Meccanismi di riparazione del DNA e basi molecolari delle patologie

Basi Molecolari e Genetiche delle Malattie

Il DNA, anche nelle cell sane/stelle, è in continuo cambiamento → ne sono provati i meccanismi di riparazione

Il DNA non è uno storage di informazioni

Danno al DNA commesso una variazione/evoluzione del DNA

• può essere causa di malattie
• comunicazione boom → malattie vista le perdita di funzione del gene + acquisizione di una nuova funzione, che si ripercuote nel pathway cell.

• Disfunzione NER (nucleotide excision repair) → xeroderma pigmentoso (xp)
  • 8 geni per il NER (basta che 1 solo sia mutato per xp)
  • predisposizione cancro pelle.
• Miss match repair (opera subito dopo le repl. del DNA)
• Translesion synthesis → meccanismo di tolleranza al danno, non di riparazione.
• Alterazione check-point → importanti per rotture da radiazioni ionizzanti e uno solo (agenti anti-tumorali)

• Crosslink DNA
• Stalled forks → non è veramente un danno, ma è avvenuto come tale.

• Ricombinazione omologa e non
  • meccanismo di riparazione e di variabilità genetica
  • Si verificano durante crossover meiotico (omologo), ma in ogni caso dopo rottura di DNA
• Famille breast cancer
  • BRCA-1, BRCA-2 7 geni per la ricomb. omologa.

  NOTA: se non c'è rot?ure non può esserci ricombinazione.

• Transcription coupled repair (TCR → NER) → cockayne syndrome (CS)

Cross-talk dei meccanismi di riparazione → possono entrare in competizione

Basi molecolari e genetiche delle malattie

Il DNA, anche nelle cellule somatiche, è in continuo cambiamento —> Ne sono provati i meccanismi di riparazione.

Il DNA non è uno scrigno di informazioni.

Danno al DNA commesso da variazione/evoluzione del DNA.

• Distribuzione NER (nucleotide excision repair) —> xeroderma pigmentoso (XP)
  • 8 geni per il NER (basta che 1 solo sia mutato per XP)
  • predisposizione cancro pelle.
• Breaf mismatch repair (opera subito dopo la replicazione del DNA)
• Translesion synthesis —> meccanismo di tolleranza al danno, non di riparazione.
• Alterazione check-point —> importante per rotture da radiazioni ionizzati e non solo (agenti etoposidi)
• Crosslink-DNA
• Stalled forks —> non è un vero e proprio danno, ma è avvenuto come tale.
• Ricombinazione omologa e non
  • si verificano durante crossover meiotico (omologo), ma in ogni caso dopo rotture di DNA
    • Note: Se non c’è rottura non può esserci ricombinazione.
  • meccanismo di riparazione e di variabilità genetica
  • Familiare breast cancer
    • BRCA-1, BRCA-2 —> geni per la ricomb. omologa.
• Transcription coupled repair (TCR —> NER) —> Cocchi syndrome (CS)

Cross-talk dei meccanismi di riparazione —> possono entrare in competizione.

Il danno al DNA è frequente

• agenti endogeni (ROS, reezazioni chimiche spontanee)
• agenti esogeni (chimici, fisici)

Quando si verifica, si ha l'attivazione dei meccanismi di riparazione (BER, NER, NHEJ) che seguono il segnale e che coinvolge comportamenti diversi del ciclo cellulare; si ha quindi una risp. cellulare.

• apoptosi, disfunzione cellulare
  • deplezione estremamente substrati strutturali
  • disturbi nel direzionamento organico sopravvivenza cell con riparazione del danno
• instabilità genetica e mutazioni; le cell sopravvive ma diventa ipotumorali o disorgaonizzamenti

Differenza tra DANNO e MUTAZIONE

• cambiamento strutturale doppia elica (modifiche di un legame covalente) = danno a ossa scheletro zucchero-fosfato, distorsione doppia elica
• cambio nelle sequenze primarie; riguarda la chimica delle basi azotate

Da un danno iniziale (causa prinocra) si può avere una mutazione causato dai meccanismi di riparazione.

Esempi di danno:

• Formazione loop da inserzione (singola o multiple, causate ad esempio da slippage durante la replicazione) è un danno, e si è riparato da mismatch repair
• Mismatch = si altera la struttura dell'elica = Danno
• Formazione struttura R loop: un RNA in fase di trascrizione si appaia con il DNA stampo → alteraz. elica che viene riparato con matture a doppio filamento

Mutazione