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Malattie genetiche e introduzione immunità

Appunti di immunologia e patologia generale basati su appunti personali del publisher presi alle lezioni del prof. Farabegoli dell’università degli Studi di Bologna - Unibo, facoltà di Scienze matematiche fisiche e naturali. Scarica il file in formato PDF!

Esame di Immunologia e patologia generale docente Prof. A. Farabegoli

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tessuto, la maggior parte di cromosomi X di origine materna, mentre in altri soggetti potranno essere inattivati

quelli di origine paterna. Se in un qualche tessuto, quasi tutte le cellule avessero l'allele normale inattivato, in

quell'individuo femmina si avrebbe una malattia simile a quella del maschio emizigote affetto. Le femmine di

mammifero diventano quindi un mosaico. Solo in caso di assenza del secondo cromosoma X (cariotipo X0)

in presenza di un gene alterato si avrà la manifestazione della malattia con la stessa gravità di un soggetto

maschile.

Distrofia muscolare di Duchenne e di Becker: malattia legata all'X

La distrofia muscolare di Duschenne è una malattia caratterizzata dalla mancanza della distrofina, una

proteina presente nelle muscolatura scheletrica che svolge una funzione fondamentale per la trasmissione

dell'impulso neuro-muscolare e la funzione ancora più importante di controllare l’attività dei geni

implicati nello sviluppo della malattia. In altre parole, la proteina sarebbe in grado di attivare geni

specifici che mantengono i muscoli in salute. Solo i maschi (che hanno un solo cromosoma X) presentano

i sintomi, mentre le femmine, a parte alcune eccezioni, sono portatrici sane (perché possiedono un altro

cromosoma X oltre a quello mutato, che può compensarne le funzioni). Nella forma di Becker, il danno

genetico interessa lo stesso gene ma la proteina presenta una struttura alterata che ne riduce la funzione. Una

grandissima quantità di malattie genetiche interessano un gene, magari anche piuttosto grande, con una

varietà ed una numerosità di mutazioni diverse, per cui non abbiamo la mutazione sempre nella solita base

nucleotidica, ma abbiamo un gene la cui mutazione è riconosciuta dare origine a quella malattia, ma può

verificarsi in punti diversi dello stesso gene con conseguenze molto diverse. Mutazioni si verificano nello

stesso gene ma in punti diversi, che fanno sì che nel primo caso la proteina codificata (distrofina) sia assente,

e questa è la forma più grave, mentre nella forma di Becker la mutazione colpisce lo stesso gene ma in punti

diversi che permettono la sintesi di una piccola quantità di proteina con struttura alterata che ne riduce la

funzione. Il gene è lo stesso, le mutazioni facevano emergere due quadri clinici differenti tra di loro! Anche

questo è un gene legato al cromosoma X. Porta ad immobilità e morte precoce per impedimento del

funzionamento della muscolatura diaframmatica e quindi della respirazione.

Se andiamo sugli autosomi, facciamo una prima distinzione sull’entità del danno che deriva dal fatto che

venga modificata una proteina enzimatica o non. Se è coinvolta una proteina enzimatica l’eterozigote può

essere normale perché l’altro gene compensa. In caso di dominanza si possono avere accumuli di substrato,

mancanza del prodotto finale ed impossibilità di eliminare un metabolita. Se è coinvolta una proteina non

enzimatica i disturbi possono essere più o meno gravi (emoglobinopatie, mancanza di recettori per le LDL).

-Esempi

ANEMIA FALCIFORME: malattia autosomica recessiva. È una mutazione puntiforme nella catena β della

globina che porta alla sostituzione di un amminoacido (valina) con acido glutammico. L’emoglobina instabile

precipita e genera la forma a falce degli eritrociti da cui deriva il nome della malattia. I globuli rossi sono

distrutti ed il soggetto si ritrova con un deficit di emoglobina e problemi derivati da anemia. È una mutazione

sempre nello stesso punto che induce sempre la stessa alterazione (sostituzione di un amminoacido con un

altro).

IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE: è una malattia autosomica dominante. Abbiamo 900 diverse

alterazioni possibili che comprendono mutazioni, delezioni, inserzione, che danno origine a diversi danni con

meccanismi diversi. Il recettore delle LDL è la proteina che viene toccata dalla modificazione, permette

l’assunzione del colesterolo all’interno delle cellule e funziona con un meccanismo a feedback negativo

normalmente. Il recettore si lega alla componente proteica delle LDL, viene internalizzato il colesterolo e per

feedback negativo non ne viene prodotto ulteriormente e non viene risintetizzato il recettore. Nell’aterosclerosi

questo meccanismo salta. Nei soggetti in cui manca il recettore per LDL tutto il colesterolo si accumula in

circolo e questo favorisce un passaggio attraverso le cellule endoteliali grazie alla presenza di una seconda

classe di recettori detti “scavenger” nella tonaca intima dei vasi e favorisce l'instaurarsi di ATEROSCLEROSI.

Il recettore scavenger cattura le LD ossidate e hanno un ruolo importante nell’aterosclerosi. Non ha

meccanismo di feedback negativo come le LDL normali. Le LDL ossidate si formano in presenza dai

radicali liberi che fagociti, cellule endoteliali e muscolari lisce possono produrre. In seguito a modificazioni

ossidative, le lipoproteine a bassa densità possano causare l’accumulo di ingenti quantità di lipidi all’interno

delle cellule della parete vasale, principalmente cellule muscolari lisce e monociti/macrofagi. Le LDL ossidate

sono diverse da quelle fisiologiche e non vengono metabolizzate come le LDL normali. Infatti quando ci sono

molte LDL ossidate i macrofagi accumulano le LDL e si trasformano in cellule schiumose che diventano uno

dei costituenti principali della placca aterosclerotica. I recettori scavenger infatti NON vengono regolati

dalla quantità di colesterolo. Classe I: proteina assente.

Classe II: accumulo della proteina nel Golgi. Classe III: difficoltà di legame alle LDL. Classe IV: il recettore non

riesce a posizionarsi nelle fossette rivestite. Classe V: i recettori dopo il legame con le LDL restano intrappolati

negli endosomi. -Malattie genetiche legate ad alterazioni cromosomiche

1) ALTERAZIONI NUMERICHE

2) ALTERAZIONI STRUTTURALI

1) Alterazioni numeriche degli autosomi o dei cromosomi sessuali. Sono

alterazioni che coinvolgono migliaia di geni. Sono mutazioni difficilmente compatibili con la vita, sono troppe le

informazioni alterate o perdute: circa la metà degli aborti spontanei sono legati al riscontro di alterazioni

cromosomiche che riguardano prevalentemente gli autosomi. Quelle che riescono a sopravvivere sono poche.

Non hanno patologie compatibili con la vita. Rispetto alle mutazioni genetiche, sono molto poche. Le

alterazioni numeriche nascono con due meccanismi: il ritardo anafasico e la non-disgiunzione. Il ritardo

anafasico è quando un cromosoma o un cromatidio viene perso, non riesce ad integrarsi e viene smarrito,

quindi si genera al momento della divisione. Abbiamo una cellula che non eredita materiale cromosomico e

muore, mentre l’altra sopravvive. La non disgiunzione invece è quando al momento della divisione cellulare i

cromatidi o i cromosomi non si separano correttamente. Si porta dietro delle conseguenze diverse: il

cromosoma può finire tutto in una cellula e l’altra resta senza, quindi se sopravvive avrà solo il gamete paterno

(monosomia), mentre l’altra cellula avrà entrambi gli alleli del gamete femminile ed in più il gamete maschile

(trisomia). Se avviene invece alla seconda divisione meiotica: qui succede che abbiamo ricevuto entrambi i

cromosomi che si sono poi ripartiti nelle cellule figlie producendone due con trisomia e due con monosomia.

