Malattie correlate all'alimentazione (Folli)

Lezione 1 – Diabete

Il diabete mellito è una malattia metabolica cronica caratterizzata da iperglicemia, insulino-resistenza, insulino-deficienza nelle fasi più avanzate e uno stato sub-infiammatorio. Viene classificato in:

• Diabete di tipo 1 (3-5%): malattia autoimmune, in cui vengono distrutte le cellule del pancreas e si ha una carenza insulinica.
• Diabete di tipo 2 (90%): associato a insulino-resistenza e successiva carenza insulinica.
• Diabete gestazionale: insorge durante la gravidanza (2°-3° trimestre) e solitamente si risolve con il parto, ma in alcuni casi si può trasformare in DMT2 con l’invecchiamento.
• Altre tipologie specifiche: difetto genetico nelle cellule o nell’azione dell’insulina, patologia del pancreas esocrino, infezioni o sindromi genetiche.

Diagnosi del diabete

Il diabete viene diagnosticato con:

• Glicemia a digiuno > 126 mg/dL, valore normale < 100 mg/dL.
• Glicemia 2h dopo carico orale di Glu > 200 mg/dL, valore normale < 140 mg/dL.

Un paziente con glicemia < 140 mg/dL dopo carico di Glu, ma > 100 mg/dL a digiuno ha IFG (glicemia alterata a digiuno) e un paziente con una glicemia < 100 mg/dL a digiuno, ma > 140 mg/dL dopo carico di Glu è in una condizione di IGT (alterata tolleranza al Glu).

Il fegato produce costantemente Glu, prevalentemente a digiuno, per garantire il funzionamento del SNC e il tessuto muscolare assorbe circa il 90% del Glu dopo un pasto. Nei soggetti con IFG si ha la resistenza del fegato, quindi una bassa secrezione di insulina che non sopprime la produzione epatica di Glu e si hanno elevati livelli di glicemia a digiuno. Nel soggetto con IGT si ha la resistenza del muscolo all’insulina, quindi la glicemia rimane alta dopo un pasto. Queste due condizioni si possono verificare entrambe, determinando poi diabete.

Test di tolleranza al glucosio

In seguito alla somministrazione di 75 g di Glu, si fa un prelievo a 0 minuti e a 120 min:

Complicazioni e trattamento

Il DMT2 è il maggior problema di salute nel 21° secolo; nel 2013 i casi erano 382 milioni e nel 2035 si stima un aumento del 55%, il 60% dei casi di diabete si concentra in Cina, India, USA e Brasile. È associato ad obesità e le principali complicazioni associate al diabete sono:

• Macrovascolari: CVD.
• Microvascolari: retinopatia, nefropatia, neuropatia e vasculopatia. La retinopatia può essere non proliferativa (lesioni di capillari retinici e piccole emorragie, riduzione della vista) o proliferativa (la proliferazione dei vasi retinici causa il distacco della retina e quindi cecità; l’iniezione nel bulbo oculare di anticorpi monoclonati potrebbe migliorare la situazione).

Il meccanismo sub-infiammatorio si verifica perché gli adipociti rilasciano TNF-α, ossia delle adipocitochine in grado di inibire il meccanismo d’azione dell’insulina (queste vengono bloccate dalla Timp3, che è ridotta nei soggetti diabetici). L'insulino-sensibilità o insulino-resistenza si misura mediante la Euglucemic Clamp with Glucose tracer, che consente di misurare in modo diretto la capacità di un soggetto di metabolizzare Glu: in un braccio si inietta insulina e nell’altro una quantità nota di Glu; la capacità di un soggetto diabetico di metabolizzare Glu sarà minore rispetto al soggetto sano del 50%.

Nei soggetti con DMT2 vi è un aumento di citochine pro-infiammatorie e una riduzione del rilascio di sostanze anti-infiammatorie. Un farmaco in grado di aumentare la sensibilità insulinica è il pioglitazone.

