Malattie infettive

Malattie infettive

Le malattie infettive sono patologie riconducibili all’azione diretta o indiretta di microrganismi in grado di infettare l’uomo, di replicarsi nei tessuti umani e di determinare un danno biologico. Questi microrganismi sono artropodi (insetti), elminti (vermi), protozoi, batteri, miceti, virus e prioni.

Non sempre le malattie infettive sono contagiose, possono essere a trasmissione vettoriale come per esempio la malaria che è trasmessa tramite la zanzara, oppure a trasmissione interumana come per esempio la trasmissione della toxoplasmosi in gravidanza.

Comportamento dei microrganismi

I microrganismi possono comportarsi in vari modi una volta a contatto con l’uomo:

• Saprofita: non provoca danni e abbiamo 2 tipi, il saprofita simbionte che determina vantaggi nell’uomo per esempio lattobacilli vaginali, e il saprofita commensale che non determina vantaggi né svantaggi, come nell'intestino o sulla cute.
• Patogeno: microrganismo che determina sempre un danno, per esempio il virus HIV.
• Opportunista: si comporta da saprofita nel soggetto sano, mentre risulta patogeno nell’immunocompromesso o in determinate condizioni anche nell’immunocompetente (quando riesce a superare le barriere mucose e cutanee).

Il contatto tra microrganismo e ospite determina una contaminazione transitoria oppure un’infezione. In quest’ultima si ha l’attivazione della risposta immunitaria che può determinare l’eliminazione del microrganismo, un’infezione latente (portatore sano) o una malattia più o meno grave.

Danno causato dai microrganismi

Ci può essere danno:

• Diretto: danno indotto dall’azione diretta del microrganismo che distrugge i tessuti in cui si replica (es. distruzione dell’epitelio respiratorio in corso di influenza).
• Mediato da tossina: le tossine sono proteine prodotte dal microrganismo che possono essere secrete all’esterno o essere parte della cellula batterica ed essere rilasciate in caso di distruzione del batterio.
• Immunomediato: danno indotto dalla risposta immunitaria che nel tentativo di arginare l’infezione porta al danneggiamento dei tessuti.

Difesa immunitaria

I principali meccanismi della difesa immunitaria includono:

• Virus e tossine: inattivati dalle immunoglobuline (anticorpi), prodotte dalle plasmacellule.
• Batteri, miceti e protozoi intracellulari: risposta immune mediata dai linfociti T helper. Tali microrganismi vengono fagocitati dai macrofagi, ma questi sono in grado di distruggerli solo dopo essere stati attivati dai linfociti T helper.
• Batteri extracellulari: le immunoglobuline circolanti si legano a recettori presenti sulla loro superficie, facilitando l’azione di neutrofili, linfociti T citotossici e complemento.
• Elmiti: danneggiati dall’attivazione degli eosinofili e dei mastociti, innescata dalle IgE.
• Cellule invase da virus, batteri o protozoi intracellulari: queste cellule esprimono sulla superficie antigeni del microrganismo che “attirano” linfociti NK e linfociti T citotossici oppure legano Ig che facilitano l’azione di neutrofili, linfociti Tc e complemento.

La risposta immunitaria circoscrive l’infezione, determinandone la guarigione; inoltre possiede una “memoria” che tende ad evitare nuove infezioni dello stesso tipo.

Diagnosi delle malattie infettive

La diagnosi delle malattie infettive è fatta tramite l’anamnesi che tiene conto dei dati epidemiologici come i soggiorni all’estero, le malattie nei familiari, la storia di punture di insetti, la stagione in cui sono insorti i sintomi, ecc. Si valuta la presenza e le caratteristiche dei sintomi per esempio le caratteristiche della febbre. L’esame obiettivo non è molto di aiuto.

Tramite gli esami ematici valuto l’indice di flogosi, che incrementa in modo marcato in patologie batteriche e l’emocromo con formula in cui si possono avere: leucocitosi neutrofila che suggerisce eziologia batterica, leucopenia → eziologia virale, eosinofilia → patologia elmintica.

