Meccanismi molecolari degli stati patologici

PATOGENI, INFEZIONE ED IMMUNITÀ INNATA

Le malattie infettive attualmente causano circa un terzo delle morti nel mondo, più di tutte le

forme di cancro messe insieme

Come tutti gli organismi pluricellulari abbiamo evoluto numerosi meccanismi per resistere alle

infezioni da agenti patogeni

- Barriere fisiche

- Difese chimiche

- Singole cellule

- Risposta immunitaria innata

- Risposta immunitaria adattativa

Gli agenti patogeni hanno evoluto meccanismi specifici per interagire con il loro ospite

Gli agenti patogeni primari differiscono dai microrganismi commensali per la loro capacità di

infrangere le barriere e sopravvivere in siti dell’ospite in cui gli altri microrganismi non

sopravviverebbero

Occasionalmente provocano malattie quando la risposta immunitaria ad una loro aggressione è

sproporzionatamente forte

Per sopravvivere e moltiplicarsi in un organismo ospite un microrganismo patogeno deve essere in

grado di:

- Colonizzare l’ospite

- Trovare nel corpo dell’ospite una nicchia nutrizionale compatibile

- Evitare, sovvertire o eludere le risposte immunitarie innate e adattative

- Replicarsi sfruttando le risorse dell’ospite

- Uscire e diffondere in un nuovo ospite

I segni e i sintomi dell’infezione sono causati dagli agenti patogeni o dalle risposte dell’ospite

Di tutti i batteri che incontriamo nel corso della vita, gli agenti patogeni primari sono solo una

minoranza. Solo una minima parte delle specie batteriche ha la capacità di provocare una malattia

negli esseri umani; alcune tra queste possono replicarsi solo all’interno del corpo dell’ospite

(agenti patogeni obbligati). Altri si replicano in un serbatoio ambientale come l’acqua o il suolo e

causano malattie solo se incontrano un ospite suscettibile (agenti patogeni opportunisti)

I geni che contribuiscono alla capacità di un organismo di provocare malattie sono detti geni della

virulenza e le proteine che codificano sono chiamate fattori di virulenza

I virus si replicano in molti modi. In generale la replicazione coinvolge:

- Disassemblaggio delle particelle infettive del virus

- Replicazione del genoma virale

- Sintesi di proteine virali

- Riassemblaggio dei componenti delle nuove particelle virali

Il capside che racchiude il genoma virale è composto da una o più proteine disposte in strati e

schemi che si ripetono in successione regolare; genoma virale e capside sono detti nuclocapside.

Nei virus provvisti di involucro, il nucleocapside è racchiuso in una membrana lipidica a doppio

strato che il virus acquisisce nel processo di gemmazione dalla membrana plasmatica della cellula

ospite.

I virus sprovvisti di involucro generalmente abbandonano la cellula ospite lisandola

Tutti i genomi virali codificano per tre tipi di proteine:

- Replicazione del genoma

- Impacchettamento del genoma

- Alterazione del funzionamento o della struttura della cellula ospite per permettere la

replicazione

- (Modificazione dei meccanismi di difesa immunitaria)

I prioni sono agenti infettivi che si replicano nell’ospite copiando una struttura proteica aberrante

L’ospite crea la proteina prionica infettiva e la sequenza di amminoacidi del prione è identica a

quella di una proteina normale dell’ospite.

La forma svolta dal prione ha la notevole capacità di far si che la proteina normale adotti la sua

conformazione svolto e diventi così a sua volta infettante, il che equivale alla replicazione

del prione nell’ospite

In molti casi le infezioni batteriche e virali possono contribuire alla patogenesi di importanti

malattie da curare per tutta la vita che non sono normalmente classificate come malattie infettive

Oltre a contribuire alle condizioni del cancro e delle patologie cardiovascolari che rappresentano

una minaccia per la vita, si pensa che gli agenti infettanti abbiano un ruolo in molte malattie

croniche, anche se spesso è difficile stabilire se l’infezione sia una causa o una conseguenza di

queste malattie

Biologia cellulare dell’infezione

Gli agenti patogeni attraversano barriere protettive per colonizzare l’ospite

Le ferite degli epiteli permettono agli agenti patogeni di arrivare direttamente nelle nicchie

I patogeni primari, tuttavia, non devono attendere una ferita per entrare nel’ospite. Un modo

particolarmente efficace per un agente patogeno di attraversare la pelle è farsi portare dalla saliva

di un artropode che la punge

Gli agenti patogeni che colonizzano un epitelio devono evitare di essere eliminati dall’ospite

- Uno strato di muco protettivo copre l’epitelio respiratorio

- Il battito coordinato delle ciglia spazza via dal polmone il muco con i batteri e i detriti

intrappolati

Gli epiteli che ricoprono la vescica e il tratto gastrointestinale superiore hanno anch’essi uno

spesso strato di muco e questi organi sono periodicamente ripuliti rispettivamente da minzione e

peristalsi

In molti casi di colonizzazione dell’ospite è importante la comunicazione patogeno-ospite sia nel

processo di infezione che nella sua evoluzione. Gli organismi patogeni hanno acquisito geni che

codificano proteine che interagiscono specificatamente con molecole particolari delle cellule

ospite

Gli agenti patogeni intracellulari possiedono meccanismi sia per entrare che per uscire dalle cellule

ospiti

I virus compiono questo passo attraverso l’associazione di una proteina della superficie virale ad

