Malattie genetiche

MALATTIE GENETICHE

Le malattie genetiche possono interessare geni presenti in più tessuti (sindromiche) oppure geniche non sono visibili, cioè non alterano il tessuto o la struttura dell'organo (malattie silenti sub-dole). Le malattie genetiche si possono distinguere in:

1. malattie recettoriali: colpiscono geni che codificano per recettori appartenenti ad un anticorpo o un substrato endogeno, un esempio è l'ipercolesterolemia famigliare, malattia autosomica dominante con penetranza incompleta, che porta alcuni soggetti ad avere alti livelli di colesterolo cattivo, con facile tracciamento famigliare ed identificazione dei soggetti più a rischio di avere malattie cardiovascolari; i geni che vengono riarrangiati sono LCLR ed il fattore PCKS9
2. malattie strutturali: interessano geni che codificano per proteine del citoscheletro, in particolare:
   • la membrana plasmatica dei cardiomiociti, originando 3 cardiomiopatie strutturali: cardiomiopatia

ipertrofica (è una malattia estremamente rara ed è caratterizzata da un normale volume del ventricolo sinistro e dello spessore parietale ma con disfunzione diastolica, che porta ad un'incapacità di contrazione muscolare con conseguente ipertrofia miocitaria ed immobilità miocardica; è una malattia ereditaria autosomica dominante e potrebbe anche essere associata a malattie di accumulo o mutazioni dei geni codificanti il sarcomero), cardiomiopatia aritmogena (è una cardiomiopatia non ischemica caratterizzata da progressiva sostituzione fibrograssa del ventricolo miocardico e da aritmie talvolta letali; è diagnosticabile attraverso l'analisi dell'elettrocardiogramma o biopsie endomiocardiche, e lo studio della storia familiare ricercando mutazioni patogene di geni codificanti per proteine dei desmosomi, essendo una patologia ereditaria autosomica dominante, e può colpire anche alterazioni di pelle o capelli, in

Quanto è una patologia a pene-tranza incompleta ed eta'-dipendente, quinid è molto importante una diagnosi precoce che deve essere prima clinica e poi genetica), cardiomiopatia dilatativa (considerata la fase finale dellacardiomiopatia ipertrofica, si caratterizza da un aumento del volume delle cavità ventricolari, una disfunzione sistolica in assenza di problemi coronarici; l'eziologia è molto eterogenea e nel 20-35% dei casi è familiare con una trasmissione autosomica dominante, recessiva, mitocondriale o legata al cromosoma X ed i geni che potrebbero essere coinvolti sono responsabili del citoscheletro, sarcomero o della formazione della membrana nucleare come la TITINA o la LAMINA A/C, per cui è molto importante la definizione genitica per effettuare lo screening familiare per identificare i soggetti portatori sani della mutazione o delle mutazioni, in quanto possono essere presenti più mutazioni nello stesso gene;

L'origine non familiare può essere dovuta a iper-tensione, fattori virali, tossicità da etanolo, malattie granulomatose, miocarditi, amiloidosi e malattie da accumulo.

La proteina collagene, causando sindromi di Ehlerd-danlos, che sono a trasmissione ereditaria attraverso la via autosomica dominante, autosomica recessiva e X-linked, ed a loro volta si dividono in: forma classica di tipo I e II con iperlassità del derma e fragilità dei tessuti, di tipo II con ipermobilità delle giunzioni, di tipo IV con compromissione dei vasi, di tipo VII con artrocalasia oppure dermatosparassi, di tipo VIII con coinvolgimento paradentale e perdita veloce dei denti entro la II o III decade della vita. Vi sono 27 tipi diversi di collagene ed a seconda della tipologia di collagene interessata dalla mutazione si può parlare di: OSTEOGENESI IMPERFETTA (malattia a trasmissione autosomica dominante e recessiva da cui dipende la severità della patologia,

che si manifesta con difetti connettivali del tessuto ed è una malattia rara, che interessa 1 su 120.000-130.000 soggetti, portando a fragilità delle ossa, legamenti lassi, perdita di udito edentinogenesi imperfetta); EPIDERMOLISI BOLLOSA (gruppo di 30 sindromi a trasmissione genetica di tipo autosomico dominante o recessivo con diagnosi anche differenziale, e si suddividono in 3 gruppi: semplici, giunizonali e distrofiche. La terapia è evitare traumi e prevenzione orale assoluta); SINDROME DI MARFAN (colpisce i tessuti connettivi con familiarità molto elevata, essendo una malattia autosomica dominante del gene codificante per la fibrina, che porta a legamenti lassi, capo dolicocefalo, palato stretto, mandibola piccola, viso allungato e stretto, deformità spinale, torace infossato o protruso, miopia, problemi cardiaci); SINDROME DI LOYES-DIETZ, nota come MFS2 (si caratterizza da mutazioni nei geni che codificano per il fattore TGFBR1 e TGFBR2 e gli

affetti presentano ugola bifida, aracnodattilia, ipertelorismo, sclera blu, deformità cranio facciali, che possono anche non essere presenti, diffusione di aneurismi nei vasi; è necessaria un'analisi differenziale per escludere patologie connettivali analoghe alla sindrome MFS2)3. malattie dei canali: coinvolto alterazioni ultrastrutturali, in quanto coinvolgono molecole che costituiscono dei canali tra una cellula e l'altra, prendendo il nome di CANALOPATIE, ed interessano il cuore, il cervello ed altri organi, poiché il canale interessato ha il compito di trasportare ioni importanti per la cellula come sodio, potassio e calcio. Tali canali e il loro funzionamento è visibile mediante encefalogramma o elettrocardiogramma, che traducono il passaggio di ioni in impulso elettrico, alternando un periodo di depolarizzazione ad uno di ripolarizzazione. Le canalopatie cardiache si dividono in: SINDROME DEL QT CORTO (il QT corto interessa un intervallo