Gli esami microbiologici sono divisi in:

• Esami indiretti: ricerca di anticorpi contro un determinato microrganismo (esami sierologici) o ricerca di evidenza di immunità cellulo-mediata (Mantoux e quantiferon). Gli svantaggi sono la presenza di un periodo finestra, andando a misurare una reazione immunitaria questi esami non sono positivi subito all’infezione ma lo diventano dopo qualche giorno. Nei test sierologici si ricercano: IgM, anticorpi che compaiono per primi (5-7 giorni) e scompaiono dopo circa 2-4 settimane; IgG, compaiono dopo circa 2 settimane e persistono a lungo.
• Esami diretti: sono volti alla ricerca diretta del microrganismo.
  • Esame microscopico: può consentire la visualizzazione al microscopio di batteri/protozoi/elminti/miceti (non virus). Per la ricerca di batteri si utilizza la colorazione di Gram. Se ci sono pochi batteri l’esame potrebbe essere negativo.
  • Esame colturale: viene allestito un terreno per permettere al microrganismo di moltiplicarsi per poterlo identificare. Difficilmente eseguibile per i virus. Consente l’esecuzione dell’antibiogramma (saggio per verificare la sensibilità agli antibiotici).
  • Ricerca di antigeni: ricerca di frammenti del microrganismo (proteine).
  • Ricerca di acidi nucleici con metodiche molecolari: ricerca di RNA o DNA del microrganismo tramite Polimerase Chain Reaction (PCR).

Terapia antimicrobica

La terapia antimicrobica si basa su antibiotici, antifungini, antiparassitari e antivirali, e può essere:

• Terapia empirica: terapia impostata senza conoscere l’agente eziologico in causa e basata su criterio probabilistico (es. la terapia antibiotica empirica della polmonite acquisita in comunità può essere eseguita con un chinolonico in quanto il suo spettro d’azione include la maggior parte dei patogeni causa di questa patologia).
• Terapia mirata: terapia eseguita in base al tipo di batterio identificato con metodiche diagnostiche.
• Terapia a largo spettro: terapia di solito empirica con uno o più antibiotici atta a coprire un’ampia varietà di patogeni in attesa di una loro possibile identificazione o in caso si sospetti la presenza di patogeni multipli.
• De-escalation therapy: passaggio da terapia a largo spettro a terapia mirata una volta noto l’agente patogeno.

La resistenza agli antibiotici è un meccanismo evolutivo o di adattamento che permette ai microrganismi di sopravvivere nonostante l’utilizzo di antibiotici. È un fenomeno in aumento ed è determinato in larga scala dall’uso inappropriato o dall'abuso di farmaci.

Gli effetti collaterali possono essere allergie (esantemi, shock anafilattico anche a dosi molto basse), tossicità (epatotossicità, nefrotossicità, mielotossicità) che va in base alla dose giornaliera, durata terapia, uso di più farmaci, ecc. e reazioni ideosincrasiche.

Prevenzione delle malattie infettive

La prevenzione delle malattie infettive si basa su:

• Norme igieniche e di isolamento. Nel primo caso si prendono precauzioni standard (tutti i soggetti) per esempio il lavaggio delle mani, prima e dopo aver toccato il paziente; nel secondo caso ho 3 tipi di isolamento: da contatto (es. Clostridium difficile), per patologie trasmesse da droplet (es. influenza) in cui devo tenere una distanza di almeno 2-3 metri, e respiratorio (es. tubercolosi polmonare), in cui i pazienti necessitano di stanze singole e filtri che determinano un efficace ricambio di aria.
• Vaccini.
• Immunoprofilassi passiva (Ig per tetano, ecc.), si fa con un’infusione di anticorpi già pronti.
• Chemioprofilassi (malaria, meningite meningococcica, ecc.).

HIV

La trasmissione si ha tramite:

• Trasfusione di sangue o emoderivati.
• Inoculazione di piccole quantità di sangue contaminato come scambio di siringhe, puntura accidentale con aghi o strumenti infetti.
• Rapporti sessuali.
• Trasmissione materno-fetale.

I liquidi biologici a rischio sono sangue, liquido seminale, secreto vaginale, latte materno. L'HIV appartiene ai retroviridae. Sono state individuate due specie virali predominanti: l'HIV-1, più diffuso a livello globale e più patogeno, e HIV-2 con diffusione essenzialmente limitata ad alcuni paesi dell’Africa Occidentale ed è meno patogeno.

Il core del virus è costituito da due filamenti di RNA, con stessa polarità (genoma diploide). A ridosso dell’RNA è presente l’enzima trascrittasi inversa. Abbiamo anche l'enzima integrasi, usato dal virus per integrarsi nella cellula ospite, e la proteasi usata per creare proteine virali. Queste tre componenti sono i bersagli dei farmaci anti-HIV.

Attorno al core abbiamo il capside virale, formato dalla proteina P24, ricercata in circolo per fare la diagnosi. Ancora più esterno è presente un envelope, dove sono inserite due glicoproteine: GP120, che sporge all’esterno, e GP41, che attraversa interamente l’envelope (transmembrana). Posso ricercare anche RNA virale sia per fare la diagnosi di infezione acuta, perché è il primo a comparire, sia per vedere se il paziente risponde alla terapia.

