2024 - Malattie correlate all'alimentazione: Fisiopatologia + Sistematica e Prevenzione

L'INSULINA

Meccanismo di produzione

• La secrezione di insulina è favorita dalle incretine GLP-1 e GIP, prodotte dalle cellule

intestinali in seguito al pasto, che riducono anche la secrezione di glucagone e ritardano

lo svuotamento gastrico.

• Il glucosio entra nelle cellule beta del pancreas per mezzo di GLUT2 (trasportatore

insulino-indipendente), viene ossidato per produrre ATP che, a sua volta, inibisce un

canale del potassio.

• L’inattivazione del trasporto di potassio provoca una depolarizzazione di membrana con

conseguente aumento dell’ingresso di calcio che causa la liberazione dell’insulina.

Meccanismo d'azione

• A digiuno (senza insulina): lipolisi e rilascio di acidi grassi dall'adipocita + ossidazione

degli acidi grassi nel fegato che promuove gluconeosintesi e glicogenolisi

• Quando l’insulina lega il suo recettore sul tessuto si attiva la fosforilazione che attiva

fattori che a loro volta causano:

- nel tessuto adiposo: stimola l’uptake di glucosio (aumentata l’espressione di GLUT4)

e stimola la lipogenesi, diminuisce la lipolisi

- nel tessuto muscolare-scheletrico: stimola l'uptake di glucosio (aumentata l’espressione di

GLUT4), e stimola la glicogenosintesi e la sintesi proteica

- nel fegato: stimola la glicogenosintesi e la lipogenesi, diminuisce la gluconeogenesi;

blocca gli effetti del glucagone e nel pancreas ne inibisce il rilascio

Il 75% della captazione di glucosio è stimolata dall’insulina.

Il cervello, invece, per una questione di sopravvivenza utilizza il glucosio in maniera insulino-

indipendente.

DIABETE DI TIPO I

Il diabete di tipo 1 è una patologia cronica a base autoimmune che si sviluppa in individui

geneticamente predisposti (genotipo HLA DR3 e 4) e il fattore scatenante è un evento

ambientale (probabilmente virus o tossine, oppure batteri o danno intestinale).

L’esordio del diabete di tipi I è asintomatico e la sua manifestazione clinica è relativamente

rapida e acuta in alcune settimane (4/5).

Tipicamente ha un esordio in giovane età, prima dei 20 anni (ma anche in età più avanzata) ed

è più frequente nelle donne (in generale più predisposte a malattie autoimmuni).

Il paziente è generalmente più magro perché non c'è un corretto assorbimento, e quindi

utilizzo, di glucosio, e quindi a scopo energetico si utilizzeranno le riserve di grasso.

Meccanismo

Vengono prodotte (principalmente dai macrofagi) citochine pro-infiammatorie, che vanno ad

attrarre e ad attivare i linfociti B e T:

- I linfociti T riconoscono erroneamente gli antigeni di istocompatibilità di classe prima e

seconda, esposti dalle cellule beta, come estranei, e quindi li attaccano

attacco autoimmune e distruzione delle cellule beta del pancreas secernenti insulina

 linfociti B producono diversi autoanticorpi che attaccano i corrispondenti antigeni,

- I

contribuendo nella malattia: 32

Autoanticorpi: Antigeni:

ICA anti-isole Langerhans isole Langerhans

GAD anti-acido glutammico acido glutammico decarbossilasi

IAA anti-insulina insulina decarbossilasi

IA-2 anti-tirosino fosfatasi tirosino fosfatasi

ZnT8 anti-trasp. 8 dello zinco trasportatore 8 dello zinco

Gli autoanticorpi, però non hanno un ruolo patogenetico perché non partecipano

direttamente al danno cellulare, fatto invece dai linfociti T.

Gli autoanticorpi diretti contro le isole del Langerhans vengono prodotti decenni prima

delle manifestazioni cliniche, quindi le cellule beta del pancreas vengono distrutte in modo

progressivo negli anni fino a che il danno è tale (riduzione dell’80/90% delle cellule) da scate-

nare i sintomi.

