Metodologia clinica: Malattie autoimmuni

Esami diagnostici per le malattie autoimmuni

S. DI SJOGREN ANA, ENA (SS-A[Ro], SS-B[La, anti-alfa fodrina] VES, PCR, fibrinogeno

VASCULITI ANCA (P/C), AECA

Anti CCP (anticorpi anti peptide ciclicocitrullinato)

• Marker diagnostico per l'Artrite Reumatoide
• Sensibilità del 68%
• Specificità che si avvicina al 100%
• Presenza di questi anticorpi segnala il 97% di probabilità di artrite reumatoide

ENDOCRINOPATIE AUTOIMMUNI - 1

ENDOCRINOPATIE AUTOIMMUNI - 2

centraleidiopaticoSistema endocrino Diabete mellito di tipo Igastro-intestinale Diabete mellito tipo 2 (?)Gastrite antrale (tipo B)Recettori ormonali Miastenia graveTIREOPATIE AUTOIMMUNICLASSIFICAZIONETiroidite atrofica o mixedema idiopatico: ipotiroidismoprimitivo conclamato (mixedema).Tiroidite cronica linfocitaria di Hashimoto: gozzo,infiltrazione linfocitaria della ghiandola con euti=roidismo o vari gradi di ipotiroidismoMorbo di Basedow (o malattia di Graves): gozzodiffuso e ipertiroidismo, spesso associato aoftalmopatia basedowiana (esoftalmo)Diversi quadri clinici possibili nello stesso pazienteTIREOPATIE AUTOIMMUNI: Aspetti geneticiTendenza della patologia ad aggregarsinell'ambito di alcune famiglieAnticorpi anti-tiroide riscontrati in circa il 50%dei parenti di primo grado dei pazienti conTiroidite di Hashimoto o Morbo di BasedowGemelli monocoriali affetti da tiroiditedi Hashimoto e/o Morbo di Basedow.Gemelli non concordanti con gozzoe/o anticorpi circolanti nel

gemello clinicamente eutiroideo

Elevata frequenza degli antigeni HLA-DR5 o HLA-B8/DR3

ANTIGENI TIROIDEI E AAc

TIREOGLOBULINA (Tg): Glicoproteina iodata principale componente della colloide follicolare in cui avviene la sintesi degli ormoni tiroidei (T4) e (T3). Non "sequestrato" dal sistema immunitario: presente in circolo in piccole quantità senza AA anti-Tg (di per sé non autoimmunogenica in assenza di alterazioni della tolleranza immunologica)

AUTOANTICORPI ANTI-TIREOGLOBULINA (ANTI-TG)

Di prevalente classe IgG, più raramente IgA e IgM, non fissanti il complemento. METODI: emoagglutinazione passiva, immuno-fluorescenza indiretta, radioimmunologia e immunoenzimatica

PATOGENESI DELLA TIROIDITE DI HASHIMOTO E DEL MIXEDEMA IDIOPATICO

Citotossicità anticorpo-dipendente complemento-mediata

Citotossicità diretta o indiretta mediata dalle cellule T. Deposizione locale di immunocomplessi

PATOGENESI DEL MORBO DI BASEDOW

Citotossicità anticorpo-dipendente

complemento-mediataCitotossicità diretta o indiretta mediata dalle cellule T.

Deposizione locale di immunocomplessiAA anti-recettore: Anticorpi tiroidostimolanti LATS-Ruolo di stimolo della replicazione cellulare (gozzo dovuto a fenomeni autoimmunitari umorali).

ANTICORPI ANTI-RECETTORE DEL TSH

RECETTORE DEL TSH: glicoproteina di membrana con il sito di legame-TSH nella subunità A- LATS (Long Acting Tyroid Stimulator) di classe IgG- Eterogeneità degli anticorpi anti-recettore del TSH: Dagli agonisti puri dell'ormone (solo stimolanti) agli antagonisti puri (solo bloccanti) Inoltre IgG in grado di stimolare la crescita cellulare: (Thyroid Growth promoting Antibodies, TGAb)

ANTICORPI ANTI-ORMONI TIROIDEI

Anti-T3 ed Anti-T4 in varie tireopatie, generalmente autoimmuni. Particolare tipo di anticorpi anti-Tg con specificità ristretta ai determinanti antigenici della T3 e T4 presenti nella molecola della Tg.

ANTICORPI ANTI-TIREOPEROSSIDASI (TPO)

TIREOPATIE AUTOIMMUNI:

insulino-dipendente (NIDDM) Caratteristico degli adulti.

Ruolo del sistema immunitario nella patogenesi del DM.

-DM di tipo I (processo autoimmune in soggetti geneticamente predisposti con distruzione Cellule β)

-DM di tipo 2 (dovuto a resistenza dei tessuti periferici all'insulina e disfunzione non immune delle Cellule β).

DIABETE MELLITO DI TIPO I ÈZIOLOGIA AUTOIMMUNE

- Tipiche alterazioni istopatologiche

Infiltrazione linfocitaria (linfociti e rari macrofagi) delle isole di Langerhans ("insulite")

L'aspetto anatomopatologico più tardivo è caratterizzato da riduzione del numero e delle dimensioni delle isole pancreatiche con scomparsa totale delle cellule beta.