Classificazione e progressione dell'HIV

Come si classifica l'HIV:

Classe A - infezione primaria o acuta e sieroconversione

La porzione glicoproteica GP120 di HIV ha la capacità di legarsi specificamente alla molecola CD4 dei linfociti T e di altre cellule che la esprimono (es. monociti-macrofagi), determinando profonde alterazioni del sistema immunitario; questo costituisce l’evento iniziale dell’infezione da HIV. A seguito dell'infezione si hanno intense risposte immunitarie, che non bastano per eradicare il virus; questo infatti, continua la sua replicazione in forma latente per circa 10 anni prima di manifestarsi (AIDS).

La principale alterazione causata dall’HIV è la progressiva deplezione dei linfociti T-CD4, che svolgono un ruolo essenziale nel sistema di immunoregolazione e sono dosabili a livello del sangue periferico. Il numero normale è superiore a 600 mentre in un paziente HIV+ si riduce progressivamente fino allo 0. Un'immunodepressione grave si inizia ad avere sotto i 200.

Anche se abbiamo avuto una riduzione dei linfociti T-CD4, questi riescono a garantire una protezione contro le infezioni più comuni e quindi non si hanno manifestazioni particolari. È sintomatica nel 50-75% dei casi e si ha dopo 3-6 settimane dal contagio. Questi sintomi però sono aspecifici con quadro similmononucleosico/similinfluenzale con febbre, angina, adenopatia laterocervicale, meningite. Il periodo che intervalla tra infezione e formazione di anticorpi, si chiama periodo finestra.

Può provocare anche esantema nel 40-80% dei casi, come rash morbilliforme, roseoliforme o orticarioide; aftosi orale nel 15-20% dei casi, linfoadenopatia. La fase acuta dura per circa una settimana e i sintomi, dopodiché, tendono a svanire piano piano con il progressivo sviluppo della risposta immunitaria specifica e la diminuzione dei livelli di viremia plasmatica. Negatività dei test per anticorpi eterofili (monotest) e della sierologia per EBV. Si ha negatività di HIV-Ab e positività di antigene p24 e HIV-RNA.

Fase di latenza

Superata la fase acuta, il sieropositivo sta perfettamente bene e può trasmettere HIV. L’individuo sieropositivo può essere asintomatico per un lungo periodo, anche un decennio ma in questo lasso di tempo si ha un graduale deterioramento del sistema immunitario. I maggiori luoghi in cui si stabilisce l’infezione, sono, a parte nel sangue, nel tessuto linforeticolare (GALT) e nel SNC.

Esistono casi in cui il virus agisce molto più rapidamente, progredendo in minor tempo (2-3 anni) verso l’AIDS e altre persone in cui il virus non evolve, non trasformandosi nella patologia sintomatica. Oltre a non esserci sintomi, abbiamo anche la conta dei CD4 normale e il livello di virus nel sangue è basso o normale; se tuttavia cerchiamo l’RNA, lo possiamo trovare, diagnosticando quindi l’infezione.

Durante gli esami possiamo comunque trovare anche altri valori alterati: anemia normocromica e normocitica, leucopenia e piastrinopenia. Si può avere anche linfoadenopatia generalizzata persistente, non spiegabile con altre patologie; con persistenza di almeno 3-6 mesi e interessamento simmetrico di almeno due stazioni linfonodali extrainguinali. La biopsia linfonodale non si esegue mai prima di avere fatto un test HIV.

Classe B – progressione a AIDS

Manifestazioni odontostomatologiche come la candidosi orofaringea, leucoplachia orale villosa, gengiviti, parodontopatie, Herpes simplex (raro).

Manifestazioni dermovenereologiche come dermatite seborroica, Herpes zoster recidivante o multimetamerico, Herpes simplex tipo I o II, mollusco contagioso, verruche piane, condilomi acuminati, ecc.

Abbiamo alterazioni laboratoristiche degli esami di routine come leucopenia (linfopenia assoluta), ipergammaglobulinemia a banda larga (aumento di anticorpi), piastrinopenia, anemia normocromica-normocitica. Se il paziente non viene trattato prima si va incontro all’AIDS. Per un buon controllo della malattia in stadio sintomatico ci sono i farmaci antiretrovirali che bloccano la replicazione virale, associati a profilassi primaria e secondaria.

