMICHE DELL’INFIAMMAZIONE  appaiono quando

il fenomeno infiammatorio risulta essere duraturo e particolarmente

intenso. Le possibilità che una reaz. infiammatoria locale stimoli una

risp.sistemica sarà in funzione dell’entità dei fenomeni locali. Infatti se la

risp.locale supera una certa soglia, si ha l’induzione di RISPOSTE

INFIAMMATORIE SISTEMICHE: PROTEINE DI FASE ACUTA – FEBBRE –

LEUCOCITOSI. Tali risp. sono legate alla fuoriuscita dal sito di danno di

mediatori infiammatori (citochine infiammatorie, fattori di crescita)

che vanno ad agire su organi bersaglio a distanza.

Manifestazioni sistemiche principali che si prendono in considerazione nella

pratica clinica sono:

LEUCOCITOSI  è l’aumento del numero dei LEUCOCITI (globuli

 bianchi) nel sangue. L’aumento dei globuli bianchi circolanti costituisce

un mecc. x amplificare l’imm.innata a livello locale e sistemico.

L’intensità dell’aumento è correlata alla gravità della patologia

infiammatoria: può essere a carico di tutti i tipi di leucociti

(leucocitosi assoluta) o solo di alcuni tipi (leucocitosi relativa).

Nella maggior parte delle infezioni l’incremento riguarda solo i PMN

neutrofili (neutrofilia), possiamo dire in linea d massima che

caratterizza l’INFIAMM.ACUTA. L’incremento di EOSINOFILI è tipico

dell’infiammazioni allergiche o di quelle sostenute da parassiti.

L’aumento di LINFOCITI (linfocitosi) si ha nell’INFIAMMAZIONE CRONICA.

La patogenesi della LEUCOCITOSI va ricercata in 2 meccanismi:

Mediatori prodotti a livello locale: FATTORI CHEMIOTATTICI

  quando passano nel circolo sistemico, promuovono un

reclutamento del pool di leucociti marginato e presenti a livello

midollare pronti x l’esportazione.

una maggiore att. del MIDOLLO OSSEO, indotto da alcune

 FATTORI DI CRESCITA  i quali agiscono a livello del midollo

osseo, aumentando la produzione di LEUCOCITI e favorendo

il loro rilascio in circolo.

Se la flogosi è molto grave e perdura, dopo un lungo periodo si può

verificare la riduzione del num. di neutrofili (neutropenia), dovuto

a esaurimento midollo osseo.

RISPOSTA DI FASE ACUTA  si intende un insieme di modificazioni a

 livello sistemico associate a stati infiammatori.

Durante l’infiammazione, il processo non interessa solo la componente

cellulare, ma anche quella PLASMATICA. Nel plasma, si verifica un

incremento del contenuto proteico, caratterizzato da una maggiore

concentrazione di alcune proteine fisiologicamente presenti e

dalla comparsa di proteine di nuova sintesi (PROTEINA DI FASE

ACUTA). Quest’ultima tipologia sono sintetizzate e secrete nel sangue

dagli epatociti, in seguito a stimolazione di alcune citochine

infiammatorie (IL-1, TNFa, IL-6). In generale, l’epatocita riorienta il proprio

programma genetico, andando a diminuire la produzione di alcune

proteine (in particolare ALBUMINA), aumentando la sintesi di

FIBROGENO, mecc.importante di amplificazione della componente

trombotica della risp. infiammatoria locale e sistema, e producendo

PROTEINE DI FASE ACUTA (elenco tipi di proteine sintetizzate diapo 17

lez.10). Inoltre si assiste ad una diminuzione produzione Fe, ciò

sembrerebbe essere un mecc. primitivo di difesa diretto a contrastare la

proliferazione di microrganismi (molti batteri necessitano di Fe x

proliferare).

Effetti della risposta di fase acuta diapo 18 lez.10.

La maggiore concentrazione proteica, provoca un aumento della

velocità di eritrosedimentazione (VES).