Fino al 1970 l’insulina è stato l’unico trattamento per DMT2. In passato il diabete veniva trattato con dieta o con la somministrazione di glibenclamide (farmaco ipoglicemizzante orale che aumenta il rilascio di insulina) o metformina (farmaco che aumenta la sensibilità insulinica a livello del fegato e del muscolo). In uno studio condotto in Inghilterra, è stato scoperto che il trattamento con questi due farmaci non bloccava l’aumento della glicemia nel tempo; quindi esistono sì farmaci che abbassano la glicemia e l’hb glicata, ma l’effetto dei farmaci non è infinito e non cura la malattia in modo definitivo.

Il trattamento attuale del diabete di tipo II non è più così rigido come in passato, perché si è capito che, essendosi la vita allungata, portare un’hb degli anziani a livelli normali determina più danni che benefici.

Le persone con diabete sono a rischio di parodontite (infiammazione dei tessuti parodontali, che determina una perdita d’attacco dei denti); la diagnosi precoce e la prevenzione sono importanti per evitare la perdita tissutale che si verifica nella parodontite. La terapia parodontale nei pazienti con diabete è associata a miglioramenti del controllo glicemico e la salute orale dovrebbe essere promossa nelle persone diabetiche come parte integrante della terapia.

Patogenesi del diabete di tipo II

All’inizio del DMT2 si ha insulino-resistenza, successivamente il pancreas non produce più insulina e si verifica insulino-deficienza. I recettori dell’insulina, sono costituiti da due subunità alfa e due subunità beta che attivano tutti i processi regolati dall’insulina a livello del metabolismo del Glu.

Le isole del Langerhans possono essere:

• Cellule alfa: secernono glucagone.
• Cellule beta: secernono insulina.
• Cellule delta: secernono somatostatina, effetto inibitorio sulla secrezione degli altri due ormoni.

Nel pancreas del soggetto diabetico si ha una riduzione del numero delle cellule beta del 70%, un aumento delle cellule alfa e una riduzione delle cellule delta.

Le cause della morte delle cellule beta nel DMT2 sono:

• Iperglicemia (300 mg/dL): elevate concentrazioni di Glu causano l’apoptosi delle cellule beta.
• Amiloidosi: nell’uomo la maggior parte del pancreas endocrino è costituita da amiloide (sostanza proteica patologica) e, quando vi è deposizione massima di amiloide, le cellule beta sono tutte morte e non si ha più produzione di insulina.
• Glutammato.

Tanto maggiore è il livello di glicemia e tanto maggiore è il livello di deposizione di amiloide, qualsiasi organo in cui si deposita amiloide va incontro a danno irreversibile. Dopo un pasto ricco in carboidrati, nei soggetti sani vi è un’inibizione della produzione di glucagone e nei soggetti con DMT2 no e la secrezione post-prandiale di insulina è molto ridotta e rallentata; quindi la glicemia rimane alta, mentre nei soggetti sani torna normale dopo circa 1h dal pasto.

Lezione 2 – Sindrome metabolica

La sindrome metabolica, detta anche sindrome X, è una situazione clinica in cui diversi fattori tra loro correlati concorrono ad aumentare la possibilità di sviluppare patologie a carico dell’apparato circolatorio e diabete. Nel 2019 c’è un’esplosione di obesità e le principali ragioni sono: elevata disponibilità, minore costo e maggiore appetibilità di cibi ad alto contenuto calorico e ridotto livello di attività fisica.

Il 99% dei casi di sovrappeso e obesità è dovuto all’eccessivo apporto alimentare e alcolico in rapporto al dispendio energetico e l’1% è dovuto a cause genetiche. La prevalenza della sindrome metabolica varia dal 2 al 15% a seconda della popolazione e dell’età; negli USA e in Europa è circa del 22% e si verifica soprattutto in soggetti di età superiore ai 60 anni.

La presenza concomitante di almeno 3 di questi criteri consente la diagnosi della sindrome:

• Circonferenza vita: > 102 cm (uomo) o > 88 cm (donna).
• TG: ≥ 150 mg/dL.
• HDL: < 40 mg/dL (uomo) o < 50 mg/dL (donna).
• P sanguigna: ≥ 130/ ≥ 85 mmHg.
• Glicemia a digiuno ≥ 100 mg/dL.