Sia in fase precoce che tardiva, le cellule insulari secernenti glucagone e somatostatina sono risparmiate.

-AAc circolanti anti-insulina

-Aac anti cellule insulari (ICA-atg citoplasma- e ICSA –atg di superficie) e anti-recettore insulinico

- Immunità cellulo-mediata contro le isole

pancreatiche- Associazione con altre malattie autoimmuni- Riconoscimento di una base genetica- Esistenza di modelli animali sperimentali e spontanei

PRINCIPALI REPERTI DI LABORATORIO IN ALTRE MALATTIE AUTOIMMUNI ORGANO-SPECIFICHE

MALATTIA AUTOANTICORPI ALTRI REPERTI

+ACTH, -cortisolo,Anti-cellule secretorie dellaM. ADDISON cortico-surrene( fraz - aldosteronemicrosomiale, recettoreACTH)LMA (atg membrana), LSP Indici epatici alterati

EPATITI AUTOIMMUNI (prot fegato-specifica), antimuscolo liscio, antimitocondrio,ANA, LKM (fattori microsomialifegato e reneAnti-mitocondrio, anti-muscolo

CIRROSI BILIARE Indici epatici alteratiliscio, ANA,PRIMITIVA

PRINCIPALI REPERTI DI LABORATORIO IN ALTRE MALATTIE AUTOIMMUNI ORGANO-SPECIFICHE

MALATTIA AUTOANTICORPI ALTRI REPERTI

ANEMIE EMOLITICHE Anti-antigeni GR Test di Coombs diretto

AUTOIMMUNIANEMIA PERNICIOSA Anti-FI, anti cell parietali - Ca, + P, +PT

HIPOPARATIROIDISMO Anti-cellule ossifile

PORPORA TROMBO- Anti-GP piastriniche

CITOPENICA IDIOPATICA Anti-rec

Per acetilcolina, MIASTENIA GRAVE anti-muscolo striato, anti-cell midollari timo Anti-trasglutaminasi, MORBO CELIACO anti-gliadina, anti-endomisio anti-reticolina

ESAMI DI III LIVELLO PER LE M. DEL CONNETTIVO

Studio del sistema maggiore di istocompatibilita’ (HLA)

1. Studio delle alterazioni della produzione di citochine o dell’espressione dei recettori di queste
2. Studio del riarrangiamento dei geni delle Ig e dei linfociti T

ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI (aPL)

• Termine ambiguo ma consacrato dall’uso
• Famiglia eterogenea di IgG, IgM, (IgA) a lungo considerate con specificità per i PL anionici (cardiolipina, fosfatidilserina)
• aPL di importanza clinica:
• lupus anticoagulant (LA)
• anticorpi anticardiolipina (aCL)
• I veri target degli aPL sono proteine legate ai PL (β2-GPI e protrombina)
• Gli aPL riconoscono anche altre proteine (aPC, PS, annessina V, HMWK, LMWK, FXII, t-PA, LDL ossidate)

BACKGROUND STORICO

• 1941:

l'antigene della reazione di Wasserman (1906) è denominato cardiolipina

1952: falsa positività dei test biologici per sifilide (BFP-STS) in pazienti con LES

1952-55: descritto un anticoagulante circolante in pazienti con BFP-STS (con o senza LES)

1963: trombosi e anticoagulante circolante nel LES

1972: definizione di lupus anticoagulant, segnalata l'associazione con trombosi, poliabortività e piastrinopenia indipendentemente dal LES

1983-85: metodo RIA per il dosaggio aCL; descritta la sindrome da antifosfolipidi (APS) β2-GPI

1990-95: β2-GPI e protrombina identificati come veri target degli aPL

SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI

CRITERI PRELIMINARI DI CLASSIFICAZIONE

CRITERI CLINICI

• uno o più episodi di trombosi (arteriosa, venosa o a livello dei piccoli vasi in qualsiasi organo o tessuto) documentata con test diagnostici oggettivi o con esame istopatologico
• uno o più aborti spontanei inspiegati alla X

settimana o oltresenza patologia malformativa fetale• uno o più parti prematuri alla XXXIV settimana o oltre perpreeclampsia,eclampsia o insufficienza placentare senzapatologia malformativa fetale• tre o più aborti spontanei inspiegati consecutivi prima della Xsettimana senza anomalie ormonali o anatomiche materne ocromosomiche paterne e materne

SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDICRITERI PRELIMINARI DI CLASSIFICAZIONECRITERI BIOLOGICILUPUS ANTICOAGULANT• identificato nel plasma in due o più occasioni a distanza di almeno dodicisettimane secondo i criteri diagnostici codificati nelle linee guida dellaInternational Society of Thrombosis and HaemostasisANTICORPI ANTICARDIOLIPINA• di classe IgG o IgM a titolo medio o alto (> 40 UI/ml o > 99 percentile di unapopolazione di controllo) misurati in due o più occasioni a distanza di almenododici settimane con tecnica ELISA standardizzata per il rilevamento degli aCLβ2-GPI