Immunità cellulo-mediata

POLARIZZAZIONE

La polarizzazione è il processo attraverso il quale le cellule T raggiungono una piena

specializzazione nel loro sottotipo.

Diversi antigeni possono indurre la produzione di citochine specifiche, che portano a una

polarizzazione differente della risposta immunitaria adattamento strategico per

→

combattere in modo più efficiente il tipo specifico di agente patogeno. 7

Le cellule T helper (CD4+), attraverso la produzione di citochine, forniscono segnali cruciali

(i cosiddetti "secondi segnali") che influenzano la differenziazione delle cellule CD8+ in

linfociti CTL (linfociti T citotossici). Questo processo coinvolge lo sviluppo di granuli

citoplasmatici che contengono:

Perforina: Una proteina che perfora le membrane delle cellule bersaglio infette.

● Granzimi: Enzimi che entrano nelle cellule bersaglio attraverso i pori creati dalla

● perforina e innescano l'apoptosi (morte cellulare programmata).

Queste caratteristiche fanno sì che i CTL sono quindi capaci di uccidere direttamente le

cellule infette da virus o altri patogeni intracellulari.

N.B. Durante l'attivazione del sistema immunitario, non tutte le cellule T effettive

→

vengono utilizzate immediatamente. Alcune cellule T CD8+ e CD4+ si differenziano in

linfociti della memoria. Queste cellule:

Sono in grado di sopravvivere per anni o decenni nell'organismo.

● Mantengono la capacità di rispondere rapidamente e in modo efficace quando

● incontrano di nuovo lo stesso antigene.

CARATTERISTICHE DELLE CELLULE T DELLA MEMORIA

- Le cellule T della memoria hanno la capacità di sopravvivere a lungo in uno stato di

quiescenza, durante il quale producono solo le citochine necessarie alla loro

sopravvivenza.

- Rispetto ai linfociti T vergini (cioè quelli che non hanno mai incontrato un antigene), le

cellule T della memoria sono in grado di rispondere molto più velocemente.

- Le cellule T della memoria esprimono livelli più alti di proteine anti-apoptotiche,

permettendo alle medesime di vivere molto più a lungo rispetto alle cellule effettive.

- Si replicano molto lentamente rispetto alle cellule T effettive.

- A differenza delle cellule effettive, che dipendono dalla presenza continua dell'antigene

per rimanere attive, le cellule T della memoria possono sopravvivere a lungo anche senza

l'antigene. 8

CELLULE T REGOLATORIE

Le cellule T regolatorie (T reg) sono una sottopopolazione di linfociti T CD4+, possono

maturare in due luoghi diversi:

Nel timo: Le cellule T reg naturali (nTreg) maturano direttamente nel timo durante lo

● sviluppo del sistema immunitario. Hanno la capacità di sopprimere la risposta

immunitaria in modo indipendente dalle citochine. Ciò significa che possono bloccare

l'attivazione delle cellule T effettive e la loro interazione con le cellule presentanti

l'antigene (APC) attraverso meccanismi che non coinvolgono la secrezione di citochine.

Nei tessuti periferici: Le cellule T reg adattive (o inducibili, iTreg) si differenziano da

● cellule T naïve nei linfonodi e in altri tessuti periferici in risposta a specifici stimoli,

come citochine e antigeni. Queste cellule sopprimono la risposta immunitaria

principalmente attraverso la produzione di citochine anti-infiammatorie.

La differenziazione e il mantenimento delle cellule T reg è guidato principalmente dalle

citochine TGF-β e IL-2. Queste citochine attivano il fattore di trascrizione STAT5, che a sua

volta stimola l'espressione di FOXP3, fondamentale per conferire loro la capacità di

regolare la risposta immunitaria.

TGF-β

Si tratta di una famiglia di citochine che comprende tre isoforme principali, TGF-β1, TGF-β2, e

TGF-β3.

Il TGF-β viene inizialmente sintetizzato in una forma inattiva, viene processato nel Golgi, dove

subisce un taglio proteolitico che lo converte nella sua forma attiva ed infine rilasciato.

FUNZIONI:

- forte effetto soppressivo sui linfociti T effettori, limitando la loro capacità di proliferare e

svolgere funzioni effettive

- sopprime l'attivazione di altre cellule immunitarie, come i macrofagi, i neutrofili e le cellule

endoteliali

- essenziale per la differenziazione di specifiche sottopopolazioni di linfociti T, come le cellule T

regolatorie e le Th17

- favorisce la produzione di IgA, un'importante classe di anticorpi che protegge le mucose

- aiuta a promuovere la riparazione dei tessuti danneggiati. 9

IL-10

L'IL-10 è una citochina immunosoppressiva con un ruolo fondamentale nel limitare le risposte

infiammatorie e prevenire danni tissutali eccessivi. È prodotta da diverse cellule del sistema

immunitario, tra cui macrofagi e cellule dendritiche (DC), ed agisce tramite un meccanismo a

feedback negativo → Quando i macrofagi e le cellule dendritiche producono questa citochina, essa

inibisce la loro stessa attività.

Esercita effetti sia negativi (inibitori) che positivi su varie cellule:

- riduce la produzione di citochine pro-infiammatorie come IL-12 e IFN-γ

- inibisce la maturazione delle cellule dendritiche, impedendo loro di presentare antigeni

efficacemente alle cellule T

- blocca l'azione dei mastociti, che sono responsabili del rilascio di istamina e di altri mediatori

dell'infiammazione, specialmente nelle risposte allergiche

- ha un effetto positivo sui linfociti B, promuovendo la loro sopravvivenza, proliferazione e

produzione di anticorpi

- spegne la risposta degli eosinofili, cellule coinvolte nella difesa contro i parassiti e nelle

reazioni allergiche

- contribuisce alla funzione delle cellule T regolatorie che la secernono.