Soggetti obesi in età giovanile sono predisposti ad avere sindrome metabolica precocemente e l’obesità è un importante fattore di rischio per CVD. Nell’obesità ginoide (pera, donna) il grasso si deposita a livello sottocutaneo e nell’obesità androide (mela, uomo) a livello viscerale (intra-addominale); il soggetto con un maggior accumulo di grasso a livello viscerale ha un maggiore rischio di CVD perché questo tessuto è più infiammato e più infiammatorio. La misura della circonferenza addominale consente di approssimare correttamente la quantità di grasso viscerale nell’uomo e nella donna e il grasso totale è correlato al grasso intra-addominale.

Soggetti obesi con variazioni di tessuto adiposo

Soggetti obesi con una bassa concentrazione di tessuto adiposo a livello intra-addominale:

• Secernono circa il doppio dell’insulina rispetto alla norma durante il carico orale di Glu.
• Hanno TG lievemente aumentati rispetto alla norma.

Soggetti obesi con un’elevata concentrazione di tessuto adiposo a livello intra-addominale:

• Secernono 5-6 volte l’insulina rispetto alla norma, quindi sono più insulino-resistenti e vanno più rapidamente incontro a diabete.
• Hanno TG 3 volte maggiori rispetto alla norma, quindi sono ipertrigliceridemici e hanno una concentrazione di HDL e colesterolo patologica, sono più a rischio di sindrome metabolica.

La presenza dei tre fattori tradizionali di rischio per CVD (LDL, TG e HDL), aumenta il rischio di 3-4 volte e, se si considerano anche i fattori di rischio non tradizionali (insulina, ApoB…), la probabilità aumenta ancora.

Le caratteristiche più frequenti nel paziente con sindrome metabolica sono: ipertrigliceridemia, insulino-resistenza, iperinsulimia, diabete e presenza di un profilo infiammatorio; infatti l’aumento del grasso a livello intra-addominale rilascia nella circolazione portale e sistemica citochine (IL-6, TNF-α e adiponectina) e AG liberi, che determinano insulino-resistenza a livello del tessuto muscolare, fegato e pancreas.

Il RR di mortalità, coronaropatia/cardiopatia ischemica e DMT2 sono associati al BMI. È di fondamentale importanza modificare i principali fattori di rischio per CVD (ipertensione, colesterolo, diabete e fumo), in quanto possono determinare infarto al miocardio, ischemia/emorragia cerebrale e agli arti inferiori.

Uno studio ha dimostrato che in soggetti, anche magri, con un rapporto vita/fianchi elevato (e quindi elevato grado di obesità viscerale) vi è un’incidenza dei DMT2 2 volte maggiore rispetto a soggetti con un rapporto vita/fianchi nella norma.

The Steno Study

The Steno Study è uno studio di intervento multi-fattoriale durato 8 anni ed effettuato su 160 pazienti con DMT2 e microalbuminuria (albumina nelle urine che può predisporre a CVD); sono stati fatti trattamenti intensivi con combinazioni di farmaci o trattamenti meno intensivi. L’intervento intensivo con più combinazioni di farmaci e modifiche comportamentali sembra ridurre le complicanze vascolari e la morte da altre cause.

Negli ultimi anni vi è un aumento sia del sovrappeso, che dell’obesità. L’obesità è associata, oltre che alla sindrome metabolica, a tumori (seno nella donna e colon e fegato nell’uomo), aterosclerosi, diabete, ictus, infarto al miocardio e osteoartrosi.

Trattamenti per combattere l'obesità

• Trattamenti convenzionali: stile di vita sano, dietoterapia e terapia farmacologica.
• Chirurgia bariatrica: bendaggio gastrico reversibile, bypass gastrico, gastrectomia verticale a tasca o diversione bileo-pancreatica. I requisiti sono un BMI > 40 o compreso tra 35 e 40 e associato a complicanze e il fallimento di trattamenti convenzionali precedenti.

Da due studi, uno sul bypass gastrico e uno sul bendaggio gastrico regolabile, è emerso che il trattamento dell’obesità e del diabete con la chirurgia bariatrica è più efficace rispetto alle terapie convenzionali. All’aumentare dell’efficacia del trattamento corrisponde un aumento dei rischi di complicanze peri e post operatorie.

