Appunti - Meccanismi molecolari degli stati patologici

AGENTI CHIMICI QUALI CAUSA DI MALATTIA

Gli agenti chimici possono essere causa di danno per l’organismo, sia penetrando in esso attraverso

l’apparato respiratorio e digerente, sia venendo a contatto con i tessuti di rivestimento, che attraversando

questi ultimi.

Il danno da essi provocato può essere:

1. Danno diffuso da agenti chimici e in particolare possiamo distinguere 3 effetti:

• Variazione del PH

• Solubilizzazione di costituenti cellulari

• Denaturazione delle proteine, alterazione della loro struttura con riduzione o perdita della

loro funzione

2. Danno selettivo da agenti chimici si verifica quando gli agenti chimici alterano unno specifico

costituente cellulare inducendone riduzione o perdita della funzione. Gli agenti chimici responsabili

di questo tipo di danno solo i VELENI.

Il danno cellulare provocato da composti chimici forniti di potere solvente varia a seconda che siano:

SOLVENTI DEI LIPIDI: (alcol, acetone, cloroformio). Danneggiano le cellule in quanto estraggono i lipidi,

che sono i più importanti costituenti delle membrane cellulari; che, quindi, vanno incontro ad una completa

disorganizzazione della loro struttura, che provoca lisi cellulare.

SOLVENTE DI SOSTANZE E COMPOSTI IDROFILICI: nel caso di soluzioni ipotoniche (cioè a

contenuto ionico inferiore a quello dei liquidi biologici), le cellule richiamano l’acqua che penetra all’interno

rigonfiandole, e determinandone lo scoppio. Nel caso di soluzioni ipertoniche, le cellule si raggrinziscono a

causa della fuoriuscita dell’acqua intracellulare richiamata dall’eccesso di ioni.

La denaturazione di proteine, oltre che dagli acidi e dalle basi, è indotta da numerose sostanze organiche,

diversi sali, molti ioni metallici e l’esposizione ad elevate temperature. Le proteine denaturate precipitano, e

perdono la funzione da esse espletata

Per quanto riguarda invece i VELENI, questi inducono nelle cellule un danno selettivo - in quanto

interagiscono direttamente o tramite un prodotto derivato dal loro metabolismo – con un determinato loro

costituente.

Inoltre, possiamo classificarli in base all’origine in:

• Veleni di origine biologica vegetale, animale o microbiotica

• Veleni di origine minerale

• Veleni di origine industriale prodotti di nuova sintesi o di scarto di lavorazione

Esempi. Il cianuro blocca la citocromo ossidasi e, quindi, blocca la catena di trasporto degli elettroni. Il

monossido di carbonio, invece, si lega con Hb con un’affinità superiore a quella dell’O2 e quindi non

consentendo il trasporto di O2.

AGENTI EZIOLOGICI DI NATURA BIOLOGICA

L’uomo è circondato da un ambiente sterile soltanto durante la vita intrauterina, poi dal momento della

nascita è in continuo contatto con microrganismi (la maggior parte dei quali non patogena).

La presa di contatto del microrganismo con l’ospite costituisce il contagio, che è seguito dall’infezione (solo

nel caso in cui i microrganismi si replicano.

A sua volta l’infezione non è sinonimo di malattia, basti pensare che i microrganismi non patogeni, che

costituiscono le flore saprofitiche, albergano e si moltiplicano nell’organismo, rendendolo infetto, ma non

malato.

In alcuni casi anche i microrganismi patogeni, possono dopo il contagio, moltiplicarsi nell’organismo senza

dare alcuna sintomatologia.

La malattia è, invece, la reazione dell’ospite agli effetti dannosi esercitati da tutti gli agenti eziologici,

compresi i microrganismi.

Avvenuto il contagio e subentrata l’infezione, si posso stabilire 3 tipi di simbiosi tra i microrganismi e

l’organismo ospite:

• Parassitismo (microrganismo trae vantaggio e l’ospite danno)

• Mutualismo (quando il vantaggio è reciproco)

• Commensalismo (quando il vantaggio riguarda solo uno dei due, e l’altro non è danneggiato)

Per sopravvivere e moltiplicarsi in un organismo ospite il patogeno deve essere in grado di:

• Colonizzare l’ospite

• Trovare nel corpo una nicchia nutrizionalmente compatibile

• Evitare, sovvertire o eludere le risposte immunitarie

• Replicarsi

• Diffondersi in un altro ospite e quindi portare alla malattia infettiva.

Gli agenti eziologici di natura biologica li possiamo suddividere in: (dai più semplici a quelli più complessi)

1. PRIONI

2. VIRUS

3. (microplasmi – clamidie – rickettsie)

4. BATTERI

5. PROTOZOI

6. FUNGHI

7. ELMINTI

PRIONI:

Non possono essere considerati microrganismi (è privo di acidi nucleici e conseguentemente

dell’informazione genetica basata su di essi). Si tratta di agenti eziologici NON CONVENZIONALI, di

natura proteica. Si tratta di un isomero conformazionale di una glicoproteina normalmente espressa.

Quando parliamo di prioni, fondamentalmente parliamo di un gruppo di patologie definite encefalopatie

spongiformi. Ovvero, delle malattie neurodegenerative a lenta evoluzione e che portano progressivamente e

inesorabilmente alla morte.

Sono dette encefalopatie perché colpiscono l’encefalo e spongiformi perché sono caratterizzate da aree di

distruzione tissutale, con la formazione di vacuoli, di veri e proprio buchi che conferiscono un aspetto che

ricorda una spugna.

