Malattie genetiche e introduzione immunità

-MALATTIE MULTIGENICHE COMPLESSE

Sono date dal sommarsi di molte variazioni (polimorfismi) che colpiscono diversi loci genetici e dall'interazione

con l'ambiente. Sono malattie che per emergere hanno bisogno che si “sommino” numerosi fattori, genetici e

ambientali, e non sono trasmissibili in senso mendeliano. Per esempio il diabete mellito di tipo 2 è una

patologia in cui l'alimentazione gioca un ruolo essenziale nel fare emergere la malattia. Nel caso

dell'ipertensione ugualmente le abitudini di vita sono importanti. Spesso in queste situazioni la componente

genetica si manifesta come una maggiore probabilità di manifestare la malattia in un determinato gruppo

famigliare (familiarità), ma non è ereditaria. La diversità del genoma fra 2 individui

risiede nello 0.5% delle sequenze:

1) Single Nucleotide polymorfisms (SNPs): Variazioni solitamente bialleliche presenti potenzialmente in

ogni punto del genoma umano

2) Copy Number Variations (CNVs): Variazioni del numero di copie di un intero segmento di DNA che va

da 1000 a 1 milione di basi che si presenta in modo differente nella popolazione.

Abbiamo malattie monogenetiche con ereditarietà atipica tra i quali:

1) Espansioni di triplette

2) Mutazioni di geni mitocondriali

3) Impronting genomico

4) Mosaicismo gonadico

1) L’espansione di triplette

Il DNA è instabile e l'espansione altera la funzione del gene.

Dipende dal sesso del genitore.

Può avvenire nelle regioni non codificanti (Sindrome dell'X fragile) o codificanti (Morbo di Huntington).

È sostanzialmente un meccanismo che si verifica di solito nella replicazione per la quale la polimerasi

fa una sorte di errore e inserisce una tripletta in più su un filamento di DNA al momento della

duplicazione, che viene poi ovviamente completato alla duplicazione successiva, e genera

un’espansione. Le triplette trinucleotidiche in tandem sono comuni nel nostro genoma. Queste

predispongono la polimerasi I a fare degli errori. Si genera un loop su uno dei due filamenti a causa di

questa espansione: questa resta lì fino al ciclo successivo di duplicazione cellulare quando viene

copiato, quindi ho introdotto un’altra tripletta. Questo errore genera l’espansione delle triplette.

All’interno di una particolare sequenza si finisce con l’avere un allungamento ed un ampliamento della

regione genica. A volte non è un grosso problema anche se genera una forma di instabilità genomica,

a volte è un problema enorme perché si tratta di una tripletta codificante per un amminoacido.

Nella sindrome o Corea di Huntington si ha alterazioni nel gene localizzato sul cromosoma 4, che

codifica per la huntingtontina. Le cellule producono una forma anomala di questa proteina, che

attraverso il meccanismo dell'aumento delle triplette, che provoca un aumento dei residui di

glutammina, la rende tossica (poliglutammina) e induce la morte dei neuroni in molte aree cerebrali.

Inoltre impedisce la sintesi del recettore per la Dopamina. Il danno alle cellule genera alterazione delle

capacità cognitive (pensiero, giudizio, memoria), del controllo dei movimenti e delle emozioni. In molti

casi, aspetti legati ad alterazioni comportamentali si manifestano prima che compaiano disturbi di tipo

motorio. La tripletta è CAG che codifica per glutammina. In questi soggetti la glutammina aumenta

sempre di più e altera la struttura di questa proteina rendendola tossica per i neuroni circostanti, che

vanno incontro a morte. Ciò crea dei buchi che generano alterazioni cognitive e successivamente

anche motorie. La corea di Huntington è caratterizzata dall’ingestibilità dei movimenti per cui questi

soggetti fanno movimenti a scatto ed improvvisi perché viene meno la capacità motoria. La

generazione successiva inizia a manifestare la malattia prima, perché eredita sempre più triplette man

mano che si va avanti. È responsabile in parte anche della sindrome di Klineferter.

2) Mutazioni dei geni mitocondriali

Nella formazione dello zigote, tutto il citoplasma ce lo mette la femmina, il maschio mette solo il codice

genetico o poco di più. I mitocondri hanno un DNA che codifica per una serie di geni tipici che va

incontro a mutazioni così come il DNA nucleare. È la madre alla base di questo disturbo. Non tutti i

mitocondri dell’ovocita derivano da un unico mitocondrio sano o malato; le alterazioni possono

cominciare in un mitocondrio e creare una popolazione eterogenea, l’entità del fenomeno non è

dosabile, come nei geni; qui è tutto casuale e anche le manifestazioni cliniche saranno estremamente

variabili. L’entità del fenomeno si manifesterà maggiormente nei tessuti che hanno maggior bisogno di

ATP, per questo sono maggiormente legate all’apparato muscolare scheletrico (neuropatia ottica di

Leber). Si parla di mutazione di DNA mitocondriale matrilineare con situazione di eteroplasmia:

coesistenza di due popolazioni di mtDNA (mutati e non) in percentuale variabile. Durante la mitosi i

mitocondri si distribuiscono in modo casuale nelle cellule figlie. Se prevalgono mitocondri con DNA

sano, la malattia non si manifesta. La mutazione causa la malattia quando la percentuale di molecole

mutate supera la soglia critica di mitocondri con DNA alterato, diversa per mutazione, età e tessuto. Ci

sono tessuti anche con parecchi mitocondri con DNA alterato, ma i cui geni però non sono

necessari/critici quindi il sistema non viene messo in crisi. Generalmente i geni più importanti sono

quelli deputati alla produzione di ATP.