Molte non sono compatibili con la vita, alcune sì. Quando lo sono si verificano le malattie derivanti da

alterazioni cromosomiche. Può succedere che questo problema si presenta nelle primissime fasi della

replicazione, dando risultati particolari: ci saranno dei mosaicismi. Si definisce MOSAICISMO la presenza

contemporanea di due o più linee cellulari, differenti per numero o per struttura dei cromosomi, che

discendono da una comune cellula zigote. Sono dovute in genere a non disgiunzione nelle prime divisioni

mitotiche. Alcune volte si trovano individui che presentano sia una linea cellulare normale che quella con

aberrazione cromosomica. Nella vasta maggioranza dei casi di mosaicismo la linea cellulare anomala

presenta un’anomalia di numero. Il grado con il quale l’individuo è affetto potrebbe dipendere dalla percentuale

di cellule con cariotipo anomalo nei vari tessuti.

2) le alterazioni strutturali sono più complesse; abbiamo: traslocazioni bilanciate o non bilanciate con

eventuale perdita di materiale genetico, traslocazioni robertsoniane, isocromosomi (si fondono le braccia

lunghe tra di loro), delezioni, inversioni e cromosomi ad anello. Metà dei casi degli aborti spontanei sono

dovute ad alterazioni cromosomiche. -Traslocazioni Robertsoniane: la traslocazione robertsoniana è

un tipo di traslocazione non reciproca in cui due cromosomi acrocentrici, non omologhi, si rompono al

centromero. Le braccia lunghe si uniscono attorno ad un singolo centromero e le braccia corte formano un

altro prodotto, che viene perso. L’85% delle traslocazioni robertsoniane sono del tipo t(14;21) e t(13;21).

Lezione 2 (16/03/2016)

La trisomia 21 o Sindrome di Down è caratterizzata dalla presenza di una terza copia di cromosoma 21. È la

più comune tra le malattie cromosomiche. Nella maggioranza dei casi deriva da un evento che si è verificato a

carico del gamete materno, infatti è correlata all’età della madre. Se questa ha un’età superiore ai 45 anni c’è

1/25 di probabilità che questo evento si verifichi; nel 4% dei casi deriva da traslocazione robertsoniana, dove

si fondono le componenti delle braccia corte; 1% dei casi è un mosaicismo da non disgiunzione mitotica

durante l’embriogenesi. La sopravvivenza nella sindrome di Down oggi è diventata lunga, la qualità della vita e

l’integrazione sono migliorate ma nell’allungarsi dell’arco della vita è emersa una precoce tendenza ad andare

incontro a leucemie ed Alzheimer. La correlazione non è ancora del tutto chiara, ma questo è un dato di fatto.

Altre due trisomia vitali, seppur la sopravvivenza sia inferiore, sono la trisomia di Edwards (18) e quella di

Patau (13). Sono esempi in cui gli autosomi sono alterati ma compatibili con la vita seppur con delle variazioni

molto pesanti.

Quando sono i cromosomi sessuali ad essere interessati, le alterazioni sono meno gravi e quindi hanno una

maggiore probabilità di permanere all’interno della popolazione e diffondersi in quanto i geni presenti sui

cromosomi X e Y sono legati allo sviluppo gonadico e influenzano soprattutto lo sviluppo dei caratteri sessuali

e la fertilità. Sono molto più frequenti delle alterazioni numeriche degli autosomi perché meno gravi.

Garantiscono una maggiore vitalità ed una sopravvivenza più lunga. Nella sindrome di Klineferter abbiamo

un cariotipo maschile con più cromosomi X, invece nella sindrome di Turner abbiamo monosomia parziale o

completa del cromosoma X.

SINDROME DI KLINEFERTER: il cariotipo è di 47 cromosomi (un X in più) ed è causa di ipogonadismo

(sterilità) maschile. Mancanza dei caratteri sessuali secondari ed aspetto eunucoide. Infertilità garantita che

deriva da sbilanciamento del rapporto tra estrogeni e testosterone. Questo rapporto è bilanciato correttamente

da una fisiologia che nel maschio e nella femmina è completamente diversa, è un caso di alterazione

cromosomica con una variante legata all’espansione delle triplette, forma di alterazione genetica che portano

a malattie del terzo punto (multifattoriali complesse). Queste mettono fuori uso il recettore per gli androgeni

che serve al testosterone, quindi alla fine viene a verificarsi un eccesso di presenza e funzione degli estrogeni

(testosterone non trova recettore funzionante quindi predominano gli estrogeni), per questo l’aspetto tende ad

essere femminilizzato e si è sterili. Deriva da non disgiunzione meiotica di uno dei due genitori e solo il 10% è

un mosaico con pattern variabili 46,XY/47,XXY. Il QI è ridotto ma raramente abbiamo ritardo mentale.

