Meccanismi Molecolari degli Stati Patologici - Appunti

IPERMUTAZIONE SECONDARIA e RICOMBINAZIONE DEL CAMBIO DI

CLASSE, entrambe mediate da AID.

LINFOCITI T

Altri elementi importanti del SIST.IMM.ADATTIVO sono i LINFOCITI T. La

maggior parte delle risp.imm.adattive, comprese la maggior parte delle risp.

ANTICORPALI, hanno bisogno dei LINFOCITI T HELPER x poter iniziare.

A differenza delle CELL.B, i LINFOCITI T possono eliminare patogeni che

altrimenti sarebbero invisibili all’interno delle cellule ospiti. La

differenza tra la risposta mediata dai LINFOCITI B e T sono almeno 2:

Le CELL.T sono attivate a proliferare e differenziarsi in

• cell.effettrici, solo quando l’ANTIGENE è mostrato sulla

superficie di cellule che presentano l’antigene. In altre parole i

LINFOCITI T richiedono, x la loro attivazione, cell. che presentano

l’antigene, in quanto la forma dell’antigene che riconoscono è diversa

da quella riconosciuta dalle cell.B: mentre le cell.B riconoscono antigeni

proteici intatti, le CELL.T riconoscono frammenti di antigeni proteici

che sono stati parzialmente degradati all’interno della cell. che

presenta l’antigene. Proteine particolari, dette MHC, si legano ai

frammenti peptidici e li trasportano alla superficie della cell. che

presenta l’antigene, in questo modo i LINFOCITI T possono

riconoscerli.

I LINFOCITI T agiscono solo a corto raggio (all’interno di un organo

• linfoide secondario o dopo essere migrate nel sito di infezione), andando

ad interagire direttamente con la cellula ospite che espone

l’antigene in associazione con MHC; da tale interazione la cell.T può

provvedere ad ucciderla o segnalarla a macrofagi o linfociti B.

I recettori delle cell. T (TCR) sono simili ad anticorpi

Il rec. TCR esistono solo nella forma legata alla memb. e non vengono mai

secreti (come invece avviene x gli anticorpi prodotti dalle cell.B). La loro

struttura è simile a quella degli anticorpi: sono composti da 2 catene

polipeptidiche tenute insieme da legami disolfuro, ciascuna delle quali

contiene 2 domini, uno VARIABILE e uno COSTANTE (img.fotocopia 1630).

Tutte le cell. T utilizzano gli stessi mecc. x generare la diversità dei TCR

che le cell.B utilizzano x creare la diversità anticorpale, ad eccezione

dell’IPERMUTAZIONE SOMATICA; perciò l’affinità dei rec. TCR è bassa, anche se

le cell. T con affinità più alta sono selezionate di preferenza x permanere come

CELL. DELLA MEMORIA. Proteine di adesione cell.-cell. e vari corecettori

rafforzano moltissimo il legame di una CELL. T ad una cell. che

presenta l’antigene o cell.bersaglio.

Come i rec. x l’antigene sulle cell. B, i TCR sono strettamente associati nella

memb.plasmatica con un numero di proteine invarianti di memb. che

sono coinvolte nel passaggio del segnale dal rec. TCR, all’INTERNO

DELLA CELL..

Tipi di LINFOCITI T:

LINFOCITI T CITOTOSSICI  uccidono direttamente le cell.ospiti

 infettate con virus o con qualche patogeno intracellulare, prima che il

patogeno possa infettare le cell.adiacenti.

Dopo aver riconosciuto, tramite TCR, l’ANTIGENE MICROBICO legato alle

proteine MHC sulla superficie di una cell.bersaglio infetta, la cell.T

riorganizza il suo citoscheletro e concentra il suo apparato di

uccsione sul bersaglio. Questa concentrazione avviene quando i TCR si

aggregano attivamente sull’interfaccia cell.T/cell.bersaglio, insieme ai

vari corecettori, proteine di adesione, ecc, formando una sinapsi

immunologica.