Classe C – AIDS

Quando i linfociti scendono sotto i 200, la persona è soggetta a infezioni opportunistiche e/o tumori AIDS-correlati. Il criterio principale per la notifica di AIDS avviene tramite la presenza di una delle patologie correlate alla progressione del virus. Se un soggetto risulta positivo ad una di queste patologie, viene notificata l’AIDS. Le patologie sono molte, esistono infatti 28 casistiche, finalizzate a diagnosticare la progressione dell’HIV ad AIDS. Tra le principali troviamo:

• Candidosi esofagea;
• Criptosporidiosi intestinale cronica da più di un mese;
• Encefalopatia HIV correlata;
• Istoplasmosi disseminata o extrapolmonare;
• PCP (polmonite da Pneumocystis jirovecii);
• Sarcoma di Kaposi;
• Sepsi ricorrente da salmonelle;
• TBC qualsiasi localizzazione;
• Wasting sindrome (cachessia);
• Candidosi bronchiale, tracheale o polmonare;
• Coccidioidomicosi disseminata o extrapolmonare;
• Malattie da citomegalovirus (eccetto quello epatico, splenico e linfonodale);
• Herpes simplex;
• Etc.

Wasting syndrome

Sindrome da consunzione, il paziente HIV+ ha diarrea cronica da più di un mese, con una calo ponderale >10% ed episodi di febbre ricorrente. Il virus HIV stesso avendo determinato un danno generalizzato a livello immunitario e fisico determina questo quadro. Messi in terapia ritornano in un buon grado di salute dopo alcuni mesi.

Enterocolite da Cryptosporidium parvum

Si presenta con diarrea che guarisce da sola negli immunocompetenti ma nei soggetti HIV+ cronicizza e dura mesi, con conseguente calo ponderale.

Sarcoma di Kaposi

Neoplasia delle cellule vascolari, sostenuta da HIV+ ma anche da virus herpetico umano di tipo 8. È presente sulla cute degli arti, genitali, cavo orale e stomaco e si presenta sotto forma di macchie rosso-violacee.

Polmonite da Pneumocystis jirovecii

La polmonite è la più frequente complicanza dell'infezione da HIV e una rilevante causa di morte. Gli agenti patogeni più spesso sono i batteri PJ; l’esposizione a questi batteri si ha nei primi anni di vita e rimane silente per tutta la vita, quindi non causa malattia nel soggetto immunocompetente ma si manifesta nei soggetti in condizioni di immunodepressione. Ha un esordio spesso subdolo, con comparsa e progressivo aggravamento di febbre, tosse non produttiva, dispnea, tachipnea e cianosi. L’esame obiettivo è spesso negativo: possibili rumori secchi diffusi, rari rumori umidi.

Malattie neurologiche

Si possono sviluppare:

• Patologie dovute all’HIV come meningite asettica, encefalite/encefalopatia, mielopatia vacuolare.
• Infezioni opportunistiche come virus, batteri, funghi e protozoi.
• Tumori come linfomi e sarcoma di Kaposi.
• Alterazioni cerebrovascolari.

Neurotoxoplasmosi

Riattivazione di toxoplasma a livello del cervello che determina lesioni. Il sintomo di esordio è una crisi epilettica perché c’è un grosso edema che comprime le strutture cerebrali. È importante la diagnosi differenziale perché assomiglia molto al linfoma cerebrale primitivo ma qui c’è bisogno della chemioterapia.

AIDS dementia complex

Demenza correlata ad HIV, il virus si replica a livello del SNC determinando un'atrofia del parenchima cerebrale. È parzialmente reversibile con la terapia.

Terapia antiretrovirale

Per la terapia si usano farmaci antiretrovirali che bloccano la replicazione dell’HIV e permettono un netto aumento dei linfociti CD4. Sono farmaci somministrati in combinazione e questa terapia prende il nome di 'terapia antiretrovirale altamente efficace' (HAART). I problemi sono gli effetti collaterali della terapia (rari), una mancata aderenza ad essa e uno sviluppo di varianti resistenti. I farmaci sono: NRTI (inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa), NNRTI (inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa), PI (inibitori della proteasi), inibitori dell’integrasi. Si usano in genere 3 farmaci ma nei casi di pazienti con viremia non troppo elevata si usa una dual therapy (dolutegravir+lamivudine).

Le donne in gravidanza possono fare tutte le terapie ed è fortemente raccomandata perché permette di evitare la trasmissione madre-feto. Dolutegravir è sconsigliato se viene pianificata una gravidanza perché il feto potrebbe essere danneggiato. Se la gestante presenta viremia >1000 faccio profilassi intraparto con zidovudina e taglio cesareo perché c’è un’alta possibilità che il contagio avvenga nel momento del travaglio. Si fa anche una profilassi al neonato per 4 settimane per neonati a basso rischio. Se la viremia della donna è alta o ha qualche resistenza ai farmaci si preferisce fare una triplice terapia.