SINDROME DI TURNER: cariotipo di 45 cromosomi (XO). Qualche volta sono anomalie strutturali del

cromosoma X che lo rendono praticamente “inesistente”, ne deriva mancanza di sviluppo di caratteri sessuali

secondari, amenorrea, obesità, diabete. Sembra che venga colpito il gene SHOX, responsabile di qualità

fenotipiche scarsamente femminili, come la bassa statura; si è indirizzati verso patologie un po’ più

problematiche come le anomalie cardiache. Anche qui abbiamo sterilità/atrofia delle ovaie.

-MALATTIE MULTIGENICHE COMPLESSE

Sono date dal sommarsi di molte variazioni (polimorfismi) che colpiscono diversi loci genetici e dall'interazione

con l'ambiente. Sono malattie che per emergere hanno bisogno che si “sommino” numerosi fattori, genetici e

ambientali, e non sono trasmissibili in senso mendeliano. Per esempio il diabete mellito di tipo 2 è una

patologia in cui l'alimentazione gioca un ruolo essenziale nel fare emergere la malattia. Nel caso

dell'ipertensione ugualmente le abitudini di vita sono importanti. Spesso in queste situazioni la componente

genetica si manifesta come una maggiore probabilità di manifestare la malattia in un determinato gruppo

famigliare (familiarità), ma non è ereditaria. La diversità del genoma fra 2 individui

risiede nello 0.5% delle sequenze:

1) Single Nucleotide polymorfisms (SNPs): Variazioni solitamente bialleliche presenti potenzialmente in

ogni punto del genoma umano

2) Copy Number Variations (CNVs): Variazioni del numero di copie di un intero segmento di DNA che va

da 1000 a 1 milione di basi che si presenta in modo differente nella popolazione.

Abbiamo malattie monogenetiche con ereditarietà atipica tra i quali:

1) Espansioni di triplette

2) Mutazioni di geni mitocondriali

3) Impronting genomico

4) Mosaicismo gonadico

1) L’espansione di triplette

Il DNA è instabile e l'espansione altera la funzione del gene.

Dipende dal sesso del genitore.

Può avvenire nelle regioni non codificanti (Sindrome dell'X fragile) o codificanti (Morbo di Huntington).

È sostanzialmente un meccanismo che si verifica di solito nella replicazione per la quale la polimerasi

fa una sorte di errore e inserisce una tripletta in più su un filamento di DNA al momento della

duplicazione, che viene poi ovviamente completato alla duplicazione successiva, e genera

un’espansione. Le triplette trinucleotidiche in tandem sono comuni nel nostro genoma. Queste

predispongono la polimerasi I a fare degli errori. Si genera un loop su uno dei due filamenti a causa di

questa espansione: questa resta lì fino al ciclo successivo di duplicazione cellulare quando viene

copiato, quindi ho introdotto un’altra tripletta. Questo errore genera l’espansione delle triplette.

All’interno di una particolare sequenza si finisce con l’avere un allungamento ed un ampliamento della

regione genica. A volte non è un grosso problema anche se genera una forma di instabilità genomica,

a volte è un problema enorme perché si tratta di una tripletta codificante per un amminoacido.

Nella sindrome o Corea di Huntington si ha alterazioni nel gene localizzato sul cromosoma 4, che

codifica per la huntingtontina. Le cellule producono una forma anomala di questa proteina, che

attraverso il meccanismo dell'aumento delle triplette, che provoca un aumento dei residui di

glutammina, la rende tossica (poliglutammina) e induce la morte dei neuroni in molte aree cerebrali.

