Meccanismi di trasporto cellulare

SGLT1 e SGLT2

sono trasportatori

presenti sulle

membrane apicali

delle cellule

epiteliali intestinali

e renali implicate

nell’assorbimento

intestinale e nel

riassorbimento

renale al livello dei

tubuli renali.

Il glucosio è una molecola piccola che passa liberamente a livello dei tubuli: infatti la pre-urina presenta una

concentrazione di glucosio pari a quella ematica. A livello dei tubuli renali il glucosio è interamente riassorbito

in modo tale che l’urina non ne presenterà alcuna traccia.

A livello intestinale e renale il glucosio viene assorbito dalle cellule epiteliali: queste sono cellule polarizzate

ossia presentano una membrana apicale, in cui è presente il

cosiddetto “orletto a spazzola” (aumentano la superficie di

assorbimento) ed una membrana basolaterale.

A livello della porzione apicale sono presenti i trasportatori

SGLT che assorbono il glucosio contro gradiente di

concentrazione.

Nelle altre cellule dell’organismo infatti, il glucosio viene

trasportato per diffusione facilitata mediante i trasportatori

GLUT secondo gradiente.

I trasportatori GLUT, pur presenti tanto nella membrana

apicale quanto in quella basolaterale, si occupano del

trasferimento passivo del glucosio dal citoplasma al liquido interstiziale e, in seguito, nel torrente sanguigno.

Il movimento dello zucchero verso il capillare è di tipo passivo ma, nel complesso si considera, globalmente,

il trasporto del glucosio come un evento attivo.

Il trasportatore più importante è il trasportatore GLUT4 presente nelle cellule musco lari e nelle cellule

adipose e sensibile all’insulina. L’insulina è implicata nella fase post-prandiale e fa sì che la glicemia, che si

aggira sui 300 mg/dl nella fase post-prandiale, torni a valori normali dopo 1,5 - 2 ore (80-100 mg/dl). Infatti,

la presenza di glucosio stimola le cellule pancreatiche alla produzione di insulina; questa, successivamente

agisce sulle cellule muscolari e adipose inducendo l’esposizione del trasportatore GLUT4. Questo

trasportatore si trova già pre-formato in vescicole al di sotto della membrana. L’azione dell’insulina sui

recettori presenti sulle cellule adipose e muscolari produce l’inizio di una via di trasduzione che induce la

fusione delle vescicole sulla membrana con un processo di esocitosi che porta ad un incremento rapido del

numero di trasportatori GLUT4 sulla membrana. In questo modo le cellule assorbiranno glucosio

velocemente e quindi diminuzione della glicemia. 3

Il trasporto del glucosio avviene molto velocemente per diffusione facilitata (secondo gradiente) quindi

velocemente viene raggiunta la stessa concentrazione della cellula all’interno e all’esterno . Per evitare la

saturazione del trasporto il glucosio appena viene trasportato all’interno della cellula viene fosforilato

(enzimi: glucochinasi o esochinasi) a glucosio-6-fosfato. La fosforilazione permette quindi l’intrappolamento

del glucosio all’interno della cellula e crea continuamente un gradiente favorevole all’internalizzazione del

glucosio (perché è appunto fosforilato a G-6-P).

- Difetti geneticamente determinati di SLGT1 causano la sindrome da Malassorbimento di glucosio e

galattosio, caratterizzata da diarrea profusa e disidratazione nel periodo neonatale.

- Difetti geneticamente determinati di SLGT2 causano la glicosuria renale, caratterizzata da presenza di

glucosio a livello delle urine in presenza di glicemia normale.

TRASPORTO DI AMINOACIDI

In generale, aminoacidi con caratteristiche simili hanno lo stesso trasportatore.

Il trasporto di aminoacidi varia in base alle loro caratteristiche e possono essere distinti:

• trasportatori per gli aminoacidi neutri, di tipo A, ASC e L;

• trasportatori per gli aminoacidi cationici;

• trasportatori per gli aminoacidi anionici.

I trasportatori per gli aminoacidi neutri

Sono stati inizialmente descritti da Christensen che li ha distinti dal punto di vista funzionale. Ci sono 3 tipi di

trasportatori: • Sistema A

A sta per “Alanine preferring” poiché

inizialmente si pensava fosse specifico per

l’alanina. In realtà questo trasportatore è

specifico maggiormente (maggior grado di

interazione) per la prolina (Pro) ma anche

per altri aminoacidi come l’alanina, la

glicina e la glutammina. È un sistema

tipicamente Na-dipendente energizzato

(trasporto contro gradiente) il cui

l’aminoacido entra insieme al sodio (co-

trasporto sodio-aminoacido) che è

energizzato dal gradiente elettrochimico

del sodio creato dalla pompa Na-K ATPasi.

• Sistema ASC

ASC sta per “Alanine Serina Cisteina”

poiché si pensava fosse specifico per i

suddetti aminoacidi; tuttavia, è stato

dimostrato che presenta un’elevata affinità

per la treonina.

È un sistema Na-dipendente non

energizzato antiporto ossia è un sistema a

scambio in cui per ogni aminoacido e sodio

che entra vi è un aminoacido e sodio che

esce (scambio tra i due aminoacidi). 4

• Sistema L

L sta per leucina, è il sistema preferito per la

leucina. È un sistema totalmente sodio

indipendente che funziona solo per scambio

di aminoacidi.