FEBBRE  il grado di temp. corporea negli OMEOTERMI è

 geneticamente determinato: nell’Uomo in condizioni fisiologiche è di

37° con piccole variazioni di qualche decimo di grado tra matt-sera –

digestione – eser.fisico – ciclo mestruale (img.pag.252). La capcità di

mantenere costante la temp. corporea richiede un sist. di

TERMOREGOLAZIONE, nel quale il CALORE PRODOTTO

DALL’ORGANISMO (TERMOGENESI) è in equilibrio con il CALORE

DISPERSO (TERMODISPERSIONE). Il sist. di TERMOREGOLAZIONE è

sotto il controllo di centri termoregolatori situati nella regione

PREOTTICA dell’ipotalamo, i cui n. ricevono segnali termici sia

LOCALMENTE, sia dalla PERIFERIA. I segnali LOCALI sono dati dalla

temp. del sangue circolante nel SNC, quelli provenienti dalla

PERIFERIA raggiungono i centri x via nervosa e sono inviati da

TERMOCETTORI SUPERFICIALI-PROFONDI presenti nelle varie regioni

dell’organismo, che avvertono con la stessa sensibilità le variazioni della

temp. al di sopra e al di sotto di 37°C.

TERMOREGOLAZIONE  i CENTRI TERMOREGOLATORI sono costituiti

da: Neuroni, detti W (WARM=caldo) ..> avvertono nell’Uomo

o variaz. al di sopra o sotto i 37° (set point).

Neruoni, detti w  presiedono alla risp. termo dispersiva.

o N., detti c  presiedono alla risp. termoconservativa.

o N., detti i  integra i segnali termici ricevuti.

o

Quando i centri termoregolatori, ricevono segnali di una temp. 37°, sono

in quiescenza.

Se i n. W avvertono una temp. > 37°  mandano segnali ai n.w 

producono risp. TERMODISPERSIVA, diminuendo processi di

TERMOGENESI (es.pag.255).

Se i n. W avvertono una temp. < 37°  trasmettono segnali ai n.c 

producono risp.termoconservativa, diminuendo proc.

TERMODISPERSIONE (es.pag.255).

FEBBRE  è una particolare forma di ipertermia che si distingue da

quelle non febbrili, x il suo peculiare meccanismo patogenetico. Questo

consiste in una alterazione funzionale reversibile dei n. dei centri

termoregolatori ipotalamici, innescata da diverse citochine

sintetizzate e rilasciate in eccesso da diverse cell. dell’organismo in

numerose condizioni patologiche. L’alterazione funz. consiste in un

innalzamento della soglia di riconoscimento della TEMP.di

RIFERIMENTO, x cui i n. avvertono come TEMP. di RIFERIM. non più i

37°, ma temp. superiori. Ciò comporta che le risp. termo conservative

– termo dispersive vengono messe in atto x temp. di riferimento superiori

ai 37°.

Eziopatogenesi della febbre ..> Nelle malattie infettive la febbre è

quasi sempre presente. I germi patogeni responsabili di un’infezione, non

sono i diretti responsabili della febbre; essi vanno a stimolare

altre cell. dell’organismo a sintetizzare e rilasciare nel sangue il

“COMPOSTO” (PIROGENI) capace di dare origine alla febbre. I PIROGENI

si distinguono in:

Pirogeni esogeni  che si formano al di fuori dell’organismo.

 Pirogeni endogeni  che si formano all’interno dell’organismo.

Le endotossine ed altri costituenti microbici vengono riconosciuti

tramite i loro rec. dai MACROFAGI e dai POLIMORFONUCLEATI, che

rispondono a questa stimolazione con la produzione di CITOCHINE

INFIAMMATORIE, delle quali alcune agiscono da PIROGENI

ENDOGENI, mentre altre inducono altre cell. dell’organismo a

sintetizzare e rilasciare PIROGENI ENDOGENI (principali citochine

pirogene diapo 29).

Qual è il loro meccanismo di azione? I PIROGENI superano la memb.

ematoencefalica tramite 2 mecc.:

Attraverso tale memb. passando solo in una precisa porzione,

 detta AREA CRIBROSA, che circonda la regione preoticca

dell’ipotalamo, nella quale la funz. di blocco delle proteine è

deficitaria.

