Meccanismi molecolari degli stati patologici

Meccanismi molecolari delle malattie metaboliche

Capitolo 4 – Infezioni e malattie infettive

Contagio infezione e malattie infettive

Contagio: presa di contatto dei microrganismi con l’organismo.

Infezione: penetrazione dei microrganismi all’interno dell’organismo e moltiplicazione.

Malattia: relazione dell’ospite agli effetti dannosi esercitati da tutti gli agenti eziologici, compresi i microrganismi.

Dopo il contagio e l’infezione si possono verificare tre tipi di convivenza tra l’organismo e i microrganismi:

• Parassitismo: vantaggio per i microrganismi e danno per l’ospite
• Commensalismo: vantaggio per uno dei conviventi e nessun danno per l’altro
• Mutualismo: vantaggio per entrambi i conviventi

Batteri

I batteri sono microrganismi contenenti DNA e RNA capaci di moltiplicazione autonoma appartenenti al regno dei procarioti. Sono diffusissimi in natura e comprendono numerosissime specie di cui una piccolissima parte è dannosa per esseri viventi del mondo animale e vegetale.

La flora batterica saprofitica

Alcune specie microbiche si sviluppano in vari distretti dell’organismo, mentre altre popolano una regione ben definita. La flora saprofitica espleta importanti funzioni non solo perché compete con i microrganismi patogeni quando questi penetrano nell’organismo, contrastando l’impianto e la moltiplicazione di essi ma anche perché in alcune sedi fornisce all’organismo ospite alcune vitamine che esso non è in grado di sintetizzare.

Infezioni da microrganismi patogeni

Suscettibilità: facilità con cui un organismo subisce infezioni culminanti in malattia.

Resistenza: facilità con cui l’organismo subisce infezioni non culminanti in malattia. Sono geneticamente determinate.

Refrattarietà: proprietà non legate all’individuo ma alla specie, geneticamente determinate.

Patogenicità e virulenza dei microrganismi

Patogenicità: capacità relativamente rara tra i batteri di provocare nell’ospite fenomeni patologici.

Trasmissibilità: possibilità di contagiare.

Infettività: capacità di replicazione nell’individuo contagiato.

Virulenza: capacità di superare le difese dell’ospite e di modulare il grado di patogenicità.

Tipi di infezione

Infezioni esogene

• Per contagio diretto
• Per contagio indiretto mediato da indumenti o materiali o vettori

Infezioni endogene

• Provocate da microrganismi che albergano in regioni dell’organismo

Portatori sani e portatori convalescenti

Portatori: soggetti che, pur ospitando microrganismi patogeni, presentano una sintomatologia così modesta da non richiamare l’attenzione (del tutto asintomatici).

• Portatori sani: infezioni inapparenti
• Portatori convalescenti: hanno superato una malattia infettiva senza avere ancora eliminato del tutto i microbi patogeni dal loro organismo

Epidemie, pandemie, endemie

Epidemia: in una popolazione il numero di soggetti che ammalano di una determinata malattia va incontro rapidamente a un notevole aumento.

Pandemia: diffusione di un'epidemia da una nazione all’altra o da un continente all’altro.

Endemia: presenza di una malattia in una determinata popolazione o comunità con un andamento costante.

Setticemia

I microrganismi penetrano nell’organismo attraverso varie vie. Nel sito d’ingresso essi possono colonizzare e determinare l’infezione alla quale segue la malattia se la loro virulenza è tale da consentire ad essi di superare i meccanismi difensivi dell’organismo. Dal focolaio iniziale di infezione i microrganismi possono raggiungere il sangue dove in genere si moltiplicano con difficoltà. La presenza di microrganismi nel sangue è indicata come setticemia.

Moltiplicazione di microrganismi

• Extracellulari
• Intracellulari obbligati
• Intracellulari facoltativi

Infezioni batteriche e tossinogenesi

Il danno tissutale è nella maggior parte dei casi provocato da molecole sintetizzate dai microrganismi definite tossine batteriche che vengono distinte in:

• Esotossine
• Endotossine

Esotossine

Una volta secrete nel sito di infezione passano nel sangue che le veicola in tutti i distretti corporei. Essendo proteine penetrano selettivamente solo nelle cellule che esprimono sulla loro superficie recettori specifici con cui esse possono interagire.