Una volta instaurato il legame con la cell.bersaglio, una cell.effettrice T

citotossica può utilizzare 2 strategie x uccidere la cell.bersaglio

tramite apoptosi:

può rilasciare una proteine (PERFORINA) che forma pori. La

o PERFORINA rilasciata tramite esocitosi, va a polimerizzare nella

memb.plasmatica della cell.bersaglio x formare canali

transmembrana. Nelle vescicole di PERFORINA sono presenti

delle proteasi, e tra questa la GRANZIMA B va ad attivare la

proteina pro-apoptotica BID inducendo la successiva cascata

apoptotica (VIA INTRINSECA dell’apoptosi).

Attivano l’apoptosi mediante VIE ESTRINSECA. In particolar

o modo, i rec. FAS ligando presenti sulla superficie della cell. T

citotossica, si legano con i recettori FAS della cell.bersaglio.

LINFOCITI T HELPER  sono importantissime x la difesa contro i

 patogeni intracellulari ed extracellulari. Una volta attivate da cell. che

presentano l’antigene, diventano cell.effettrici in grado di attivare altre

cell. (cell.B, incrementando la produzione di anticorpi – T citotossiche x

uccidere cell.bersaglio infette– macrofagi x distruggere qualsiasi

patogeno intracellulare – ecc) attraverso la secrezione di una varietà

di CITOCHINE COSTIMOLATRICI.

Generalmente si distinguono 2 tipi di cell.T helper ATTIVATE:

TH1  principalmente coinvolte nell’immunità contro microbi

o intracellulari e aiutano ad attivare LINFOCIT T CITOTOSSICI,

MACROFAGI, LINFOCITI B.

TH2  partecipano soprattutto all’immunità contro patogeni

o extracellulari, contribuendo ad attivare i LINFOCITI B x produrre

anticorpi contro quello specifico patogeno.

LINFOCITI T REGOLATRICI  rappresentano meno del 10% delle cell.T

 ma svolgono il ruolo di sopprimere l’att. di cell. T citotossiche –

helper – cell.dendritiche. Il loro compito è di impedire che le

risp.immunitarie adattive danneggino l’ospite. Non è ancora ben

chiaro il mecc. di azione.

Per poter espletare la loro funzione, i LINFOCITI T devono essere

attivati (passando alla forma CELL.EFFETTRICI)  Tale attivazione avviene

negli ORGANI LINFOIDI PERIFERICI da parte di cell.dendritiche attivate che

mostrano sulla superficie gli antigeni estranei complessati con

proteine MHC. Per cell.dendritiche ATTIVATE, si intendono cell. che

presentano l’antigene in grado di attivare linfociti T. Il passaggio a

cell.dendritiche attive avviene grazie all’interazione del patogeno con gli

specifici rec. presenti sulle memb. delle cell.dendritiche, in questo modo la

cell.dendritica viene indotta a maturare, passando dallo stato di CELL.

CHE CATTURA L’ANTIGENE ..> a CELL. CHE ESPONE L’ANTIGENE. Altri

stimoli che attivano le cell.dendritiche sono: lesioni di un tessuto, cell T helper

effettrici.

Le CELL.DENDRITICHE sono localizzate in tutti i tessuti del corpo, compresi gli

organi linfoidi periferici e centrali. Dovunque incontrano microbi invasori,

endocitano il patogeno. Se l’incontro non avviene in un organo linfoide, le

cell.dendritiche trasportano gli antigeni estranei attraverso la linfa ai

linfonodi (img.diapo 24 lez.13).

Le CELL.DENDRITICHE ATTIVE mostrano 3 molecole sulla loro superficie:

proteine MHC che presentano l’antigene estraneo al TCR – PROTEINE

COSTIMOLATRICI, che si legano rec. complementari sulla superficie della

cell.T – molecole di adesione cell. – cell. che permettono alla cell. T di

legarsi alla cell. che presenta l’antigene abb a lungo da essere attivata

(normalmente ore) (img.fotocopia 1631).