3) Imprinting Genomico

Diversità funzionali fra alleli paterni e materni dovuti a meccanismi selettivi di inattivazione dell'uno o

dell'altro (epigenetici). L'inattivazione avviene negli oociti e negli spermatozoi prima della fecondazione

mediante metilazione dei nucleotidi GC o acetilazione dell'Istone H4 (Sindrome di Prader-Willi e

Sindrome di

Angelman). Si definisce imprinted la copia di gene che NON viene espressa. L'imprinting riguarda

numerose regioni del genoma. In condizioni normali l'altro allele compensa. Ma se questo viene perso,

non c'è più sequenza funzionalmente attiva e si sviluppa la malattia. La Sindrome di Prader-Willi,

caratterizzata da ipotonia presente già nell'infanzia, obesità dovuta ad iperfagia, ipogonadismo, mani e

piedi piccoli ed una facies peculiare, è dovuta ad una delezione interstiziale del cromosoma 15q11-13.

E' stato determinato che il cromosoma 15 deleto è derivato dal padre in quasi tutti, se non tutti i casi

osservati. Questi dati suggeriscono che è la mancanza del cromosoma paterno (o almeno della parte

critica della regione 15q11-13) a causare il fenotipo della Prader-Willi.

Una situazione analoga è stata riscontrata in pazienti affetti da Sindrome di Angelman. La Sindrome

di Angelman è caratterizzata da movimenti ripetitivi, simmetrici, atassici e da una disposizione al riso

frequente. La metà circa dei pazienti ha delezioni evidenziabili citogeneticamente del cromosoma

15q11-13, simili a quelle osservate nella sindrome di Prader- Willi e coinvolge un gene definito UBE3A.

Tuttavia, nella sindrome di Angelman, le delezioni coinvolgono il cromosoma 15 ereditato dalla madre.

La comparsa di una delle 2 sindromi viene spiegata dal fatto che ci sono 2 o più geni affetti da

imprinting nella regione che viene deleta. Nel cromosoma 15 materno il gene Prader-Willi è inattivo

mentre è attivo il gene UBE3A. Nel cromosoma 15 paterno invece il gene Prader-Willi è attivo mentre è

inattivo il gene UBE3A. La delezione dell'allele espresso determina NULLISOMIA e GENERA 2

SINDROMI DIVERSE. L'insorgenza di alcune forme di cancro infantile, tra cui i rabdomiosarcoma (un

tumore che colpisce i muscoli), il tumore di Wilms (una forma di carcinoma renale) e l'osteosarcoma

(una forma di cancro delle ossa) è legata all'imprinting delle regioni genomiche in cui sono localizzati

gli oncogeni corrispondenti.

Viene meno la regola per cui entrambi gli alleli di un locus autosomico sono ugualmente espressi.

Il termine "imprinting" è stato adoperato in generale per indicare qualsiasi tipo di modificazione del

comportamento conseguente ad esperienze particolari. Più recentemente, si adopera il termine di

"imprinting genomico" per riferirsi all'espressione differenziata di materiale genetico, a seconda che

esso derivi dal genitore di sesso maschile oppure dal genitore di sesso femminile. L'imprinting

genomico deve implicare modificazioni del DNA nucleare di cellule somatiche affinché possa produrre

delle differenze fenotipiche; è un concetto questo, che contraddice l'assioma mendeliano secondo il

quale l'origine dell'informazione genetica non influenza l'espressione dei geni. In questo contesto il

termine imprinting è usato anche per indicare che un qualcosa accade durante il periodo "critico o

sensibile" dello sviluppo. Nel caso dell'imprinting genomico lo stadio in cui si formano le cellule

germinali, potrebbe rappresentare il periodo critico durante il quale le informazioni genetiche vengono

"etichettate" o "marcate", vale a dire che esse vengono temporaneamente modificate per permettere

una espressione differenziata.

L'imprinting genomico è un processo che, in maniera temporanea e reversibile, lascia un'impronta di

diverso tipo nei geni trasmessi dal genitore di sesso maschile e in quelli trasmessi dal genitore di sesso

femminile. Di conseguenza, la prole che riceve geni marcati dalla madre sarà geneticamente diversa

da quella che riceve geni marcati dal padre. In poche parole, è in qualche caso importante il fatto che

un gene venga trasmesso da un genitore piuttosto che dall'altro.

4) Mosaicismo Gonadico

È una mutazione a carico delle sole cellule destinate a formare le gonadi. Solo i gameti sono portatori

della mutazione mentre le cellule somatiche dell’individuo sono normali e il difetto di presenta nella

discendenza.

IMMUNITA’ NATURALE O INNATA

Comprende una serie di strutture, funzioni, cellule e molecole che attuano una difesa efficace e veloce

soprattutto nei confronti delle infezioni microbiche. Questa risposta non è specifica e adattativa come

nell'Immunità Acquisita. L'immunità Naturale collabora con l'Immunità Acquisita per eradicare le infezioni

microbiche, svolgendo un ruolo molto importante. L'Immunità Innata si avvale di cellule e molecole, di strutture

esistenti e di funzioni dell'organismo. Si attiva in seguito al riconoscimento di molecole rilasciate da batteri

ma anche da cellule dell'organismo danneggiate o morte.

Le componenti strutturali dell’immunità innata sono:

a) Integrità della cute e de