Lezione 3 – Steatoepatite non alcolica

La steatosi è un accumulo di TG in cellule che ne sono abitualmente prive, colpisce principalmente fegato, rene, cuore e muscolo; è una patologia reversibile, ma può degenerare e passare a steatoepatite → fibrosi → cirrosi → epatocarcinoma (irreversibile). La steatosi può essere alcolica o non alcolica (NAFLD), quest’ultima è macrovescicolare e si verifica in pazienti che non consumano eccessive quantità di alcol ed è caratterizzata da un accumulo di tessuto adiposo all’interno del fegato (> 5%), dovuto a un eccessivo apporto alimentare. Il 30% dei soggetti con steatosi sviluppano la NASH (steatoepatite non alcolica), caratterizzata da un infiltrato infiammatorio, da un’alterata morfologia degli epatociti e dall’attivazione del SI. La prevalenza di steatosi epatica nella popolazione sana è del 40% e nei soggetti con DMT2 del 70%.

Conseguenze metaboliche della NAFLD

• Ridotta sensibilità e aumentata resistenza insulinica: l’insulina riduce la concentrazione circolante di AG e questa sua capacità è molto ridotta nei pazienti con NASH o NAFLD; più è grave la malattia e maggiore è la resistenza dell’organismo nella riduzione degli AG circolanti. I soggetti sono insulino-resistenti e progressivamente sviluppano ipertensione arteriosa, iperglicemia, dislipidemia, diabete e pre-diabete e CVD.
• Aumentata produzione di Glu: la capacità dell’insulina di ridurre la concentrazione epatica di Glu è molto ridotta.
• Aumento della produzione di citochine infiammatorie: sia nel fegato che nel tessuto adiposo e determinano obesità e maggiore attivazione dei fattori sub-infiammatori.

Le lesioni che si verificano a livello epatico sono l’infiammazione, il ballooning (comparsa di epatociti più grossi del normale che vanno incontro a morte cellulare) e fibrosi; la gravità delle lesioni è proporzionale alla quantità di deposizione di grasso nel fegato.

• Aumento dei TG: maggiore è la quantità di TG depositati a livello epatico e maggiore è l’infiammazione. Si verificano delle alterazioni a livello epatico (deposizione di AG, produzione di citochine e di LDL) e adiposo (insulino-resistenza, accumulo di tessuto adiposo a livello viscerale e aumento del rilascio di citochine pro-infiammatorie). I soggetti con NASH e NAFLD hanno la capacità di sviluppare quantità eccessiva di grasso in altre locazioni (es. cuore ricoperto da tessuto adiposo), infatti hanno un aumento di circa 3 volte del tessuto adiposo epicardico, che può produrre alterazioni di tipo metabolico.
• Aumento di Apo-B.
• Riduzione di HDL.
• Ischemia.
• Lipotossicità.

C’è un’associazione positiva tra NASH e NAFLD e CVD: i soggetti sani hanno uno spessore della tonaca intima media carotidea inferiore rispetto ai soggetti con una semplice steatosi e molto inferiore rispetto ai soggetti con NASH (grado più avanzato della malattia) e maggiore è la gravità della malattia, maggiore è il grado dello spessore, dell’infiammazione e quindi del rischio di CVD. Infatti, nei soggetti con steatosi epatica vi è un aumento delle placche aterosclerotiche e l’obiettivo è ridurre il tessuto adiposo a livello viscerale e a livello generale. Le alterazioni della struttura epatica determinano una circolazione anormale (ipertensione) e un rigonfiamento dei vasi, che possono portare a emorragie fatali.

C’è anche un’associazione positiva tra NASH e NAFLD e obesità: quasi il 100% dei soggetti con BMI > 40 ha la steatosi epatica; quindi probabilmente riducendo il BMI con la chirurgia bariatrica si riduce il rischio di NAFLD.

Diagnosi della steatosi

La diagnosi della steatosi si può effettuare trattando parti di tessuto con alcol, che determina lo scioglimento dei lipidi e si ha la formazione di vescicole (microvescicole, in caso di steatosi acuta da agenti tossici, o macrovescicole, in caso di steatosi cronica da intossicazione da alcol).

Per la diagnosi della NAFLD:

• Enzimi epatici: sensibilità e specificità relativamente basse. Gli enzimi che aumentano nei soggetti con NAFLD sono ALT (alanina transaminasi), AST (aspartato transaminasi), fosfatasi alcalina.