Proprietà comuni delle esotossine:

• Proteine Gram-positivi
• Ottenibili dai microrganismi sviluppatisi in terreno di coltura
• Cronolabili e termolabili
• Effetti a distanza di qualche tempo
• Elevato potere antigene

Determinazione del potere tossico delle esotossine

Dose minima letale (DML): quantità che se inoculata in un animale da esperimento ne determina la morte in certo periodo di tempo riferita a una unità di peso corporeo dell’animale

Meccanismo d’azione delle esotossine

• Azione enzimatica intracellulare
• Azione neurotossica a livello sinaptico o a livello di giunzione neuromuscolare
• Azione distruente su costituenti delle membrane cellulari

Endotossine

• Sono generalmente costituite dalla parete delle cellule batteriche
• Non sono proteine
• Termostabili e cronostabili
• Molto meno tossiche delle esotossine
• Non esercitano attività altamente specifica per determinati citotipi
• Non sono svelenabili per azione del calore o della formalina
• Non sono dotate di attività immunogena
• Hanno la capacità di formare complessi con molte proteine plasmatiche
• Inducono una tolleranza aspecifica in animali con cui vengono solitamente a contatto

Infezioni virali

Vengono considerati viventi in quanto forniti di un genoma trasmissibile alla progenie, sono incapaci di riproduzione autonoma per cui la loro replicazione è effettuata dalle cellule in cui essi sono penetrati. Il virus è costituito da un genoma costituito da poche molecole di DNA o RNA contenute nel cosiddetto nucleoide che è rivestito da un involucro proteico detto capside col quale forma un nucleo-capside. Questo in qualche caso è avviluppato all’intero di un pericapside (struttura lipoproteina).

La replicazione virale

• Fissazione dei virioni sui recettori
• Penetrazione all’interno della cellula (fagocitosi)
• Attività metaboliche cellulari (la cellula ospite è indotta a sintetizzare molecole identiche a quelle che costituiscono il genoma e il rivestimento del virus)
• Assemblamento del virus
• Espulsione del virus

In molti casi la replicazione virale è seguita dalla morte della cellula ospite.

Meccanismo patogenetico delle infezioni virali

I meccanismi difensivi vanno a contrastare questo processo:

• Arresto dell’infezione
• Processo infiammatorio localizzato
• Diffusione del processo infiammatorio per contiguità
• Diffusione dell’infiammazione virale a distanza

Vari tipi di infezione virale

• Decorso acuto che culmina in breve tempo o nella guarigione o nella morte del malato
• Infezioni virali subcliniche o in apparenti (inosservate)
• Infezioni virali persistenti: dopo aver indotto la malattia acuta culminante nella guarigione il virus si rintana in alcune cellule che provvedono solo occasionalmente a replicarlo
• Infezioni virali lente: la malattia si manifesta dopo un periodo di incubazione estremamente lungo con sintomi subdoli, progressivamente ingravescenti e con esito letale.

Infezioni da prioni

Encefalopatie spongiformi: molto rare, si manifestano negli adulti provocando la rapida perdita delle facoltà intellettive culminando inesorabilmente nella morte nell’arco di pochi mesi dall’inizio della sintomatologia. La proteina infettante è molto resistente agli agenti chimici fisici e alla digestione enzimatica con enzimi proteolitici.

Infezioni da funghi

Generalmente pluricellulari ma anche unicellulari (ife) dotati di nucleo e di mitocondri. Le infezioni sono classificabili in due gruppi:

• Infezioni superficiali
• Infezioni profonde

Infezioni da protozoi

Microrganismi unicellulari, insensibili agli antibiotici, dotati di nucleo e fornito di cromosomi, mitocondri e altri organelli cellulari.

• Tripanosomiasi
• Leishmaniosi
• Amebiasi
• Toxoplasmosi
• Malaria
• Trichomaniasi

Elmintiasi

Vermi il cui ciclo biologico generalmente avviene in due ospiti:

• Ospite intermedio: forma larvale
• Ospite definitivo: forma adulta

Esempi:

• Teniasi
• Idatidosi
• Ossiuriasi

Capitolo 12 – Ipertermie febbrili e non febbrili

Introduzione

La termoregolazione è sotto il controllo di centri termoregolatori situati nella regione preottica dell’ipotalamo, i cui neuroni ricevono segnali termici sia localmente che dalla periferia. I segnali locali sono dati dalla temperatura del sangue circolante nel sistema nervoso centrale. I segnali dalla periferia sono inviati da termo recettori superficiali e profondi presenti nelle varie regioni dell’organismo.

