Meccanismi immunità cellulo-mediata

Gli helper CD4 aiutano i fagociti e stimolano i linfociti B a produrre anticorpi. Aiutano la risposta

contro parassiti (patogeni di grandi dimensioni che non possono essere fagocitati). Sono coinvolti

in processi infiammatori e regolazione della risposta immunitaria. I CD8 sono i più semplici:

distruggono la cellula che porta l’antigene, anche se è una cellula del nostro organismo; agisce

contro virus che infettano le nostre cellule. Agisce contro le cellule dell'organismo che presentino

antigeni estranei associati al MHC 1. Questa stessa risposta entra in gioco anche in situazioni

patologiche come il rigetto dei trapianti o la distruzione di cellule neoplastiche che esprimono

antigeni alterati associati al MHC 1.

-Migrazione

I linfociti T dopo esser stati attivati migrano nel punto di infezione grazie alle molecole di adesione.

Nel linfonodo i linfociti T si posizionano nella zona paracorticale (i B si pongono nella corticale). In

fasi diverse vengono usate molecole di adesione diverse che dispongono i linfociti in zone diverse.

Le molecole di adesione servono a far interagire i Linfociti T con le cellule dell’endotelio vascolare

per permettere il rotolamento e l'ancoraggio necessari per uscire dal vaso e successivamente per

legarsi alle molecole del connettivo e dei tessuti periferici. Le molecole di adesione prodotte dal

linfocita t naive per entrare nel linfonodo sono diverse dalle molecole di adesione prodotte sotto

stimolazione delle citochine dopo che il linfocita t è diventato effettore ed esce dai linfonodi per

svolgere la sua funzione.

Arrivano i linfociti naive al linfonodo. Quando incontrano venule con endotelio alto presente solo in

stretti di linfonodi secondari si legano e vengono trattenute entrando così nel linfonodo. Il linfocita t

è attivato così poi può uscire dai linfonodi. Nel frattempo ha modificato le sue molecole di

adesione. Se incontra endotelio che esprime molecole di adesione ICAM e VCAM (attivato da

citochine infiammatorie) li si legano. Esprime ulteriore molecole di adesione per arrivare nel sito

dove c’è il patogeno. Se il t ha complementarietà con il patogeno allora svolgerà la sua azione,

altrimenti morirà perché non ha alcuna funzione. Abbiamo oltre alle molecole di adesione anche le

chemochine. Il legame con chemochina induce trasduzione del segnale. I Macrofagi e le cellule

endoteliali producono chemochine per attirare i linfociti T nella zona di infezione. Nella zona di

infezione vengono prodotte citochine infiammatorie, che modificano l'espressione di molecole di

adesione endoteliali e diventano capaci di “bloccare” i Linfociti T attivati che escono dai vasi.

I Linfociti T NAIVE sintetizzano L-selectina, che si lega transitoriamente a recettori presenti nelle

Venule ad Endotelio Alto (HEV) inducendo il rolling. Producono anche il recettore per CCR7 una

chemochina, prodotta dalle HEV, che li orienta verso i linfonodi e una volta legata a CCR7, induce

una trasduzione del segnale che fa cambiare la sintesi da L-selectina a LFA-1 che li lega

saldamente all'endotelio (che a sua volta produce ICAM e VCAM). Quindi il Linfocita si arresta. Un

ruolo fondamentale è quello svolto da Sfingosina-1-fosfato (SIP) la cui concentrazione è alta

nella linfa e nel sangue ma bassa nei linfonodi. Nel sangue e nella linfa il recettore presente sui

Linfociti T è legato, perché la presenza di SIP è alta, e la sua sintesi cala, ma arrivato nel

Linfonodo, dove SIP è scarsa, torna ad essere espresso. Se non si attiva torna in circolo, guidato

dal gradiente di SIP. Se si attiva, la produzione del recettore per SIP cessa per tutto il tempo

dell'attivazione. Una volta attivato, riesprime SIP, e torna in circolo ma non esprimerà più L-

