Malattie monogeniche mendeliane - Genetica Medica

MALATTIE MONOGENICHE MENDELIANE

• Generazione II:

o Individuo 1: è un genotipo obbligato AA poiché è sano, e in un albero genealogico di una malattia

autosomica dominante gli individui sani sono omozigoti sani con genotipo obbligato.

o Individuo 2: è un genotipo obbligato Aa poiché è malato e se avesse un genotipo aa tutti i figli

dovrebbero essere malati (100% dei figli Aa).

o Individuo 3: è un genotipo obbligato AA poiché è sano, e in un albero genealogico di una malattia

autosomica dominante gli individui sani sono omozigoti sani con genotipo obbligato.

o Individuo 4: è un genotipo obbligato AA poiché è sano, e in un albero genealogico di una malattia

autosomica dominante gli individui sani sono omozigoti sani con genotipo obbligato.

o Individuo 5: è un genotipo obbligato Aa poiché è malato e se avesse un genotipo aa tutti i figli

dovrebbero essere malati (100% dei figli Aa).

o Individuo 6: è un genotipo obbligato AA poiché è sano, e in un albero genealogico di una malattia

autosomica dominante gli individui sani sono omozigoti sani con genotipo obbligato.

o Individuo 7: è un genotipo obbligato AA poiché è sano, e in un albero genealogico di una malattia

autosomica dominante gli individui sani sono omozigoti sani con genotipo obbligato.

o Individuo 8: è un genotipo obbligato AA poiché è sano, e in un albero genealogico di una malattia

autosomica dominante gli individui sani sono omozigoti sani con genotipo obbligato.

• Generazione III:

o Individuo 1: è un genotipo obbligato AA poiché è sano, e in un albero genealogico di una malattia

autosomica dominante gli individui sani sono omozigoti sani con genotipo obbligato.

o Individuo 2: è un genotipo obbligato AA poiché è sano, e in un albero genealogico di una malattia

autosomica dominante gli individui sani sono omozigoti sani con genotipo obbligato.

o Individuo 3: è un genotipo obbligato Aa poiché è malato ed è figlio di genitori AAxAa; facendo il

quadrato di Punnet risulta che non possano nascere figli malati omozigoti (aa) ma solo il 50% di

omozigoti AA (sani) e il 50% di eterozigoti malati (Aa). Di conseguenza questo individuo non può

essere altro che di genotipo Aa.

o Individuo 4: è un genotipo obbligato AA poiché è sano, e in un albero genealogico di una malattia

autosomica dominante gli individui sani sono omozigoti sani con genotipo obbligato.

o Individuo 5: è un genotipo obbligato AA poiché è sano, e in un albero genealogico di una malattia

autosomica dominante gli individui sani sono omozigoti sani con genotipo obbligato.

o Individuo 6: è un genotipo obbligato Aa poiché è malato ed è figlio di genitori AAxAa; facendo il

quadrato di Punnet risulta che non possano nascere figli malati omozigoti (aa) ma solo il 50% di

omozigoti AA (sani) e il 50% di eterozigoti malati (Aa). Di conseguenza questo individuo non può

essere altro che di genotipo Aa.

o Individuo 7: è un genotipo obbligato Aa poiché è malato ed è figlio di genitori AAxAa; facendo il

quadrato di Punnet risulta che non possano nascere figli malati omozigoti (aa) ma solo il 50% di

omozigoti AA (sani) e il 50% di eterozigoti malati (Aa). Di conseguenza questo individuo non può

essere altro che di genotipo Aa.

o Individuo 8: è un genotipo obbligato AA poiché è sano, e in un albero genealogico di una malattia

autosomica dominante gli individui sani sono omozigoti sani con genotipo obbligato.

o Individuo 9: è un genotipo obbligato AA poiché è sano, e in un albero genealogico di una malattia

autosomica dominante gli individui sani sono omozigoti sani con genotipo obbligato.

Questo albero genealogico presenta un errore: la linea di

matrimonio non è corretta perché non è indicata. GIULIA PIRAZZINI

MALATTIE MONOGENICHE MENDELIANE

Esempio clinico di una malattia autosomica dominante: l’acondroplasia o nanismo armonico

L’acondroplasia è la forma più comune di nanismo con gli arti corti. La

frequenza della malattia è di 1/15000-40000 nati vivi.

Le caratteristiche cliniche sono:

• Tronco lungo e sottile;

• Estremità corte, soprattutto nel segmento prossimale (rizomelia), aspetto a

“tridente” delle mani;

• Testa grande con bozze frontali sporgenti, ipoplasia della parte mediana del

volto;

• →

Forame magno ristretto idrocefalo ostruttivo;

• Iperlordosi lombare;

• Intelligenza normale;

• Complicazioni precoci: emorragie cerebrali, dislocazioni cervicali;

• Complicazioni tardive: obesità, otite media, compressione del midollo e dei nervi spinali;

• 7.5% mortalità nel 1° anno di vita (apnea ostruttiva o centrale).

L’acondroplasia è quindi una malattia autosomica dominante a penetranza completa:

• Incide l’età paterna al momento del concepimento;

• L’altezza media dei maschi adulti malati è di circa 131cm;

• L’altezza media delle femmine adulte malate è di circa

124cm;

• Il sistema scheletrico soffre di osteocondrodisplasia,

nanismo rizomelico e arti corti;

• È una malattia causata da una mutazione del gene FGFR3

(recettore del Fattore di Crescita dei Fibroblasti di tipo 3).