Termogenesi

La produzione di calore è in genere un processo involontario, a cui sovraintendono prevalentemente gli ormoni tiroidei, l’adrenalina e gli ormoni glicocorticoidi. L’organismo è anche in grado di produrre calore con la contrazione involontaria dei muscoli striati (brivido).

Termo dispersione

Il calore prodotto nell’organismo dall’attività metabolica e dall’esercizio fisico è una forma di energia non ulteriormente degradabile che va dispersa attraverso varie vie e con varie modalità:

• Via cutanea: è la più efficiente non solo perché è la più estesa ma anche perché la possibilità di dispersione aumenta con la dilatazione dei vasi sanguigni superficiali della cute. La modalità principale di dispersione è l’evaporazione del sudore.
• Via respiratoria
• Via digerente
• Via urinaria

Le modalità di trasmissione del calore sono:

• Conduzione
• Convezione
• Irraggiamento

Termoregolazione

I centri termoregolatori situati nella regione preottica dell’ipotalamo sono costituiti da:

• Neuroni W: avvertono tramite i loro sensori le variazioni positive o negative della temperatura corporea (setpoint 37°C)
• Neuroni w: presiedono la risposta termo dispersiva
• Neuroni c: presiedono la risposta termo conservativa
• Neuroni i: hanno la funzione di integrare i segnali termici ricevuti

Ipertermie e ipotermie

L’ipertermia di origine endocrina si manifesta in tutte le forme di ipertiroidismo. L’ipertermia maligna è una malattia ereditaria molto rara in cui i portatori della mutazione sono in condizioni normali del tutto asintomatici ma in seguito alla somministrazione di anestetici per interventi chirurgici o anche in occasione di eventi stressanti vanno incontro a bruschi rialzi della temperatura, contratture muscolari, acidosi metabolica, morte.

La febbre

La febbre è una particolare forma di ipertermia, che si distingue da quelle non febbrili per il suo peculiare meccanismo patogenetico: alterazione funzionale reversibile di neuroni dei centri termoregolatori ipotalamici innescata da diverse citochine sintetizzate e rilasciate in eccesso da diverse cellule dell’organismo in numerose condizioni patologiche. L’alterazione funzionale dei centri consiste in un innalzamento della soglia di riconoscimento della temperatura di riferimento per cui i neuroni avvertono come temperatura di riferimento non più 37°C ma una temperatura superiore.

Eziopatogenesi della febbre

Periodo di latenza: periodo di tempo che intercorre tra il contatto con germi o tossine e il rialzo termico. Le endotossine non sono direttamente responsabili della febbre ma stimolano altre cellule a sintetizzare e a rilasciare nel sangue il composto capace di dare origine alla risposta febbrile (pirogeni).

Le endotossine ed altri costituenti microbici vengono riconosciuti, tramite i toro recettori dai macrofagi e dai polinucleati, che rispondono a questa stimolazione con la produzione delle citochine infiammatorie, delle quali alcune agiscono da pirogeni endogeni ed altri inducono altre cellule dell’organismo a sintetizzare ed a rilasciare pirogeni endogeni.

Meccanismo d’azione a livello dei centri termoregolatori

Come le citochine (proteine) superano la barriera ematoencefalica?

• Area cibrosa (blocco delle proteine deficitario)
• Le citochine presenti nel sangue interagiscono con specifici recettori espressi dalle cellule endoteliali dei capillari della membrana ematoencefalica trasducendo un segnale che tramite l’attivazione di Nf-kB attiva la trascrizione dei geni che codificano per citochine dello stesso tipo che vengono secrete nel sangue direttamente nell’encefalo

Perché la febbre regredisce in seguito al trattamento con antipiretici?

Gli antipiretici agiscono sull’enzima cicloossigenasi bloccando la produzione di prostaglandine.

Meccanismo d’azione delle PGE₂ sui neuroni termoregolatori

PGE₂ interagiscono con recettori presenti sui neuroni del centro termoregolatorio e inducono l’attivazione dell’enzima adenilciclasi che porta all’accumulo di c-AMP che induce l’inibizione di molte funzioni nei neuroni e un aumento della loro soglia di sensibilità.