minore di 330 millisecondi ed è una sindrome molto rara con basse capacità di diagnosi), SINDROME DI BRUGADA (si hanno mutazioni nei geni che codificano per il canale del sodio e sono analoghe alle mutazioni nella forma 3 del QT lungo, quinid è molto importante effettuare un'indagine genetica), TACHICARDIA POLIMORFA CATECOLAMINERGICA (l'elettrocardiogramma di questi soggetti è registrabile solo sotto sforzo; è una malattia autosomica a penetranza incompleta dominante, dovuta a mutazioni con perdita di funzione del recettore rianodinico, che determina la fuoriuscita di ioni calcio dal reticolo sarcoplasmatico, oppure recessiva per il gene calsequestrina; tali meccanismi fanno sì che non avvenga mai una depolarizzazione con conseguente aritmia continua e talvolta mortale), SINDROME DEL QT LUNGO (prolungamento del tratto QT ed è una malattia aritmica con una frequenza nella popolazione abbastanza elevata; questa sindrome

Può essere autosomica recessiva, se le mutazioni coinvolgono geni codificanti per le proteine canale del potassio, autosomica dominante, se vi sono 17 geni con mutazioni coinvolgendo canali del calcio, sodio e potassio; questa sindrome può essere scatenata da 3 fattori principali: forma 1, dovuta ad esercizio fisico e difetti del canale del potassio, forma 2, dovuta ad un rumore acustico improvviso e difetti del canale del potassio, forma 3, dovuta al sonno e mutazioni nel canale del sodio. Una volta identificati si procede con una terapia farmacologica specifica.

4. malattie da accumulo: sono patologie che possono portare ad un enzima alterato con ridotta attività o di una quantità ridotta di enzima normale, provocando un accumulo del substrato all'interno della cellula, che è tradotto in 3 esiti: 1. Accumulo del substrato 2. Ridotta quantità del prodotto finale 3. Incapacità di inattivare un substrato dannoso. Le malattie da

accumulo si divi-dono in:

1. MALATTIE DA ACCUMULO LISOSOMIALE sono dovute ad errori genetici nel meccanismo di sintesi e trasporto intracellulare degli enzimi lisosomiali; sono malattie con esordio variabile a seconda della malattia e sono per la maggior parte infantili. A livello genetico sono malattie autosomiche recessive, quindi ereditate con modalità autonomia recessiva. Queste malattie possono esser dovute a: assenza totale dell'ennesima, enzima presente ma inattivo, enzima instabile a pH acido, mancanza della proteina attivante, problema nel trasporto della proteina verso i lisosomi; per cui è molto importante identificare il problema originario per effettuare una cura adeguata. Queste malattie hanno un coinvolgimento multisistemico (Sistema nervoso centrale, occhi, cuore, organi ipocondriaci, apparato scheletrico, articolazioni) a seconda della proteina accumulata. Tra queste malattie troviamo: GANGLIOSIDOSI GM2 (sono un gruppo di 4 malattie autosomiche recessive,

Le malattie di Tay-Sachs e di Fabry sono accomunate dall'incapacità di catabolizzare i gangliosidi GM2, che costituiscono il foglietto esterno della membrana plasmatica delle cellule animali ed in particolare dei neuroni, per cui il più interessato è il SNC. Una di queste malattie è la MALATTIA DI TAY-SACHS, è una malattia frequente nelle popolazioni chiuse ed, oltre al SNC, coinvolge anche cuore, fegato, milza. Questa malattia esordisce nei primi mesi di vita del neonato con una progressiva mancanza di coordinazione motoria ed offuscamento mentale con flaccidità muscolare, cecità e demenza progressiva. Questa malattia ha un decorso negativo che porta allo stato vegetativo e la morte del soggetto entro i 4 anni di vita. La diagnosi può avvenire tramite analisi enzimatica e basata sul DNA.

MALATTIA DI FABRY (è causata da mutazioni del gene codificante per l'alfa-galattosidasi, ma con la terapia farmacologica è possibile recuperare il difetto genetico.

Ha un’ereditarie-tà associata al cromosoma X, ciò vuol dire che i maschi potrebbero essere sicuramente affetti se il gene è presente nei cromosomi della madre, mentre le figlie femmine sarebbero portatrici sane. Le mutazioni sono puntiformi ed è molto importante una diagnosi differenziale ed il monitoraggio, essendo una malattia che cambia giorno per giorno; inoltre è molto importante effettuare una storia familiare del soggetto affetto. Questa malattia si classifica in: Fabry classica e Fabry atipica. Questa patologia è caratterizzata da 3 fasi: 1. Iniziale; 2. Quiescenza; 3. morte improvvisa), MUCOPOLISACCARIDOSI (sono patologie da accumulo, derivanti da un deficit degli enzimi coinvolti nella degradazione dei mucopolisaccaridi presenti nel tessuto connettivo. I mucopolisaccaridi sono carboidrati complessi che si accumulano nei fagociti, nelle cellule endoteliali, nelle fibre muscolari dell’intima e nei fibroblasti, mentre le sedi

I più comuni organi colpiti da queste malattie sono la milza, il fegato, il midollo osseo, i linfonodi, i vasi sanguigni e il cuore. Le cellule interessate assumono una forma sferica. Queste malattie sono ereditate in modo autosomico recessivo e vengono classificate attraverso una numerazione.