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Malattie autoimmuni

Appunti di Metodologia Clinica del prof. Nassi sulle malattie autoimmuni: Fenomeni di autoimmunita’ transitoria, principali autoantigeni, auto-anticorpi, linfociti, principali malattie autoimmuni, fattori reumatoidi, tireopatie autoimmuni, antigeni tiroidei.

Esame di Metodologia Clinica docente Prof. A. Nassi

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DEFINIZIONE DELLE CONNETTIVITI

COLLAGENOPATIE

(Klemperer, 1942 - Degenerazione fibrinoide)

Eterogeneità clinica

Eziologia e/o patogenesi comune

Interessamento multisistemico

CONNETTIVITI

FATTORI REUMATOIDI

• AUTOANTICORPO REATTIVO CON IgG AUTOLOGHE,

OMOLOGHE ED ETEROLOGHE

• Principale anomalia sierologica dell'A.R. (75%)

Riconoscono epitopi del Fc delle IgG

• Alterazione IgG (iperglicosilate?) + perdita tolleranza

Fraquentemente presenti in altre Connettiviti, Epatopatie

croniche, Processi infettivi/infiammatori cronici

• Presenti in popolazioni normali (5% nel giovane--- 10-20%

nell’anziano)

Significato diagnostico relativo

Significato prognostico relativo

Significato patogenetico: per noduli e vasculiti

FR IgM prodotti da B-CD5+

• Classe Ig: IgM, IgA e/o IgG A. TURSI 14

LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO

IMMUNOPATOGENESI

MALATTIA COMPLESSA: SVARIATE ANOMALIE DEL S. I.

MECCANISMO BASE: IPERATTIVITA' DEI B-LINFOCITI

ESAGERATA PRODUZIONE DI AUTOANTICORPI

FORMAZIONE DI IMMUNOCOMPLESSI

DANNO TISSUTALE DI ORGANI "TARGET”

MANIFESTAZIONI CLINICHE VARIE IN RAPPORTO A:

--- TIPO DI AAc e I.C.

--- FATTORE, CELLULA o ORGANO COLPITO

ESAMI DI I LIVELLO PER LE M. DEL

CONNETTIVO

1) Emocromo con formula

2) Protidogramma e proteine totali

3) Funzionalità renale

4) VES, PCR, fibrinogeno

5) Esame delle urine con proteinuria

ESAMI DI II LIVELLO PER LE M. DEL CONNETTIVO

1)Autoanticorpi

a)autoab antinucleari (ANA) – IFI

b)ab anti-DNA nativo – IFI, ELISA

c)autoab anti-ENA (extractable nuclear ag) – ELISA, immunoblotting

2) Autoanticorpi marcatori specifici di malattia (+ test di Coombs)

3) Fattori reumatoidi, anti-CCP

4)Crioglobuline

5)Frazioni complementari (riduzione C3 e C4)

6) proteinuria nelle 24/h

7) Esami strumentali e di laboratorio per coinvolgimento di organi ed

apparati AA NEL LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO

SUBSTRATO FREQUENZA

ACIDI NUCLEICI

DNA-ds Nativo 60-70% LES = Marker diagnostico

DNA-ss Denat. 95% LES: anche in altre patologie

ISTONI 30-70% LES: 15-20% AR

95% LES da farmaci

PROT. NUCLEARI

Antigene Sm 25-35% LES=Marker diagnostico

UI-RNP 95% Conn. Mista: 35-45% LES

SSA/Ro 30-40% LES: 60-70% Sjogren

SSB/La 15% LES: 40-60% Sjogren

PCA (C. Prolif.) 3% LES

ScL-70 30% Sclerodermia Sistemica

Jo-1 5% Dermatomiosite: 30% Polimiosite

Centromero 70% Sindromi CREST NEJM 2003

Antinuclear Antibody (ANA) Test Results in a Hypothetical Population.

Although the ANA may be present before the development of SLE, current estimates of disease incidence and

test sensitivity and specificity suggest that most positive results are of uncertain (or no) clinical significance.