Decorso della febbre

• Fase prodromica (rialzo termico): sensazione di freddo, brivido, pallore cutaneo, inizial’azione delle PGE₂
• Fase del fastigio: scompare la sensazione di freddo che è sostituita da una sensazione di caldo
• Fase di defervescenza: inattivazione della produzione di prostaglandine, il setpoint torna a 37°C

Danno cellulare e patologia da radicali liberi

I radicali liberi sono coinvolti in molti processi fisiologici e patologici, sono coinvolti in tutti i processi patologici. L’O₂ è indispensabile per la vita, ma è anche tossico; nessun animale che respiri ossigeno può sopravvivere in presenza di ossigeno puro.

Qual è il rapporto tra radicali liberi e malattia?

Senza radicali liberi non potremmo sopravvivere:

• I leucociti utilizzano radicali liberi per uccidere i batteri
• Il leucociti producono radicali liberi anche in assenza di batteri quindi molte malattie infiammatorie implicano un danno da radicali liberi
• Il danno tissutale provoca la fuoriuscita di sangue che rilascia ferro che catalizza le reazioni dei radicali
• Il danno libera l’acido arachidonico dalle membrane cellulari il cui metabolismo provoca la per ossidazione lipidica e produzione di radicali
• La riperfusione sanguigna in seguito a ischemia produce effetti devastanti attraverso un meccanismo basato sui radicali liberi
• La luce solare danneggia la pelle attraverso radicali liberi
• I raggi x producono radicali liberi
• I tumori sono causati da radicali liberi
• Farmaci, agenti tossici e agenti inquinanti provocano danno perché metabolizzati in modo tale da produrre radicali liberi
• L’aterosclerosi implica la per ossidazione delle proteine a bassa densità
• Nell’invecchiamento sono coinvolti i radicali liberi

Definizione

I radicali liberi sono atomi o molecole che possiedono un elettrone spaiato nell’orbita più esterna quindi sono instabili e molto reattivi. I radicali liberi tendono ad avviare reazioni a catena che potrebbero risultare estremamente dannose se le cellule non fossero preparate a interromperle mediante una serie di meccanismi difensivi.

Formazione di radicali liberi

L’energia fornita dall’ambiente può scindere il legame covalente tra due atomi in modo tale che un elettrone rimanga attaccato a una delle due parti. Gli atomi più suscettibili possono catturare un elettrone che si disperde dalla catena mitocondriale di trasporto degli elettroni. Molti enzimi ossidativi possono produrre radicali liberi perché il substrato diffonde lontano dalla superficie dell’enzima prima di essere completamente ossidato o ridotto a un numero pari di elettroni.

Reazioni dei radicali liberi nei sistemi biologici

Sebbene siano necessari quattro elettroni per ridurre un atomo di ossigeno in una molecola d’acqua, questi ne può accettare anche meno di quattro.

Se un ossigeno accetta un elettrone diventa radicale anione superossido, questo può facilmente donare il suo elettrone ad un atomo di ferro 3+ riducendolo a ferro 2+. Se l’ossigeno accetta due elettroni produce perossido di idrogeno che in presenza di ferro 2+ produce radicale idrossile che è il più reattivo di tutti i radicali liberi di origine biologica e il più potente agente ossidate biologico conosciuto. Un potente ossidante può iniziare una serie di reazioni che provocano effetti irreparabili sulle macromolecole. I lipidi rappresentano dei bersagli molecolari elettivi per i radicali liberi pertanto le membrane cellulari saranno particolarmente a rischio.

Difesa contro i radicali liberi

Contro i radicali liberi le cellule possiedono almeno due linee di difesa, ben coordinate tra loro:

• Enzimi scavenger
• Antiossidanti

Una serie di enzimi che eliminano i due reagenti principali, il radicale superossido (O₂^-) e il perossido di idrogeno (H₂O₂) così da impedire che essi reagiscano per produrre radicale ossidrile.

Antiossidanti

Mentre le SOD e le catalasi/perossidai provvedono a mantenere a livelli minimi i due precursori del radicale ossidrile la piccola quantità di OH e di altri radicali che si può tuttavia formare viene neutralizzata dagli antiossidanti strategicamente distribuiti nelle membrane e nel citosol.

Complemento

Introduzione

Il sistema del complemento è costituito da circa 30 proteine circolanti e legante alle membrane cellulari, è un importante braccio effettore dell’immunità innata e acquisita anticorpo mediata.

Funzioni

• Generazione di opsonine (molecole che facilitano la fagocitosi)