Substrati di questo sistema sono per lo più

aminoacidi di grandi dimensioni quali

leucina, fenilalanina, tirosina.

Il “motore” del trasporto degli amminoacidi neutri è il sistema A poiché solo mediante questo sistema si

possono produrre delle diverse concentrazioni

intracellulari e extracellulari di aminoacido e quindi

gradiente. In particolare l’aminoacido che interagisce

con i tre sistemi di trasporto per il trasporto

all’interno della cellula per gli aminoacidi che

utilizzano esclusivamente i sistemi L e ASC (ad

esempio leucina e tirosina) è la glutammina: è

l’amminoacido più concentrato a livello del sangue e

rappresenta un substrato in grado di interagire con i

3 trasportatori. Nel trasporto degli amminoacidi

neutri, la glutammina entra nella cellula mediante il

sistema A e viene utilizzata come scambiatore sia nel

sistema ASC in presenza di sodio, e sia nel sistema L

in assenza di sodio. Quindi questi trasportatori, il

sistema ASC e il sistema L, sono definiti terziari poiché

sono mediati dal gradiente di amminoacido creato dal sistema A.

I trasportatori degli aminoacidi neutri sono in relazione al sistema dei trasportatori degli aminoacidi anionici.

La glutammina regola anche la

concentrazione di glutammato (viene

convertita in glutammato o acido

glutammico mediante l’enzima

glutaminasi).

Il glutammato è un amminoacido carico

negativamente (acido glutammico, in

+

grado di donare H ) e quindi un

1

aminoacido acido . L’acido

glutammmico viene trasportato

all’interno della cellula mediante il

-

trasportatore x . Il segno “-” indica che

c

è un trasportatore specifico per

aminoacidi carichi negativamente e la

lettera “c” sta per cistina (perché la cistina

.

entra tramite questo trasportatore)

Questo trasportatore è di tipo Na-indipendente non energizzato, infatti permette il trasporto della cistina

(Di-cisteina) all’interno della cellula scambiandosi con il glutammato che fuoriesce (trasporto di scambio). Il

1 Aminoacidi acidi sono l’acido glutammico, l’acido aspartico e la cistina che presenta doppia carica. 5

glutammato deriva in parte da glutammina (sistema A degli aminoacidi neutri) e in parte da un altro sistema

-

di trasporto chiamato X Na-dipendente energizzato. Anche in questo caso il “-” indica che è un

AG

trasportatore specifico per aminoacidi carichi negativamente mentre “AG” sta per aspartato e glutammato.

Questo sistema di trasporto è molto tipico ed in presenza di Na trasporta aspartato e glutammato. La lettera

maiuscola sta ad indicare un trasporto di tipo Na-dipendente mentre la lettera minuscola indica un trasporto

Na-indipendente. Il “-” o “+” sta ad indicare la carica degli aminoacidi. Il sistema A, ASC e L sono i nomi dati

in partenza da Christensen e sono rimasti tali.

I trasportatori per gli aminoacidi cationici

Vi sono 4 tipi di trasporto cationici: l’amminoacido carico va sempre a favore di gradiente elettrico (il

potenziale di membrana porta carica

negativa all’interno, - 70 mV, e quindi

l’amminoacido positivo tende sempre ad

entrare).

• +

y è un sistema csodio indipendente

tipico degli AA cationici quali arginina e

lisina.

• 0,+

B è un sistema sodio dipendente

che trasporta sia AA neutri che AA carichi

positivamente.

• 0,+

b è un sistema sodio indipendente

che trasporta AA neutri e carichi

positivamente;

• +

y L è un sistema di trasporto particolare in cui L indica il sistema di trasporto dei neutri, per cui in

assenza di sodio trasporta i cationici, in presenza di sodio trasporta anche i neutri.

+

[L’unico sistema di trasporto specifico per i cationici è y ] 0+ +

In questi ultimi anni sono state identificate le proteine per tutti questi trasportatori: B e y L sono

eterodimeri costituiti da due proteine differenti, nel caso del

0+

primo il trasportatore vero e proprio è chiamato B AT, dove AT

= Aminoacid Transporter, che si coniuga con il suo chaperon

(proteina necessaria per stabilizzarla e portarla in membrana)

+

che è rBAT; y L è formato dal trasportatore detto y+LAT1 o

y+LAT2 (codificati da due geni diversi) e la proteina chaperon

4F2hc che a differenza dell’altra, presente solo nel

0+

trasportatore B , è presente in molti trasportatori ad esempio

nel sistema L è composto da trasportatore L più 4F2hc (quindi

un’alterazione di 4F2hc altera molteplici tipi di trasporto).

Assorbimento cationici (a livello dell’epitelio a spazzola)

0+ 0+

Sono presenti B AT (Na dipendente), b , sono presenti anche

trasportatori di peptidi in quanto piccoli peptidi, vengono trasportati

all’interno della cellula intestinale, vengono degradati e trasformati

in amminoacidi. L’ingresso dell’amminoacido difficilmente è

talmente basso da causare una variazione della concentrazione

plasmatica. Molto importante nell’assorbimento dei cationici è la

presenza sulla membrana apicale di più trasportatori ottenendo un

assorbimento quasi continuo, mentre a livello della membrana

+

basolaterale è presente solo il sistema y L che quindi porta gli AA del

sangue: i cationici vengono concentrati all’interno della cellula e

+

passano a livello sanguigno solo con y L che