Le CITOCHINE presenti nel sangue interagiscono con specifici

 rec., espressi dalle CELL.ENDOTELIALI dei capillari della

memb.ematoencefalica, attivando in esse la trascrizione di geni

che codificano x CITOCHINE dello stesso tipo, le quali vengono

secrete attraverso il polo encefalico, nell’encefalo.

La maggior parte delle CITOCHINE PIROGENE non agiscono

direttamente sui n. dei centri termoregolatori, ma

indirettamente, cioè tramite le PROSTAGLANDINE E2, di cui

favoriscono biosintesi e rilascio da parte delle cell. con le quali

interagiscono.

Le PGE2 interagiscono con i rec. espressi sulla superficie dei

n.termoregolatori, trasducendo un segnale che induce

l’attivazione dell’ADENILATO CICLASI, il quale promuove la

formazione di AMP-c a partire da ATP. Il AMP-c induce l’inibizione di

molte funzioni dei n., in maniera prop. alla sua concentrazione, la

quale dipende dalla quantità di PGE2 che è proporzionale alla

quantità di PIROGENI ENDOGENI, che a sua volta dipende dalla

quantità PIROGENI ESOGENI.

L’inibizione esercitata sui n.termoregolatori fa innalzare la loro

soglia di sensibilità con la conseguenza che la TEMP. di

RIFERIMENTO non è più 37° ma è superiore. Di conseguenza tutti i

meccanismi che verranno attuati, saranno diretti a mantenere la

temp. a questo nuovo valore.

Alterazioni metaboliche indotte dalla febbre ..> nel corso della

febbre ↑proc.ossidativi con conseguente ↑metab.basale, che si

innalza del 40% a 39°C. Dapprima vengono bruciate le riserve di

glicogeno. Se il decorso febbrile si protrae vengono mobilizzati

AC.GRASSI. Si ha un ricorso anche all’utilizzo di proteine endogene,

con conseguente riduzione massa muscolare.

Sepsi  le risp.infiammatorie che aiutano a controllare le infezione, tuttavia,

possono avere conseguenze disastrose quando si verificano in risp. ad

un’infezione disseminata nel circolo ematico (SEPSI). Il rilascio sistemico

di queste molecole di segnalazione pro-infiammatorie nel sangue provoca la

dilatazione dei vasi sanguigni e la perdita di V plasmatico, che, insieme,

provocano un ↓P sanguigna e coagulazione sangue  SHOCK SETTICO,

spesso fatale.

DANNO CELLULARE E MORTE CELLULARE

NECROSI

Si intende la morte cellulare accidentale a carico di un gruppo più o meno

esteso di cellule facenti parti di un tessuti o di un organo, in conseguenza di

severi insulti lesivi di vario tipo (es. traumi, anossia, ischemia, esposizione

al calore, ecc). La NECROSI interviene quando l’agente lesivo provoca uno dei

seguenti effetti: denaturazione proteine strutturali ed enzimatiche –

distruzione rapida di costituenti – massicce variazioni osmotiche –

arresto apporto di O2 o sost.nutritive.

Tuttavia quando l’intensità dello stimolo è al di sotto di una certa soglia,

che varia da tess. a tess., la necrosi può essere preceduta da un danno sub

letale, da qui la situazione della cell. può evolvere in 3 direzione: ESSERE

REVERSIBILE (quindi sopravvivenza cell.) – NECROSI – APOPTOSI.

La scelta del tipo di destino da intraprendere, è determinato dalla

disponibilità di ATP, infatti in caso di un’insufficiente presenza di esso, le

cell. inesorabilmente soccombono (eventi che sono il preludio alla NECROSI

pag.294).

A seconda che ci sia una prevalenza di denaturazione proteica o

liberazione enzimi lisosomiali, si parla rispettivamente di NECROSI

COAGULATIVA o NECROSI COLLIQUATIVA.

Da un punto di vista morfologico le cell. appaiono dapprima rigonfie e poi

lisate in seguito alla liberazione di enzimi idrolitici lisosomiali (autofagia).

