Biochimica delle malattie metaboliche

LDL,

soprattutto tramite le particolarmente ricche di colesterolo esteri cato. apoB-100,

Queste lipoproteine vengono riconosciute dai tessuti grazie alla presenza di che lega

in modo speci co il recettore per le LDL. endocitosi recettore-

A di erenza di altri meccanismi, l’ingresso del colesterolo avviene tramite

mediata, cioè l’intera particella LDL viene internalizzata nella cellula.

Una volta all’interno delle cellule:

1. Il colesterolo può essere utilizzato come precursore per la sintesi di ormoni steroidei.

fi

ff ffi ff ffi fi fi fl ffi fi fi fi fl ffi fi fi

2. Quando è in eccesso, inibisce l’enzima HMG-CoA reduttasi, riducendo così la sintesi endogena

di colesterolo, sia nei tessuti periferici che nel fegato.

3. Il fegato funziona da sensore centrale: quando riceve LDL residue, interpreta che il colesterolo

riduce ulteriormente la propria produzione endogena

in circolo è abbondante, quindi e può

usare il colesterolo per sintetizzare sali biliari (unico modo per eliminarlo realmente).

Cosa succede se il recettore per le LDL non funziona?

mutazioni recettore LDL:

In caso di che alterano il

Le LDL non vengono più internalizzate correttamente.

→

Rimangono in circolo in quantità elevate aumenta il rischio cardiovascolare per accumulo di

colesterolo. →

I tessuti, non ricevendo abbastanza colesterolo, continuano a produrne anche il fegato fa lo

stesso, portando alla produzione di nuove VLDL e quindi a un circolo vizioso di

ipercolesterolemia.

Stress ossidativo e LDL

Lo stress ossidativo, dato da un eccesso di pro-ossidanti o carenza di antiossidanti, può ossidare

le LDL, alterandone la struttura (in particolare apoB-100 e i lipidi super ciali):

LDL ossidate non vengono più riconosciute correttamente dal recettore LDL →

Le non

→

vengono captate restano in circolo più a lungo.

comune nei fumatori,

È un fenomeno che presentano livelli maggiori di LDL ossidate.

accumulo di LDL ossidate →

Nel tempo, si crea un i tessuti percepiscono un “falso” de cit di

colesterolo e continuano a sintetizzarne, aumentando ancora il carico lipidico nel sangue.

Alcune teorie suggeriscono che non è solo l’eccesso di colesterolo a essere pericoloso, ma la

mancanza di una protezione antiossidante/antin ammatoria adeguata che permette l’ossidazione

delle LDL.

Legame ApoB100-recettore LDL, endocitosi recettore-mediata

Le LDL, ricche di colesterolo esteri cato (forma meno

dannosa), presentano sulla loro super cie la apoB-100,

fondamentale per il riconoscimento da parte del recettore

per LDL.

Questo recettore si trova:

epatociti,

Sugli dove si conclude il ciclo delle LDL in

eccesso. gonadi surrene,

Sulle cellule delle e del che utilizzano

colesterolo per produrre ormoni steroidei.

Endocitosi recettore mediata

Il recettore per LDL si concentra in speci che zone della

fossette clatrina.

membrana chiamate rivestite di Qui ha

inizio il processo di endocitosi, ma solo dopo che il

recettore ha legato apoB-100:

Riconoscimento:

1. ApoB-100 si lega al recettore LDL

→

nelle fossette inizia l’endocitosi.

Formazione vescicola:

2. la membrana si invagina e

ingloba il complesso LDL-recettore, che da origine

all’endosoma

Endosoma lisosoma:

→

3. la vescicola acidi ca (pH 6

→

nell’endosoma ≤5 nel lisosoma), si fonde con il

lisosoma.

Rilascio:

4. a pH acido, il recettore si stacca e viene

riciclato; la LDL viene degradata dagli enzimi

lisosomiali (trigliceride-lipasi, colesterolo-esterasi),

liberando il colesterolo libero.

fi fi fi fi fi fi fi

Uscita del colesterolo dal lisosoma

colesterolo è ora libero,

Il ma ancora dentro al lisosoma. Essendo molto idrofobico, ha bisogno

proteine di trasporto

di per muoversi nel citoplasma. e NPC2):

Entrano in gioco le proteine Niemann-Pick C-like (NPC1

NPC2: facilita l’uscita del colesterolo dal lisosoma.

NPC1: lo trasporta nel citoplasma, dove verrà:

• Inserito nelle membrane plasmatiche.

• Utilizzato per la sintesi di sali biliari (fegato) o ormoni steroidei (surrene/gonadi).

• Esteri cato da ACAT, se in eccesso, e accumulato in goccioline lipidiche per usi futuri (es.

stimolo ormonale).

Regolazione della sintesi di colesterolo

Quando il colesterolo introdotto con le LDL è abbondante, la cellula mette in atto un meccanismo

di feedback negativo per evitare sovraccarichi:

Inibisce l’HMG-CoA reduttasi:

1. riduce la sintesi endogena di colesterolo.

Riduce l’espressione del recettore per LDL:

2. se il colesterolo è già su ciente, la cellula non

ha bisogno di assorbirne altro.

Meccanismo di regolazione dell’HMG-CoA reduttasi

Alti livelli di colesterolo LDL che tornano alla cellula riducono

l’espressione genica dell’enzima HMG-CoA reduttasi;

Regolazione della sintesi di colesterolo: SREBP e SCAP

La regolazione dell’HMG-CoA reduttasi – enzima chiave nella sintesi

reticolo

endogena del colesterolo – avviene a livello del

endoplasmatico (RE), soprattutto negli epatociti, tramite l’azione

coordinata di due proteine:

SREBP (Sterol Regulatory Element-Binding Protein): è un

fattore di trascrizione. In condizioni speci che, può migrare nel

nucleo per attivare geni coinvolti nel metabolismo del colesterolo.