IMMUNITÀ CELLULO-MEDIATA

L'immunità cellulare (Cell-Mediated Immunity - CMI) è una risposta immunitaria che coinvolge

principalmente i linfociti T e si attiva contro i patogeni che sono difficili da eliminare con gli

anticorpi da soli, come i microorganismi che infettano o si nascondono all'interno delle cellule.

Questo tipo di immunità è cruciale per combattere batteri intracellulari, virus e alcuni parassiti.

MICRORGANISMI EXTRACELLULARI: contro i patogeni che si trovano all'esterno delle

→

cellule, come batteri e funghi, risponde principalmente l'immunità umorale (anticorpi prodotti dai

linfociti B). Questi anticorpi neutralizzano i patogeni, li rivestono per la fagocitosi e formano

complessi immuni che facilitano l'eliminazione.

MICRORGANISMI FACìGOCITATI NEI MACROFAGI: i linfociti T Helper (CD4+), in

→

particolare i Th1, rispondono a patogeni che sono stati fagocitati ma non uccisi nei macrofagi. I

macrofagi presentano questi antigeni ai T Helper, che si attivano e iniziano a produrre INF-γ.

Questa citochina stimola i macrofagi a diventare più potenti nel uccidere i batteri intracellulari.

MICRORGANISMI INTRACELLULARI: i linfociti T citotossici (CD8+) rispondono contro

→

virus e altri patogeni che si replicano all'interno delle cellule dell'ospite. Le proteine virali vengono

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elaborate e presentate tramite le molecole di MHC di classe I sulle cellule infette. I linfociti T

citotossici riconoscono queste cellule e le distruggono, impedendo al virus di moltiplicarsi.

CARATTERISTICHE DELL'IMMUNITÀ CELLULARE:

I linfociti T helper (CD4+) sono i responsabili principali nel riconoscere specifici antigeni e

nell'attivare altre cellule immunitarie attraverso la produzione di citochine. Essi dirigono diverse

risposte a seconda del tipo di patogeno:

- Th1: attivano i macrofagi per uccidere i patogeni intracellulari che vivono nei fagosomi (batteri

come la tubercolosi).

- Th2: attivano gli eosinofili e aiutano nella produzione di anticorpi, in particolare IgE, utili

contro i parassiti come gli elminti (vermi parassiti).

- Th17: stimolano la produzione di IL-17, che richiama i neutrofili al sito dell'infezione per

combattere i patogeni extracellulari, come i batteri e i funghi.

- I linfociti T citotossici (CTL) sono specializzati nel riconoscere e distruggere cellule infettate da

virus o patogeni intracellulari.

MA → Le risposte mediate da cellule T, sebbene cruciali per combattere le infezioni, possono a volte

causare danni collaterali ai tessuti. L'infiammazione generata dall'attivazione dei linfociti T può

essere così forte da danneggiare i tessuti circostanti, portando a patologie autoimmuni o a danni

tissutali in situazioni di infezione cronica.

LINFOCITI TH1

Le cellule Th1, una volta attivate, secernono diverse citochine che svolgono ruoli fondamentali nella

modulazione della risposta immunitaria La principale citochina prodotta da esse è

l’interferone-gamma, che ha sua volta svolge molteplici funzioni:

- stimola i macrofagi, aumentando la loro capacità di uccidere i patogeni intracellulari.

- IFN-γ aiuta i linfociti B a produrre anticorpi, che possono attivare il sistema del complemento e

opsonizzare i microbi, facilitandone la fagocitosi e l'eliminazione

- favorisce lo sviluppo di altre cellule T in linfociti Th1

- stimola l'espressione di MHC di classe II e altre molecole co-stimolatorie (come le molecole B7),

che sono cruciali per la presentazione dell'antigene e l'attivazione delle cellule T. 11

LINFOCITI TH2

Le cellule Th2 svolgono un ruolo cruciale nella risposta immunitaria contro i parassiti

extracellulari, come gli elminti (vermi parassiti), e sono anche coinvolte nelle risposte allergiche. La

loro funzione effettiva si basa sulla produzione di diverse citochine:

- IL-4 → IL-4 stimola i linfociti B a produrre anticorpi IgE e IgG. Gli anticorpi IgE sono

particolarmente importanti nella difesa contro gli elminti (vermi parassiti) e nella

degranulazione dei mastociti, che rilasciano sostanze infiammatorie come l'istamina. Gli IGg

neutralizzano i patogeni e facilitano la loro rimozione.

IL-4 è cruciale per l'attivazione e la polarizzazione delle cellule T verso il fenotipo Th2. Senza

IL-4, le cellule T non si svilupperebbero in Th2 e non potrebbero svolgere le loro funzioni.

Insieme all'IL-13 stimola la peristalsi per facilitare l’espulsione degli elminti dall'intestino) e

l'induzione del reclutamento dei leucociti.

- IL-5 → attiva gli eosinofili, che sono cruciali per l'eliminazione degli elminti troppo grandi per

la fagocitosi. Gli eosinofili rilasciano enzimi e sostanze tossiche per distruggere i parassiti.

- IL-10 e IL-4 → sono coinvolte nella regolazione negativa dell'attivazione dei macrofagi,

contribuendo a limitare l'infiammazione.

Le cellule Th2 influenzano l’attività dei due principali fenotipi di macrofagi:

Fenotipo M1 (Infiammatorio):

● Funzioni: I macrofagi M1 sono efficaci nell'eliminare i patogeni producendo radicali dell’

○ ossigeno e citochine come TNF-α e IL-1β. Questi macrofagi sono indotti da IFN-γ e alcuni<