NEJM 2003

PRINCIPALI REPERTI DI LABORATORIO NELLE MALATTIE AUTOIMMUNI SISTEMICHE

MALATTIA AUTOANTICORPI ALTRI REPERTI

LES VES

ANA, ANTI-DNA, ENA(Sm, Ipergamma

RNP, SS-A[Ro], SS-B[La], Riduzione del complemento

aPL

AR FR, ANA, antiCCP/anticitrullina VES, +PCR, +alfa2G, + Ig

+mioglobina urine, +CK,+LDH,

DERMATOMIOSITE anti-sintetasi, anti SRP, +aldolasi, +transaminasi

anti-PM-Scl

anti-centromero

SCLERODERMIA VE

anti- S

Topoisomerasi I (Scl70)

PRINCIPALI REPERTI DI LABORATORIO NELLE MALATTIE AUTOIMMUNI SISTEMICHE

MALATTIA AUTOANTICORPI ALTRI REPERTI

+Ig, crioglobuline, FR

S. DI SJOGREN ANA, ENA (SS-A[Ro], SS-

B[La, anti-alfa fodrina] VES, PCR, fibrinogeno

VASCULITI ANCA (P/C), AECA

Anti CCP (anticorpi anti peptide ciclico

citrullinato)

• Marker diagnostico per l’Artrite Reumatoide

• Sappiamo però che ha una sensibilità del 68% e quindi

• non altissima, ma una specificità che si avvicina al

100%.

• Quindi la presenza di questi anticorpi anti citrullina ci

segnala che esiste il 97% di probabilità che quel

paziente sia affetto da artrite reumatoide

ENDOCRINOPATIE AUTOIMMUNI - 1

Organo Malattia

Tiroide Tiroidite di Hashimoto

Mixedema idiopatico

Morbo di Basedow

Pancreas endocrino Diabete mellito di tipo 1

Surrene Insufficienza cortico-

surrenalica primitiva

(morbo di Addison)

Ovaio/testicolo Insufficienza gonadica

primitiva

Infertilità maschile

(autoimmune)

ENDOCRINOPATIE AUTOIMMUNI - 2

Organo Malattia

Paratiroidi Ipoparatiroidismo

idiopatico

Ipotalamo/ipofisi Ipofisite autoimmune

Ritardo staturale (?)

Diabete insipido centrale

idiopatico

Sistema endocrino Diabete mellito di tipo I

gastro-intestinale Diabete mellito tipo 2 (?)

Gastrite antrale (tipo B)

Recettori ormonali Miastenia grave

TIREOPATIE AUTOIMMUNI

CLASSIFICAZIONE

Tiroidite atrofica o mixedema idiopatico: ipotiroidismo

primitivo conclamato (mixedema).

Tiroidite cronica linfocitaria di Hashimoto: gozzo,

infiltrazione linfocitaria della ghiandola con euti=

roidismo o vari gradi di ipotiroidismo

Morbo di Basedow (o malattia di Graves): gozzo

diffuso e ipertiroidismo, spesso associato a

oftalmopatia basedowiana (esoftalmo)

Diversi quadri clinici possibili nello stesso paziente

TIREOPATIE AUTOIMMUNI: Aspetti genetici

Tendenza della patologia ad aggregarsi

nell'ambito di alcune famiglie

Anticorpi anti-tiroide riscontrati in circa il 50%

dei parenti di primo grado dei pazienti con

Tiroidite di Hashimoto o Morbo di Basedow

Gemelli monocoriali affetti da tiroidite

di Hashimoto e/o Morbo di Basedow.

Gemelli non concordanti con gozzo

e/o anticorpi circolanti nel gemello

clinicamente eutiroideo

Elevata frequenza degli antigeni

HLA-DR5 o HLA-B8/DR3

ANTIGENI TIROIDEI E AAc

TIREOGLOBULINA (Tg): Glicoproteina iodata principale

componente della colloide follicolare in cui avviene

la sintesi degli ormoni tiroidei (T4) e (T3).

Non "sequestrato" dal sistema immunitario: presente

in circolo in piccole quantità senza AA anti-Tg

(di per sè non autoimmunogenica in assenza di

alterazioni della tolleranza immunologica)

AUTOANTICORPI ANTI-TIREOGLOBULINA (ANTI-TG)

Di prevalente classe IgG, più raramente IgA e IgM,

non fissanti il complemento.

METODI: emoagglutinazione passiva, immuno=

fluorescenza indiretta, radioimmunologia e

immunoenzimatica

PATOGENESI DELLA TIROIDITE DI HASHIMOTO

E DEL MIXEDEMA IDIOPATICO

Citotossicità anticorpo-dipendente complemento-mediata

Citotossicità diretta o indiretta mediata dalle cellule T.