Selectina e CCRT7. Se c'è un focolaio infiammatorio, l'endotelio verrà indotto ad esprimere ICAM

e VCAM dalle citochine infiammatorie e il Linfocita T che esprimerà VLA- 4, si legherà all'endotelio

e uscirà dai vasi. Durante la migrazione fuori dai vasi verranno espresse VLA-4, 5 e 6, molecole di

adesione specifiche per il legame con la fibronectina e l’acido ialuronico, presenti nella matrice

extracellulare.

-Le funzioni effettrici dei linfociti T CD4

Esistono 4 tipi di linfociti T CD4:

Gli H1 sono legati al potenziamento dell’attività dei macrofagi che fagocitano con più efficienza; ciò

grazie a interazione tra CD40 (che possiede il macrofago) e il ligando per CD40 posto sulla

superficie del linfocita T attivato. Il linfocita T che interagisce con il macrofago produce

interferone-ϒ che ha funzione in attività fagocitaria del macrofago. In seguito a interazione CD40-

LCD40 nei macrofagi si attiva la trascrizione dei geni che codificano per gli enzimi lisosomiali e di

quelli che stimolano la produzione di NOS e ROS. Il linfocita T H1 può anche produrre TNF che è

una delle citochine più potenti per la mediazione dell’infiammazione acuta. Inoltre produce

citochine che attivano linfociti t citotossici. Il macrofago attivato produce ROS, NOS ed enzimi

lisosomiali, citochine quali interleuchina-12 che induce il differenziamento dei linfociti T in T-H1;

PDFG (fattore di crescita di derivazione piastrinica); FGF-2 (fattore di crescita dei fibroblasti) e

VEGF (fattore di crescita dell’Endotelio Vascolare) che hanno un ruolo chiave nell’infiammazione e

nella riparazione; sintesi di MHC 2 e molecole co-stimolatorie che favoriscono anche la

stimolazione dei Linfociti T. Si genera un rapporto che finisce solo con l’eliminazione del

microrganismo. Se il patogeno non è eliminato genera danni tissutali (mycobacterium

tuberculosis). IL-1 (Interleuchina-1), TNF (Tumor necrosis factor) e IL-6 sono citochine

infiammatorie primarie e sono estremamente pleiotropiche: IL-1 e TNF agiscono praticamente su

tutte le cellule e su tutti i tessuti dell'organismo. Inoltre, nonostante queste tre molecole

interagiscano con recettori strutturalmente diversi, le loro attività si sovrappongono. IL-1 e TNF

hanno la capacità di attivare i mediatori caratteristici dell'infiammazione. IL-6 media la produzione

di proteine di fase acuta. IL-1 e TNF, a livello locale, inducono la produzione di molecole di

adesione, chemochine, fattori di crescita e mediatori lipidici quali prostaglandine e NO. Questi

mediatori essenzialmente locali aumentano il reclutamento leucocitario e la sopravvivenza dei

leucociti nel tessuto. L'aumento di leucociti a livello locale amplifica in situ i meccanismi

dell'immunità innata, e attiva l'immunità specifica, in particolare grazie alla produzione di IL-12.

Gli H2 producono IL-4 e IL-5. Hanno azione contro elminti (parassiti di grosse dimensioni, come la

Tenia). La fagocitosi non serve a nulla. Per uccidere questo patogeno di grosse dimensioni esso

viene riempito in superficie di anticorpi che si legano con il Fab e lasciano libero Fc. Gli vengono

mandati in contro cellule in grado di legare Fc delle immunoglobuline E. quando si legano queste

cellule con recettore per l’Fc scaricano il contenuto sotto forma di granuli che contengono enzimi

lisosomiali contro il parassita e lo lisano. Nei casi più fortunati ne provocano la morte o una

parziale distruzione. Le cellule importanti in questo processo sono gli eosinofili e le mastcellule

che vengono attivati tramite produzione di IL-5. IL-4 stimola produzione di IgE che ricopre elminti.