L’omozigote mutato (aa, con a che indica l’allele mutato) non esiste, poiché muore

in utero. La probabilità che due genitori Aa generino un figlio sano è del 25%. La

probabilità che un figlio sia sano è del 1/3 perché c’è la probabilità del 25% che

muoia in utero.

La maggior parte degli acondroplastici nasce da due genitori sani perché:

• O si ha una mutazione germinale dei gameti (mutazione che avviene con una probabilità

uguale a quella che si calcola da genitore malato);

• O si ha una mutazione che si sviluppa nelle prime fasi di sviluppo dello zigote (mutazione de

novo che è un evento casuale, la probabilità che si verifichi in due figli è praticamente 0).

La mutazione del gene FGFR3:

• Il recettore FGFR3 è espresso ad alti livelli sulla membrana cellulare dei condrociti negli abbozzi cartilaginei

delle ossa.

• Normalmente il legame con il ligando stimola la maturazione della cellula, facendone cessare la proliferazione

(ferma la crescita dell’osso).

• Le mutazioni di FGFR3 responsabili di acondroplasia fanno sì che il recettore sia sempre attivato (il segnale sia

sempre quello di non continuare la crescita dell’osso), anche quando non c’è il suo ligando, cosa che

compromette la normale maturazione delle ossa. GIULIA PIRAZZINI

MALATTIE MONOGENICHE MENDELIANE

Il rischio riproduttivo:

Regole generali per le malattie autosomiche dominanti:

Le regole generali delle malattie autosomiche dominanti sono:

• La malattia viene trasmessa di generazione in generazione, solo tramite gli individui affetti;

• Ciascun figlio di un individuo affetto ha la probabilità del 50% di essere malato;

• I figli sani di soggetti sani avranno solo figli sani;

• La malattia colpisce indifferentemente maschi e femmine.

Malattie autosomiche recessive

Le patologie autosomiche recessive hanno varie

caratteristiche:

• Sono necessarie due copie dell’allele

mutato per causare la malattia;

• I portatori hanno il 25% di probabilità

di avere dei figli affetti;

• Maschi e femmine sono ugualmente

affetti;

• Spesso coinvolgono dei geni che

codificano per enzimi.

Se un individuo è sano rispetto ad una patologia autosomica recessiva può

possedere due genotipi. Se l’allele mutato è indicato con a, i due possibili genotipi

sono:

• Aa;

• AA.

Se un individuo è malato rispetto ad una malattia autosomica

recessiva possiederà, se con a si indica l’allele mutato, un

genotipo aa. Questo è un genotipo obbligato poiché è l’unico

genotipo possibile.

In genere le patologie recessive sono causate da mutazioni che

determinano perdita di funzione del gene interessato (loss of

function).

Quando un individuo è eterozigote (Aa), la quantità di proteina

residua, prodotta dall’allele normale (ma non da quello mutato

che non la produce) è sufficiente a mantenere un fenotipo

normale. GIULIA PIRAZZINI

MALATTIE MONOGENICHE MENDELIANE

I genitori di un figlio affetto da una patologia autosomica recessiva sono genotipi obbligati poiché sono entrambi

individui eterozigoti (Aa) (in figura). La probabilità che l’individuo II 2 (individuo sano) sia un portatore è 2/3: per

il calcolo della probabilità in questo caso è necessario prendere in

considerazione soltanto gli individui sani (sia portatori Aa che sani AA),

escludendo quindi il 25% di percentuale che un figlio sia malato.

Perciò dal quadrato di Punnet è necessario escludere il genotipo aa,

ottenendo una probabilità dei 2/3 che il figlio sia portatore.

A a Da questa si evince che la probabilità che i figli nascano sani non portatori è del

25%, che nascano sani portatori è del 50% e che nascano malati è del 25%. Se viene

A AA Aa chiesta la probabilità che nasca un figlio portatore è necessario escludere la

probabilità che nascano dei figli malati (25%). Ricalcolando il rischio, la probabilità

a Aa aa che nascano sani non portatori è del 1/3 e sani portatori di 2/3.

Esempio clinico di una malattia autosomica recessiva: la fibrosi cistica

La fibrosi cistica è una malattia autosomica recessiva con una frequenza

sulla popolazione di esserne affetti di 1/2000, mentre la frequenza di

eterozigoti è di 1/25 nelle popolazioni caucasiche.

È una malattia che è causata dalla mutazione del gene CFTR che codifica

-

una proteina che è canale di membrana dello ione Cl .

Il canale del cloro è fondamentale per tutte le secrezioni dell’organismo

(sudore, muco, etc…).

Nella fibrosi cistica, essendo una patologia autosomica recessiva la

mutazione è per perdita di funzione del gene CFTR e quindi la proteina

codificata non trasporta più cloro.

Ci sono 5 tipologie diverse di mutazione del gene CFTR: si presentano in

modalità diversa nelle varie popolazioni, sia per tipologia che per

frequenza.

Queste mutazioni determinano una disfunzione della proteina CFTR

attraverso numerosi meccanismi molecolari, in base ai quali è possibile

raggrupparle in 5 differenti classi:

1. No sintesi;

2. Blocco della maturazione;

3. Blocco della regolazione;

4. Condutt