Sono note da tempo e sono diventate famose con la diffusione della malattia della mucca pazza. Nel corso

del 1900, infatti, in Gran Bretagna si sviluppò una grave encefalopatia spongiforme nei bovini. Queste

mucche, definite “pazze”, avevano dei comportamenti anomali, si è poi capito che avevano un problema

riconducibile al fatto che ad esse era stata trasmessa una malattia già nota: la scrapie degli ovini.

Le encefalopatie spongiformi che colpiscono l’uomo sono:

1. Il KURU (scomparso dopo l’abolizione del cannibalismo).

Ormai scomparso, colpiva la popolazione di un’isola della Nuova Guinea, dedita al rito tribale del

cannibalismo dei defunti, il cui cervello veniva dato in pasto alle donne e ai bambini, con la

convinzione che in questo modo ad essi venisse trasmessa la saggezza del defunto.

Quindi, è chiaro che c’era una trasmissione diretta.

2. MALATTIA DI CREUTZFELDT-JAKOB conduce a demenza rapidamente progressiva e fatale.

Ci sono stati casi legati all’ereditarietà, casi di malattia sporadica, e addirittura casi da contagio.

Ad esempio. Un caso di trapianto di cornea da un donatore affetto.

3. MALATTIA DI GERSTMAN-STRAUSSLER-SCHEINKER malattia genetica

4. INSONNIA FAMILIARE FATALE genetica; colpisce in modo particolare il talamo ed è

caratterizzata da disturbi che portano il soggetto ad un certo punto a non riuscire più a dormire, fino

a portarlo alla demenza e alla morte.

STRUTTURA PROTEINA COSTITUTIVA.

La proteina prionica infettante definita PrP res (dove res sta per resistente), in quanto è molto resistente agli

agenti chimici e fisici, e alla digestione enzimatica con enzimi proteolitici.

E’ simile ad una proteina fisiologicamente presente sulla superficie delle cellule dell’uomo (in particolare

sulla superficie esterna della membrana plasmatica delle cellule neuronali), che, però non esprime le stesse

caratteristiche di resistenza.

La proteina fisiologica è definita PrP c (dove c sta per costitutiva), ed è codificata nell’uomo da un gene

mappato nel cromosoma 20. E’ una proteina di 253 aa, la cui funzione non è chiara.

La proteina patogena ha la stessa struttura primaria, ma differenti conformazioni tridimensionali e schemi di

glicosilazione.

Infatti, la struttura secondaria della PrP c è caratterizzata dall’avere avvolgimenti ad Alfa elica (che coprono

oltre il 40% della struttura dell’intera proteina; e circa un 10% di struttura a Beta foglietto.

Nella PrP res, queste proporzioni sono diverse. La struttura a Beta foglietto è prevalente, costituisce oltre il

50% della proteina.

Si ritiene che le “encefalopatie spongiformi” prendano origine da mutazioni a carico del gene che codifica

per la PrPc, in conseguenza si avrà la proteina mutata PrP res, che assumerà:

• Non solo caratteristiche di resistenza

• Ma anche capacità di formare aggregati in forma di fibrille, che si andranno a depositare nel

SNC.

• La conversione nella isoforma PrP res (con conformazione alterata), dimostra delle capacità infettive

in quanto converte molecole di PrP c ripiegate normalmente, nella stessa forma alterata.

Per quanto riguarda le forme insorte in seguito a contagio, si ritiene che la PrP res sia in grado di far

assumere alla PrP c le proprie caratteristiche, la propria conformazione; quindi è una conversione

“AUTOCATALITICA”.

Dall’interazione tra una proteina costitutiva e una infettante, derivano 2 PrP res. Ciò comporta un incremento

esponenziale della forma infettante.

I prioni hanno caratteristiche che li accomunano agli altri agenti biologici e altre che li differenziano:

le differenze sono che saranno estremamente resistenti alla inattivazione con raggi X e alla luce UV, e anche

agli agenti chimici che inattivano virus e batteri.

Inoltre, non si osserva alcuna risposta immunitaria (perché il nostro sistema immunitario non la reputa

diversa dalla nostra proteina PrP c).

VIRUS:

Sono microrganismi di piccolissime dimensioni.

La loro struttura può essere ricondotta alla presenza di un genoma, costituito da DNA o RNA (ma mai tutti e

2 contemporaneamente). Il genoma è rivestito (quando è all’esterno della cellula ospite) da un involucro

proteico, detto capside, che protegge questi geni.

In alcuni virus il capside può essere ulteriormente rivestito da un atro involucro di natura lipoproteica detto

pericapside.

I virus che hanno il pericapside sono detti “rivestiti o dotati di envelope.

Genoma virale + capside = nucleocapside.

Il Capside può avere 2 forme diverse:

1. A simmetria icosaedrica assume la forma di un icosaedro regolare. Ogni faccia è costituita da

proteine sferiche adiacenti, unite in gruppi di 5/6 unità (capsomeri).

2. A simmetria elicoidale assume la forma di un cilindro cavo, ed è costituito da una spirale di

proteine che si avvolge in senso antiorario.

All’interno troviamo il genoma, che può essere DNA o RNA, e entrambi possono essere a singolo o a doppio

filamento. Tutti i virus con capside a simmetria elicoidale, sono dotati di envelope e sono tutti a RNA a

singolo filamento.

VIE DI PENETRAZIONE DEI VIRUS NELL’ORGANISMO:

Le vie di penetrazione dipendono dal tipo di virus, alcuni penetrano attraverso le mucose, altri solo per

contatto ematico/sessuale, transplacentare, allattamento, delle cellule germinative.

Inoltre, sono incapaci di riproduzione autonoma, per cui la loro replicazione è effettuata dalla cellula in cui