Malattie genetiche e introduzione immunità

Immunologia e lezione 1 (15/03/2016) - Patologia

Patolog

Studia le cause e i meccanismi attraverso i quali si passa da uno stato di benessere a una situazione patologica. È una disciplina che guarda dentro al corpo umano quando si modifica la sua situazione di equilibrio (alterazioni morfologiche e molecolari, cellulari e sistemiche, e alterazioni funzionali). L’eziologia si occupa delle cause, la patogenesi dei meccanismi.

Tipologie di malattie

• Genetiche (malattie trasmissibili da una generazione all'altra attraverso i gameti)
• Chimiche (ad esempio, sostanze presenti nell'ambiente o introdotte con l'alimentazione)
• Fisiche (temperature, pressione, elettricità, traumi, radiazioni)
• Biologiche (da agenti patogeni viventi: virus, batteri, parassiti, funghi)
• Reazioni immunitarie (ipersensibilità, immunodeficienze, autoimmunità)
• Ipossia (riduzione della pressione parziale di O₂)

Ogni stato di malattia raramente è il prodotto di un singolo agente causale. Deriva da una moltitudine di fattori riguardanti sia l’agente che l’ospite, ovvero l’espressione combinata di caratteristiche legate alla costituzione genetica di un individuo e alle circostanze ambientali. La relazione agente-ospite non è vincolante, è piuttosto complessa.

Diatesi

Predisposizione di alcuni individui ad ammalarsi. Ospite, ambiente e agenti sono diversissimi e di molti tipi. Possiamo avere:

• Malattie monofattoriali (una malattia è prodotta da una sola causa o poche cause) o multifattoriali (una malattia è prodotta da molte cause)
• Malattie idiopatiche (primitive o in cui la causa cioè l'eziologia è ignota)
• Patologie ambientali (quando la causa è presente nell'ambiente esterno come le radiazioni ionizzanti o eccitanti, le variazioni di temperatura, l'alimentazione etc.)
• Patologie professionali (quando l'individuo è esposto a uno o più agenti patogeni a causa dell'attività lavorativa che svolge: per esempio l'amianto)
• Patologie iatrogene (derivanti dalla pratica medica: per esempio in seguito all'assunzione di un farmaco)

Patologia cellulare

Studia cosa succede alle cellule quando varie cause di danno ne alterano l’equilibrio o ne provocano la morte. Guarderemo anche a ciò che succede a tutto il tessuto, come esposizione a radiazioni ionizzanti che provocano delle lesioni tissutali che danno origine a risposte che coinvolgono un vasto numero di cellule.

Fisiopatologia del circolo

Studia le alterazioni emodinamiche: edema e shock, ipertensioni, aterosclerosi e trombosi.

Immunologia

Si dedica al sistema immunitario, insieme di molecole, cellule, strutture e funzioni deputate a difenderci dagli agenti esterni e da microrganismi (batteri, virus, funghi, parassiti). Attraverso i complessi maggiori di istocompatibilità di classe I possiamo riconoscere molecole estranee non-self. Lo studio del funzionamento del sistema immunitario ci ha portato a sviluppare un’enorme quantità di reazioni sierologiche alla base della diagnostica molecolare moderna e ci hanno illuminato sulla possibilità della produzione dei vaccini.

Tipi di immunità

• Immunità innata o naturale (aspecifica)
• Immunità adattativa o acquisita (specifica)

La quantità di inter-relazione tra le sue cellule, molecole e strutture sono impressionanti. Sono immunità diverse che lavorano tra loro integrandosi l’una con l’altra. L’immunità innata comprende una serie di funzioni e risposte che sono presenti in tutti gli individui e sono sempre uguali nel tempo. È responsabile della protezione iniziale nei confronti delle infezioni ed è immediatamente disponibile ed operativa. Lo starnuto ad esempio è l’espressione di una delle tante funzioni dell’immunità innata, immediatamente scatta perché non ha bisogno di istruzione specifica nei confronti del virus, è una risposta stereotipata presente nell’individuo in quanto tale per statuto.

È una risposta immediata e veloce, aspecifica che reagisce allo stesso modo nei confronti di qualsiasi agente, strettamente collegata ed integrata con l’immunità acquisita o specifica e con l’infiammazione acuta e cronica. La selezione ha fatto sì che ci siano una serie di risposte che partono subito, ma dando tempo di elaborare anche una risposta più complessa, basata sui due tipi di cellule: linfociti B che producono anticorpi e linfociti T che fisicamente interagiscono con le cellule che presentano antigeni alterati.

Se avessimo solo questa immunità, qualsiasi agente con il quale entriamo in contatto altererebbe rapidamente ed irrimediabilmente il nostro stato di salute. L’immunità acquisita ha una memoria. Dopo che ha riconosciuto degli antigeni e ha prodotto cellule che hanno lunga vita che conoscono quegli antigeni, la seconda volta che lo incontra è in grado immediatamente di reagire. Più lavora l’immunitario, più si è “forti”, le cellule della memoria sono in grado di riattivarsi e durano molto tempo.