La necrosi cellulare di un certo num. di cell. in un tess. è accompagnata dalla

reaz.flogistica che avviene in quelle aree occupate dai detriti derivanti dalle

cell.morte. La reaz.infiammatoria subentra x azione diretta degli agenti fisici,

chimici, biologici responsabili della necrosi, sia x azione dei detriti cell. i quali

vengono riconosciuti dai rec. delle cell. protagoniste della reaz.infiammatoria. Il

richiamo chemio tattico dei leucociti ha un duplice effetto: fagocitosi dei

detriti – rilascio di enzimi lisosomiali che agiscono sulle cell.morte ancora

delimitate da memb., facilitandone la dissoluzione.

APOPTOSI (dal greco, caduta dei petali da un fiore o foglie da un

albero)

L’apoptosi rappresenta una forma di morte cellulare programmata cruciale

per il normale sviluppo e crescita tissutale.

Il meccanismo apoptotico si attiva nei confronti di quelle cellule che non

sono più necessarie, o che hanno subito danni irreversibili a livello

nucleare o citoplasmatico, la cui sopravvivenza pregiudicherebbe la

funzionalità dell’organo e, più in generale, la vita dell’organismo.

Gli aspetti che la differenziano dalla NECROSI sono:

Fenomeno geneticamente programmato, che richiede fornitura di

 ATP – sintesi RNA – sintesi PROTEINE.

si svolge con una serie sequenziale di reaz.biochimiche e di

 modificazioni morfologiche.

Coinvolge, non solo cell. danneggiate, ma anche cell. sane ma che a

 livello tissutale non risultano più necessarie.

non coinvolge contemporaneamente gruppi di cell.adiacenti in

 un’area più o meno estesa di un tessuto, ma colpisce in maniera

asincrona soltanto qualche cell. in una popolaz. cell. dove la maggior

parte rimane indenne.

Non comporta reaz.infiammatoria.

L’apoptosi è un mecc.fisiologico che ha come obiettivo quello di aiutare la

sopravvivenza di un tessuto; allo stesso tempo però una sua disregolazione,

che può essere eccessiva o insufficiente, provoca la comparsa di condizioni

patologiche come: ALZHEIMER – PARKINSON (apoptosi in eccesso),

PROLIFERAZIONE NEOPLASTICA – RESIDUI EMBRIONALI (apoptosi

insufficiente).

Morfologia cell.apoptotica  Esternamente la cellula tende ad

arrotondarsi, rimpicciolirsi e, nel caso delle cellule epiteliali, a perdere

contatti con le cellule vicine in seguito a scomparsa delle giunzioni cellulari. Il

citoplasma va incontro ad una progressiva condensazione con comparsa

di diffusi vacuoli e presenza di alterazioni mitocondriali.

Nel nucleo si assiste a marginazione e condensazione della cromatina a

ridosso della membrana nucleare, che spesso acquisisce una forma a

semiluna accompagnata dalla traslocazione dei pori

nucleari. Successivamente appaiono micronuclei, circondati da doppia

membrana e sparsi nel citoplasma che in un secondo momento verranno

espulsi dalla cellula.

In seguito ai cambiamenti del citoscheletro, la membrana plasmatica forma

delle blebs dalle quali originano i corpi apoptotici. Questi espongono in

superficie dei marcatori glucidici che fungono da segnale per i fagociti,

impedendo così il rilascio di materiale citoplasmatico nel tessuto

circostante e l’induzione di processi infiammatori caratteristici, invece,

della morte per necrosi.

Processo apoptotico  Il processo apoptotico è controllato dall’attivazione di

geni specifici,

in particolar modo dipende da enzimi denominati caspasi, una famiglia di

proteasi aventi nel sito attivo la cisteina e che si differenziano dalle altre per

essere aspartato-specifiche, cioè agiscono sulle proteine bersaglio tagliandole a

livello dei residui di aspartato.

Le caspasi sono sintetizzate all’interno della cellula come precursori inattivi

(procaspasi) per poi essere attivate mediante processo proteolitico. Possono

essere suddivise in due categorie in base

all’effetto svolto:

Pro-infiammatorie (caspasi 1, 4, 5, 11, 12, 13, e 14)

 Pro-apoptotiche: questa categoria si suddivide a sua volta in:

 Caspasi iniziatrici (caspasi 2, 8, 9, e 10)

o Caspasi effettrici (caspasi 3, 6, e 7)

o

La promozione in forma attiva delle caspasi iniziatrici da avvio ad un processo

irreversibile che consiste nell’attivazione, mediante cascata proteolitica, delle

altre caspasi, conducendo la cellula alla morte programmata.