Le cell.dendritiche NON ATTIVATE hanno anch’esse ruoli importanti: aiutano

ad indurre le CELL.T AUTOREATTIVE a diventare tolleranti. Queste

cell.dendritiche presentano antigeni propri in assenza di molecole costi

molatrici necessarie x attivare cell. T naive. La tolleranze avviene in

almeno 2 modi: stimolano risp.abortiva delle cell.T che portano

all’attivazione o apoptosi – possono attivare le cell.T regolatrici x

sopprimere l’att. di un’altra cell.T.

Le PROTEINE MHC

Il processo di riconoscimento dell’antigene estraneo da parte dei LINFOCITI T

CITOTOSSICI – HELPER, dipende dalla presenza delle proteine MHC nella

cellula che presenta l’antigene. Queste proteine si legano ai frammenti,

li portano alla superficie cellulare e li presentano alle CELL.T.

Un grande complesso di geni detto complesso maggiore di

istocompatibilità (MHC), codifica le proteine MHC.

Esistono 2 classi di proteine MHC, entrambi etero dimeri trans

membrana, che sono funzionalmente e strutturalmente diverse ma capaci di

legare l’antigene x presentarlo alle cell.T:

MHC di classe I  sono composte da una catena α trans membrana,

 ripiegata in 3 domini globulari extracellulari (α1 – α2 – α3) – β2

microglobulina (img.fotocopia 1637). I 2 domini α collocati più lontani

dalla memb. rappresentano l’unico sito costituito da aa variabili

riconosciuti dalle cell.T. Questo sito è costituito da una profonda

fessura tra 2 α eliche, in grado di accogliere 1 solo peptide. Il peptide

che si inserisce nella fessura, con il GRUPPO AMMINICO terminale si

legherà agli AA INVARIATI della MHC ad un’estremità della fessura,

mentre il GRUPPO CARBOSSILICO terminale si legherà agli AA INVARIATI

della MHC all’altra estremità. Le CATENE LATERALI del peptide, alcune si

legheranno agli AA VARIABILI della MHC, mentre i restanti saranno

esposti verso l’esterno, in una posizione tale da poter essere

riconosciute dai TCR delle CELL. T citotossiche.

Poiché gli aa INVARIANTI della MHC riconoscono le caratt. strutturali

del peptide, comune a tutti i peptidi, ogni forma di MHC classe I può

legarsi ad una varietà di peptidi di sequenze diverse. Allo stesso

tempo, gli AA VARIABILI dell’MHC, legano specifiche catene laterali

del peptide, assicurando che ciascuna forma di MHC classe I si leghi ad

una diversa serie caratteristica di peptidi. Perciò, i 6 tipi di proteine

MHC che un individuo può esprimere, sono in grado di legarsi ad una

vasta gamma di peptidi estranei e presentarli poi alle cell.T, la

modalità di legame risulta essere leggermente diversa da individuo a

individuo.

MHC di classe II  presentano una catena α e β ripiegata in 2

 domini (α1- α2) – β1 - β2 (img.fotocopia 1637). I 2 domini collocati

lontani dalla memb. (α1-β1), legano un peptide e lo presentano alle

CELL. T regolatrici o helper.

La fessura nel quale si inserisce il peptide, risulta essere più larga

rispetto a quella delle MHC classe I, questo gli consente di ospitare

peptidi più lunghi. Una fessura delle MHC tipo II, può accogliere una

serie di peptidi più eterogenea. Perciò, sebbene un individuo produca

solo un piccolo numero di proteine classe II, queste proteine

insieme possono legare e presentare una varietà enorme di

peptidi estranei alle cell. T helper.

Come nelle MHC di classe I, anche in questo caso le CATENE LAT. del

peptide si orientano allo stesso modo.

Le proteine MHC aiutano a dirigere le CELL.T ai loro bersagli

appropriati  Tulle le cell. nucleate dei vertebrati esprimono proteine MHC

di CLASSE I; ci&