Malattie genetiche

• Malattie congenite: patologie che si manifestano alla nascita o anche in momenti successivi. La loro origine può essere genetica ma non per questo si tratta di forme ereditarie, in quanto spesso possono essere causate da errori avvenuti durante lo sviluppo embrionale o fetale.
• Malattie genetiche: (dovute ad alterazioni dei geni) monogeniche (dovute a un solo gene) e poligeniche (dovute a molti geni).
• Malattie ereditarie: che si trasmettono da una generazione all'altra attraverso il patrimonio genetico alterato.
• Familiarità: predisposizione legata a fattori genetici non meglio caratterizzabile. C’è familiarità per ipertensione, allergie, diabete, è un concetto genetico in cui può essere che siano componenti genetiche ma hanno bisogno di componenti ambientali chiare.

Distinguiamo le malattie genetiche in tre grossi gruppi:

1. Mutazioni di singoli geni con ampio effetto (mendeliane)
2. Alterazioni cromosomiche
3. Malattie multigeniche complesse

Le mutazioni monogeniche interessano un singolo gene sugli autosomi o sui cromosomi sessuali (X e Y). Le malattie dovute a mutazioni autosomiche possono essere dominanti (è sufficiente la mutazione di un solo allele perché la malattia si manifesti) o recessive (è necessario che entrambi gli alleli siano mutati perché la malattia si manifesti). Codominanza: entrambi gli alleli contribuiscono al fenotipo (gruppi sanguigni, Complesso Maggiore di Istocompatibilità) Pleiotropismo: un singolo gene mutato può dare origine a molti effetti.

L’errore che può verificarsi nel codice genetico più frequentemente è la mutazione. La mutazione colpisce un po’ a caso. Non tutte le mutazioni danno origine inevitabilmente a un danno genetico: ci sono delle mutazioni silenti in cui il cambiamento della base non provoca un cambiamento dell’amminoacido corrispondente; ci possono essere mutazioni importanti perché cambiano la tripletta e fanno sì che venga codificato un amminoacido al posto di un altro (nell'anemia falciforme GAG diventa GTG e invece di acido glutammico si sintetizza valina e questo porta alla formazione di HbS e malattia (mutazione missense), il che modifica a sua volta la struttura primaria della proteina e questo può comportare delle modificazioni nella funzione, soprattutto se è una proteina di tipo enzimatico, ma anche se fosse strutturale. Oppure c’è il rischio che si codifichi un codone di stop, quindi la proteina viene degradata in quanto inadatta, oppure si produce un cambiamento dovuto all’introduzione e rimozione di un sito di splicing o delle mutazioni frameshift che derivano da inserzioni o delezioni che alterano la sequenza del polipeptide.

Non tutte le mutazioni sono compatibili con la vita, ce ne sono alcune che sono causa di aborto spontaneo e che come tali si autoeliminano da sole.

Mutazioni autosomiche

1. Autosomica dominante: La malattia in genere si manifesta in eterozigosi. La malattia può manifestarsi con penetranza (capacità di un carattere di esprimersi fenotipicamente in una popolazione, espressa come percentuale di casi in cui il gene manifesta il suo carattere ed esprime la malattia) ed espressività (capacità di un carattere di esprimersi in un individuo, cioè la gravità delle manifestazioni patologiche). Solitamente il gene mutato è difettoso e porta alla mancanza della proteina o alla produzione di una proteina alterata. È chiaro che si saranno mantenute le malattie compatibili con la vita, ed anche quelle compatibili con la riproduzione. Un gene per potersi propagare deve permettere all’individuo di riprodursi e che le condizioni dell’individuo siano vitali.
2. Autosomica recessiva: Sono la categoria più numerosa. La malattia si manifesta quando entrambi gli alleli sono alterati. La penetranza è spesso completa e le caratteristiche della malattia uniformi. La malattia riguarda spesso proteine enzimatiche che alterano il metabolismo.
3. Legata al cromosoma X: Malattie legate all'X (o malattie diaginiche): i geni interessati sono sul cromosoma X e sono quasi tutti recessivi. Ci sono pochi casi di malattie di questo gruppo in cui i geni malati sono dominanti. Il maschio è emizigote per i geni presenti sul cromosoma X. Non li trasmette ai figli maschi, mentre le figlie sono portatrici. Nelle femmine si esprime in omozigosi, ma a causa del meccanismo dell'inattivazione del cromosoma X ci possono essere delle varianti.

Inattivazione del cromosoma X

Ipotesi di Lyon: la donna normale ha 2 per ogni gene legato al X, uno di derivazione paterna e l'altro di derivazione materna, diversamente dal maschio che ha un solo cromosoma X. In accordo con l'ipotesi di Mary Lyon, nella donna viene geneticamente inattivato uno dei due cromosomi X delle cellule somatiche nelle fasi embrionali precoci, in modo casuale. Il Corpuscolo di Barr, o cromatina sessuale, all'interno del nucleo delle cellule somatiche femminili, rappresenta il cromosoma X inattivato. Qualunque sia il numero dei cromosomi X nel genoma, soltanto uno presenta la maggior parte dei geni in forma inattiva.