Deposizione locale di immunocomplessi

PATOGENESI DEL MORBO DI BASEDOW

Citotossicità anticorpo-dipendente complemento-mediata

Citotossicità diretta o indiretta mediata dalle cellule T.

Deposizione locale di immunocomplessi

AA anti-recettore: Anticorpi tiroidostimolanti LATS

-Ruolo di stimolo della replicazione cellulare (gozzo

dovuto a fenomeni autoimmunitari umorali).

ANTICORPI ANTI-RECETTORE DEL TSH

RECETTORE DEL TSH: glicoproteina di membrana

con il sito di legame-TSH nella subunità A

- LATS (Long Acting Tyroid Stimulator) di classe IgG

- Eterogeneità degli anticorpi anti-recettore del TSH:

Dagli agonisti puri dell'ormone (solo stimolanti)

agli antagonisti puri (solo bloccanti)

Inoltre IgG in grado di stimolare la crescita cellulare:

(Thyroid Growth promoting Antibodies, TGAb)

ANTICORPI ANTI-ORMONI TIROIDEI

Anti-T3 ed Anti-T4 in varie tireopatie, generalmente

autoimmuni. Particolare tipo di anticorpi anti-Tg

con specificità ristretta ai determinanti antigenici

della T3 e T4 presenti nella molecola della Tg.

ANTICORPI ANTI-TIREOPEROSSIDASI (TPO)

TIREOPATIE AUTOIMMUNI: IMMUNITA' CELLULARE

Reazioni immunitarie cellulo-mediate dirette contro

antigeni specifici della tiroide umana (sicuramente la Tg)

linfociti T e B circolanti: nessuna anomalia tranne

un aumento dei linfociti T circolanti Ia+, (indice del

grado di attività del processo autoimmune)

Linfociti infiltranti la tiroide: producono elevate

quantità di autoanticorpi anti-tiroide

(Tiroide=sede dell'attività del processo autoimmune)

ASSOCIAZIONE CON ALTRE MALATTIE AUTOIMMUNI

Gastrite Atrofica e Anemia Perniciosa:

Aumentata frequenza in pazienti con tireopatie

autoimmuni (Malattia Tireogastrica)

Diabete di tipo I°, Miastenia Grave, Morbo di Addis on:

con minore frequenza

Nessuna chiara associazione con malattie autoimmuni

sistemiche (AR, LES e altre collagenopatie)

PATOLOGIA AUTOIMMUNE DEL PANCREAS ENDOCRINO

DIABETE MELLITO IDIOPATICO (DM):

Ridotta tolleranza glicidica ------- Iperglicemia

A) DM insulino-dipendente (IDDM)

Gran parte dei casi di DM ad esordio giovanile

B) DM non insulino-dipendente (NIDDM)

Caratteristico degli adulti.

Ruolo del sistema immunitario nella patogenesi del DM.

-DM di tipo I (processo autoimmune in soggetti

geneticamente predisposti con distruzione Cellule ß)

-DM di tipo 2 (dovuto a resistenza dei tessuti periferici

all'insulina e disfunzione non immune delle Cellule ß).

DIABETE MELLITO DI TIPO I°

EZIOLOGIA AUTOIMMUNE

- Tipiche alterazioni istopatologiche

Infiltrazione linfocitaria (linfociti e rari macrofagi) delle

isole di Langerhans ("insulite")

L'aspetto anatomopatologico più tardivo è caratterizzato

da riduzione del numero e delle dimensioni delle isole

pancreatiche con scomparsa totale delle cellule beta.

Sia in fase precoce che tardiva, le cellule insulari

secernenti glucagone e somatostatina sono risparmiate.

-AAc circolanti anti-insulina

-Aac anti cellule insulari (ICA-atg citoplasma- e ICSA –atg di

superficie) e anti-recettore insulinico

- Immunità cellulo-mediata contro le isole pancreatiche

- Associazione con altre malattie autoimmuni

- Riconoscimento di una base genetica

- Esistenza di modelli animali sperimentali e spontanei


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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia (a ciclo unico - durata 6 anni)
SSD:
Università: Firenze - Unifi
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher valeria0186 di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Metodologia Clinica e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Firenze - Unifi o del prof Nassi Antonio.

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