un recettore specifico sulla superficie della cellula ospite

I virioni che infettano le cellule animali utilizzano generalmente recettori della superficie cellulare

che sono molto abbondanti o che si trovano esclusivamente su quei tipi di cellule in cui i virioni

possono replicarsi

I virioni richiedono spesso sia un recettore primario che un recettore secondario per un adesione

efficiente e per penetrare nelle cellule ospiti

I virioni entrano nelle cellule ospiti tramite fusione di membrane, formazione di pori o rottura di

membrana

- Riconoscimento

- Adesione

- Ingresso

- Rilascio del genoma

I virus provvisti di involucro entrano nella cellula ospite fondendosi con la membrana plasmatica o

con la membrana degli endosomi in seguito a endocitosi

Il virus regola la fusione sia per assicurare che le sue particelle si fondano solo con la membrana

appropriata della cellula ospite sia per impedire alle particelle di fondersi tra loro

Quattro strategie di perdita del rivestimento del virus

- Si fondano direttamente con la membrana plasmatica della cellula ospite per rilasciare il

genoma e le proteine del capside

- Si legano prima ai recettori della superficie della cellula ospite provocando l’endocitosi

mediata da recettore. Quando l’endosoma si acidifica l’involucro del virus si fonde con la

membrana dell’endosoma rilasciando il genoma virale

- Si legano al recettore sulla superficie cellulare dell’ospite e forma poi un poro nella

membrana cellulare dell’ospite per estrudere il suo genoma

- Induce l’endocitosi mediata da recettore e distrugge la membrana dell’endosoma

rilasciando parte del suo capside e del suo genoma a DNA nel citosol. Il virus ridotto si

connette ad un poro nucleare e rilascia il suo DNA direttamente nel nucleo

I batteri entrano nelle cellule ospiti per fagocitosi

Hanno acquisito al capacità di sopravvivere dentro le cellule ospiti dopo essere stati fagocitati

Alcuni batteri invadono cellule che non sono deputate alla fagocitosi:

- Meccanismo di invasione a cerniera lampo: tramite l’espressione di adesine

- Meccanismo trigger: il batterio inietta una serie di molecole effettrici nel citoplasma della

cellula ospite. Queste molecole attivano le GTPasi della famigli Rho che stimolano la

polimerizzazione dell’actina e provocano la riorganizzazione delle proteine che formano

legami crociati. L’effetto finale è un drastico arricciamento localizzato sulla superficie della

cellula ospite che emette grandi protrusioni ricche di actina che si ripiegano su se stesse ed

intrappolano l batterio all’interno di una grande vescicola endofitica detta macropinosoma

I parassiti eucaristici intracellulari invadono attivamente la cellula ospite tramite meccanismi

molto complessi che di solito richiedono grandi spese energetiche da parte del parassita

La membrana specializzata del parassita permette di assumere intermedi e nutrienti dal citosol

della cellula ospite ma di escludere le molecole più grandi

Una volta entrato nella cellula il patogeno deve modificare il traffico delle membrane della cellula

utilizzando diversi metodi

- Impedire la fusione lisosomiale

- Fornire un percorso di nutrienti dal citosol dell’ospite

Alcuni patogeni batterici intracellulari sembrano capaci di manipolare la posizione di altri organelli

racchiusi da membrana non a diretto contatto fisico con il loro compartimento

I virus e i batteri sfruttano il citoscheletro della cellula ospite per il movimento intracellulare

I virus si impadroniscono del metabolismo della cellula ospite

I patogeni possono alterare il comportamento degli orgnaismi ospite per facilitare la propria

diffusione

I patogeni si evolvono rapidamente

La complessità e la specificità delle interazioni molecolari tra i patogeni e le loro cellule ospiti

potrebbero suggerire che la virulenza sia difficile da acquisire tramite mutazioni casuali. Eppure

emergono sempre nuovi patogeni e quelli vecchi cambiano costantemente.

Vantaggi dei patogeni

- Si replicano molto velocemente

- Il sistema immunitario adattativo e la medicina moderna che distruggono i patogeni che

non riescono a cambiare, incoraggiano questa rapida variazione genetica

La replicazione incline all’errore domina l’evoluzione virale più che il riarrangiamento dei geni

L’alto ritmo di mutazioni è benefico al patogeno

Una volte che un paziente viene curato con farmaci antivirali, il genoma virale può mutare

velocemente ed essere selezionato per la sua resistenza ai farmaci

Se il ritmo degli errori della trascrittasi inversa fosse troppo alto mutazioni deleterie si potrebbero

accumulare troppo velocemente per la sopravvivenza del virus

Quando due ceppi dello stesso virus infettano lo stesso ospite i filamenti dei due ceppi possono

ricombinarsi formando un nuovo ceppo

I patogeni resistenti ai farmaci sono un problema in crescita

Vi sono tre strategie principali attraverso cui un patogeno può sviluppare resistenza ai farmaci

- Modifica il bersaglio molecolare del farmaco

- Produce un enzima che distrugge il farmaco

- Impedisce l’accesso al bersaglio

Quando i batteri sono sottoposti ad una pressione selettiva dovuta all’esposizione al farmaco i

geni della resistenza sorgono per mutazione spontanea e si espandono nella popolazione

I batteri di norma scambiano materiale genetico oltrepassando i confini tra specie e specie

(trasferimenti orizzontali)

L&r