SCAP (SREBP Cleavage Activating Protein): ha due ruoli

fondamentali:

• Funziona da sensore del colesterolo cellulare.

• Attiva il taglio proteolitico di SREBP, necessario perché SREBP

diventi attiva.

Quando i livelli di colesterolo cellulare sono bassi

Succede ad esempio quando:

Non arriva abbastanza colesterolo tramite le LDL.

La sintesi endogena è insu ciente.

In questa situazione:

SREBP e SCAP traslocano Golgi.

1. dalla membrana del RE verso il

SCAP, taglia SREBP

2. una volta attivata, liberando il suo dominio N-terminale.

porzione di SREBP entra nel nucleo lega

3. Questa e si a speci ci elementi del DNA chiamati

SRE (Sterol Regulatory Elements).

trascrizione

4. Questo stimola la di:

HMG-CoA reduttasi →

• aumenta la sintesi di colesterolo.

Recettore per LDL →

• favorisce l’ingresso di colesterolo esogeno (dalle LDL).

Quando i livelli di colesterolo sono alti

colesterolo abbondante:

Se il intracellulare è

lega SCAP

Si a uno speci co dominio di (cholesterol-binding domain).

blocca la migrazione

Questo del complesso SCAP-SREBP dal RE al Golgi.

Di conseguenza:

SREBP resta inattiva

• e non viene tagliata.

• Non entra nel nucleo.

• Non viene stimolata la trascrizione di HMG-CoA reduttasi né del recettore per LDL.

fi fi ffi fi fi ffi

Risultato: la cellula riduce sia la sintesi di colesterolo, sia l’assorbimento tramite LDL. Inoltre,

aumenta il turnover dell’HMG-CoA reduttasi, che viene degradata più facilmente.

Nota: questa è una regolazione trascrizionale dell’enzima, non un’inibizione diretta. Le statine,

invece, inibiscono direttamente l’HMG-CoA reduttasi.

Gestione del colesterolo LDL in eccesso

Abbiamo visto che le LDL sono fondamentali per trasportare il colesterolo ai tessuti. Tuttavia,

sorge una domanda: è su ciente l’espressione dei recettori per LDL per rimuovere tutte le LDL

circolanti?

Possibili cause di accumulo di LDL in circolo:

Anche se:

I tessuti utilizzatori captano una quota di LDL

Il fegato, che ha un’elevata densità di recettori, ne internalizza una buona parte

…potrebbero comunque restare LDL in eccesso in circolo, per vari motivi:

Eccessiva produzione di VLDL → che vengono convertite in LDL

Ridotta espressione dei recettori per LDL (recettori che riconoscono apoB-100)

Mutazioni dei recettori per LDL → incapacità di legare e internalizzare LDL

LDL ossidate → → →

causate da stress ossidativo non riconosciute bene dai recettori

rimangono più a lungo in circolo

Meccanismo alternativo di rimozione: i macrofagi

Quando il sistema classico non basta, entra in gioco un meccanismo alternativo mediato dai

macrofagi, cellule “spazzine” del sistema immunitario.

Funzionamento: rimuovono molecole

1. I macrofagi sono spesso localizzati vicino all’endotelio vascolare e

dannose fagocitosi.

potenzialmente tramite

recettori scavenger

2. Esprimono (SR-A1, SR-A2), diversi da quelli per apoB-100, in grado di

LDL ossidate o modi cate.

riconoscere

3. Quando le LDL si legano a questi recettori:

• Non avviene una classica endocitosi. svuotando la lipoproteina.

• Ma il colesterolo viene trasportato all’interno del macrofago,

In teoria, questo contribuisce a ridurre il colesterolo LDL in eccesso nel circolo sanguigno.

Il problema: le foam cells

Se l’accumulo di colesterolo è massiccio e prolungato:

riempiono di colesterolo

I macrofagi si che non può essere eliminato.

cells).

Si trasformano in cellule schiumose (foam

Le foam cells sono dannose perché:

accumulano sulla parete dell’endotelio

Si vascolare.

citochine pro-in ammatorie.

Rilasciano richiamano altre cellule immunitarie.

Attivano e processi in ammatori e proliferativi,

Promuovono contribuendo alla formazione e

placca aterosclerotica.

progressione della

Metabolismo delle HDL

Perché le HDL sono considerate “buone”?

HDL aiutano a rimuovere il colesterolo in eccesso dai tessuti,

Le anche quando:

• I tessuti non riescono più a captare LDL.

• I macrofagi sono saturi e si sono trasformati in foam cells.

colesterolo libero viene esteri cato,

Nelle HDL, il riducendone la pericolosità:

• Serve l’enzima LCAT

• Serve apoA-I funzionante

• →

Serve fosfatidilcolina (preferibilmente con acidi grassi polinsaturi in posizione 2 omega-3)

fi ffi fi fi fi

Dove e come nascono le HDL?

Sintetizzate da:

• Fegato (principale)

• Intestino dense

Sono le più tra le lipoproteine, per l’alto

contenuto proteico (circa 50%).

Le HDL nascenti contengono:

• apoA-I → struttura + attivazione LCAT

• apoC-II → attiva la lipasi lipoproteica (LPL)

• fosfolipidi,

Solo pochissimi lipidi neutri

Interazioni con altre lipoproteine

cedono apoC-II a VLDL e chilomicroni →

Le HDL

questi possono attivare LPL e trasformarsi in IDL/

LDL o chilomicroni remnants.

recuperano colesterolo libero

In cambio, da

queste lipoproteine.

Esteri cazione del colesterolo (LCAT)

HDL esteri cano il colesterolo →

raccolto il

colesterolo