Gli eosinofili si legano a IgE e scaricano granuli con enzimi litici. Producono poi interleuchine (IL-4,

IL-10, IL-13) che limitano attività di macrofagi attivati. Questo perché esiste equilibrio tra H1 e H2.

Quando lavorano H1 gli H2 sono repressi. Quindi se vengono espresse determinate interleuchine i

linfociti T vengono indotti a differenziarsi o in H1 o in H2. Gli H1 sono i più diffusi perché i patogeni

con cui abbiamo più spesso a che fare sono batteri e virus e non elminti.

I linfociti T helper aiutano i linfociti B a maturare e a far sì che vengano prodotti tantissimi anticorpi.

Questo avviene grazie ai linfociti T helper follicolari (LFH) che sono posizionati nei linfonodi

(questa è una classe di linfociti T più funzionale). La prima attivazione dei Linfociti B avviene senza

l'aiuto dei Linfociti T Helper, grazie all'interazione delle Immunoglobuline di superficie (IgM e IgD)

con l'antigene, che innesca una trasduzione del segnale (in maniera analoga a quella che avviene

nei Linfociti T) e li fa proliferare. Successivamente avviene l'incontro fra i Linfociti B che hanno

esposto alla loro superficie un determinato antigene con cui hanno interagito, e che ha stimolato la

loro proliferazione, e i Linfociti T Helper capaci di interagire con lo stesso antigene e che da questo

vengono stimolati. Quando la cellula B presenta l'antigene specifico riconosciuto dalla cellula TH,

si rafforza il legame fra le 2 cellule. Anche qui l'interazione avviene tra il CD40 (Linfocita B) e il

ligando del CD40 (Linfocita T Helper). E di qui inizia il percorso di proliferazione e differenziamento

del Linfocita B che lo porterà a maturare producendo Ig in forma secreta e successivamente

cambiando la classe di Ig prodotte. Le cellule TH guidano il percorso di differenziamento delle

cellule B in plasmacellule producendo IL-5 e IL-6.

Sono presenti anche i Linfociti T H17 che sono indotti dalla stimolazione con IL-6 e TNF-b e

producono interleuchina 17 e 22. La loro funzione non è nota. In vitro se ci sono i TH17 non ci

sono i TH1 e TH2, in quanto fattori di trascrizione e citochine specifiche delle due classi principali

di T Helper regolano negativamente l’espressione di IL-17. Le cellule invece già differenziate in

senso TH17 sono insensibili agli effetti inibitori delle citochine TH1 e TH2. Ciò significa che, dato il

loro potente ruolo nell’infiammazione e nell’autoimmunità, in condizioni normali esiste un fine

meccanismo mediato da citochine coinvolte nelle linee TH1 e TH2 che controlla, reprimendole, le

cellule TH17. I TH17 producono citochine che reclutano leucociti neutrofili e macrofagi e il loro

disfunzionamento è alla base di malattie infiammatorie e autoimmunitarie. Prima si è scoperta la

loro funzione in malattie autoimmunitarie e infiammatorie (infiammazione in intestino: morbo di

Chron, malattie infiammatorie croniche).

I TREG sono helper ma sono regolatori negativi di risposta immunitaria. Non si può mantenere

attivo il processo immunitario per lunghi periodi di tempo.

Il differenziamento dei Linfociti T H è determinato dal tipo di

microrganismo che incontrano e dalle citochine prodotte dalle

APC che ne orientano il differenziamento. Se viene prodotta

interleuchina-4 l’helper si differenzia in H2. Se vengono

prodotte IL-6 o altri fattori proinfiammatori allora avrò TH17.

Gli helper essenzialmente hanno queste 4 funzioni (più aiutare i linfociti b):

1.