Queste proteasi hanno bersaglio intracellulari specifici, come le proteine

della lamina nucleare e del citoscheletro. La scissione di questi

substrati porta alla morte controllata della cellula mediante due vie

attivate a seconda della natura degli stimoli apoptotici:

Via intrinseca: attivata da segnali intracellulari: danni al DNA –

 stress ossidativo – ipossia – oncogeni - mancanza di fattori di

crescita.

Questi fattori agiscono su una famiglia di proteine Bcl-2 (B cell

Lymphoma 2) capaci di regolare la permeabilità della membrana

mitocondriale esterna.

Di questa famiglia fanno parte sia proteine pro-apoptotiche che

anti-apoptotiche. Le prime si suddividono in proteine multi dominio

(Bax, Bak, Bok) e proteine BH3-only (Bim,Bid, Bad, Bik, Bmf, Hrk,

Puma, Noxa, ecc) (Fletcher et al.,2008) e favoriscono l’apoptosi.

Le anti-apoptotiche (tra cui Bcl-2, Bcl-XL, Mcl-l, Bcl-W,Bfl-l e

Bcl-B) promuovono invece la sopravvivenza cellulare.

Quando i segnali di sopravvivenza prevalgono su quelli di morte

le proteine pro-apoptotiche (Bax, Bak) vengono legate e inibite

da quelle anti-apoptotiche (Bcl-2, Bcl-XL, Bcl-W).

Qualora invece prevalgano i segnali di morte, le proteine proapoptosi

BH3-only vanno ad attivare Bax e Bak, le quali agiscono sulla

membrana mitocondriale esterna, aumentandone la permeabilità

(Han Du et al., 2011). Ciò comporta il rilascio nel citoplasma di

fattori apoptogeni solubili come il citocromo C e la proteina

mitocondriale SMAC/DIABLO. La maggior parte del citocromo c è

localizzato nel foglietto esterno della membrana mitocondriale

interna e interferisce con la catena di trasporto degli elettroni.

L’ossidazione della cardiolipina, permette al citocromo c di

riversarsi nello spazio intermembrana e, successivamente, nel

citosol grazie alla permeabilità della membrana mitocondriale

esterna (Sarah et al., 2012). Nel citosol il citocromo c va a

stimolare la formazione dell’APOPTOSOMA un complesso

multi-proteico formato da Apaf-1 (Apoptotic proteaseactivating

factor 1) – dATP – citocromo - procaspasi 9. Quest’ultima subisce

poi una proteolisi, passando alla forma attiva caspasi-9, capace di

innescare le caspasi effetrici 3-6-7. La caspasi-3, in particolare, viene

fisicamente reclutata sull’apoptosoma.

Allo stesso tempo la proteina SMAC/DIABLO rilasciata nel citosol va

a legarsi con IAP (proteina inibitrice dell’apoptosi), responsabile, in

condizione cellulari fisiologiche, dell’inibizione della cascata apoptotica.

Il pathway mitocondriale può essere anche attivato da meccanismi

caspasi - indipendenti, che coinvolgono il rilascio dai mitocondri e la

traslocazione nel nucleo di due proteine: il fattore che induce l’apoptosi

(Apoptosis Inducing Factor - AIF) e l’Endonucleasi G. Inoltre la via

intrinseca può essere attivata in seguito a danno irreversibile al DNA: in

questo caso la cellula muore per apoptosi, sottocontrollo della proteina

p53, considerata comunemente un “tumor-suppressor” (Rodier et al.,

2007). La proteina p53 risponde a diversi stress cellulari determinando

l’arresto del ciclo cellulare nella fase G1.


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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in scienze motorie per la prevenzione e la salute
SSD:
Università: Carlo Bo - Uniurb
A.A.: 2014-2015

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher AndriMariot di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Meccanismi Molecolari degli Stati Patologici e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Carlo Bo - Uniurb o del prof Vallorani Luciana.

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