Inoltre impedisce la sintesi del recettore per la Dopamina. Il danno alle cellule genera alterazione delle

capacità cognitive (pensiero, giudizio, memoria), del controllo dei movimenti e delle emozioni. In molti

casi, aspetti legati ad alterazioni comportamentali si manifestano prima che compaiano disturbi di tipo

motorio. La tripletta è CAG che codifica per glutammina. In questi soggetti la glutammina aumenta

sempre di più e altera la struttura di questa proteina rendendola tossica per i neuroni circostanti, che

vanno incontro a morte. Ciò crea dei buchi che generano alterazioni cognitive e successivamente

anche motorie. La corea di Huntington è caratterizzata dall’ingestibilità dei movimenti per cui questi

soggetti fanno movimenti a scatto ed improvvisi perché viene meno la capacità motoria. La

generazione successiva inizia a manifestare la malattia prima, perché eredita sempre più triplette man

mano che si va avanti. È responsabile in parte anche della sindrome di Klineferter.

2) Mutazioni dei geni mitocondriali

Nella formazione dello zigote, tutto il citoplasma ce lo mette la femmina, il maschio mette solo il codice

genetico o poco di più. I mitocondri hanno un DNA che codifica per una serie di geni tipici che va

incontro a mutazioni così come il DNA nucleare. È la madre alla base di questo disturbo. Non tutti i

mitocondri dell’ovocita derivano da un unico mitocondrio sano o malato; le alterazioni possono

cominciare in un mitocondrio e creare una popolazione eterogenea, l’entità del fenomeno non è

dosabile, come nei geni; qui è tutto casuale e anche le manifestazioni cliniche saranno estremamente

variabili. L’entità del fenomeno si manifesterà maggiormente nei tessuti che hanno maggior bisogno di

ATP, per questo sono maggiormente legate all’apparato muscolare scheletrico (neuropatia ottica di

Leber). Si parla di mutazione di DNA mitocondriale matrilineare con situazione di eteroplasmia:

coesistenza di due popolazioni di mtDNA (mutati e non) in percentuale variabile. Durante la mitosi i

mitocondri si distribuiscono in modo casuale nelle cellule figlie. Se prevalgono mitocondri con DNA

sano, la malattia non si manifesta. La mutazione causa la malattia quando la percentuale di molecole

mutate supera la soglia critica di mitocondri con DNA alterato, diversa per mutazione, età e tessuto. Ci

sono tessuti anche con parecchi mitocondri con DNA alterato, ma i cui geni però non sono

necessari/critici quindi il sistema non viene messo in crisi. Generalmente i geni più importanti sono

quelli deputati alla produzione di ATP.

3) Imprinting Genomico

Diversità funzionali fra alleli paterni e materni dovuti a meccanismi selettivi di inattivazione dell'uno o

dell'altro (epigenetici). L'inattivazione avviene negli oociti e negli spermatozoi prima della fecondazione

mediante metilazione dei nucleotidi GC o acetilazione dell'Istone H4 (Sindrome di Prader-Willi e

Sindrome di

Angelman). Si definisce imprinted la copia di gene che NON viene espressa. L'imprinting riguarda

numerose regioni del genoma. In condizioni normali l'altro allele compensa. Ma se questo viene perso,

non c'è più sequenza funzionalmente attiva e si sviluppa la malattia. La Sindrome di Prader-Willi,

caratterizzata da ipotonia presente già nell'infanzia, obesità dovuta ad iperfagia, ipogonadismo, mani e

piedi piccoli ed una facies peculiare, è dovuta ad una delezione interstiziale del cromosoma 15q11-13.

E' stato determinato che il cromosoma 15 deleto è derivato dal padre in quasi tutti, se non tutti i casi

osservati. Questi dati suggeriscono che è la mancanza del cromosoma paterno (o almeno della parte

critica della regione 15q11-13) a causare il fenotipo della Prader-Willi.


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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea in scienze biologiche
SSD:
Università: Bologna - Unibo
A.A.: 2018-2019

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher AndreaP2294 di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Immunologia e patologia generale e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Bologna - Unibo o del prof Farabegoli Alessandro.

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