Isole del Langerhans nel diabetico di tipo I

Le isole del Langerhans nel diabetico di tipo I presentano l'insulite, ovvero un'infiammazione

che prevede infiltrazioni di cellule immuno-competenti come linfociti T ed NK e citochine

infiammatorie che normalmente non sono presenti in un pancreas sano.

Sono proprio questi fattori a scatenare l’attacco alle cellule beta.

Nel diabete di tipo 1 insulina e C-peptide (è il frammento peptidico della proinsulina) sono

indosabili, perché le cellule beta del pancreas sono praticamente distrutte.

Diagnosi

Oltre ad elevate glicemia ed emoglobina glicata, la diagnosi del Diabete di tipo 1 è

caratterizzata da:

Presenza di autoanticorpi (anche prima delle manifestazioni cliniche

- sintomatologiche), che è il miglior marker di autoimmunità per individuare un diabete di

tipo 1, seppur non hanno un ruolo patogenico

Ph arterioso in acidosi <7.35 (chetoacidosi diabetica)

- Bicarbonati bassi, perché vengono consumati per compensare acidosi

- Osmolarità del siero elevata

- Gap anionico elevato

- Presenza elevata di chetoni sia nel siero che urine

-

Probabilità di insorgenza del diabete di tipo 1 avendo un parente di primo grado con DMT1

Se ha solo un autoanticorpo la sua probabilità di sviluppare DMT1 in 20 anni è del 20%

- Se ha 2 auto-anticorpi la possibilità è del 80%

- Se ha 3 auto-anticorpi la possibilità è del 100%

-

Diabete LADA - Latent Autoimmune Diabetes of the Adult

Si tratta di pazienti che dal punto di vista della fisiopatologia della malattia hanno DMT1 (isole

del Langerhans distrutte e autoanticorpi), ma hanno una manifestazione clinica della malattia

molto diversa, ovvero esordio lento, comparsa in età avanzata (40/70 anni), e non hanno le

manifestazioni acute tipiche del DMT1 (poliuria, polidipsia, polifagia...).

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Il LADA si diagnostica con lo screening degli autoanticorpi, in particolare quelli contro

acido glutammico decarbossilasi (e in percentuale minore di quelli contro la tirosino fosfa-

tasi e contro il trasportatore 8 dello zinco) in pazienti diagnosticati affetti da DMT2.

Dal punto di vista delle caratteristiche cliniche, i pazienti con LADA sono:

Principalmente di sesso femminile

- Un’età un po' minore rispetto ai pazienti con DMT2

- Un BMI minore

- 50% dei pazienti segue trattamento con insulina come per il DMT1

- Pressione sistolica e trigliceridi mediamente più bassi

- Miastenia gravis (malattia autoimmune)

La miastenia grave è caratterizzata da episodi di astenia muscolare e facile affaticabilità cau-

sata dalla distruzione autoanticorpo-mediata e cellulo-mediata dei recettori per

l'acetilcolina. È più frequente fra le giovani donne e gli uomini anziani ma può presentarsi in

uomini o donne a qualsiasi età.

DIABETE DI TIPO II

Il diabete di tipo 2 è determinato da diversi fattori genetici correlati alla funzione dell'insulina

(poligenica, raramente monogenica) e dall'obesità, che portano con sé uno stato pro-

infiammatorio, e quindi insulino-resistenza: l'insulina c'è ma non viene recepita.

Le conseguenze principali sono un ulteriore aumento dell'insulino resistenza e l'amiloidosi,

fattori che si combinano a dare apoptosi delle cellule beta e aumento delle cellule alfa

(quindi aumento di glucagone e di conseguenza della glicemia).

L’esordio del diabete di tipo II è asintomatico.

La patogenesi è una combinazione di eventi che avvengono in più organi sfociando:

Un eccesso di grasso accumulato nel tessuto adiposo determina aumento di ormoni e

- citochine pro infiammatorie alterando il signaling dell’insulina, che normalmente stimola

la lipogenesi, cioè l'incorporazione degli acidi grassi nei trigliceridi da accumulare.

Con l'insulino resistenza, invece, il tessuto adiposo fa lipolisi con liberazione di acidi

grassi liberi che peggiorano insulino resistenza nel muscolo (che è quello che

normalmente richiama più glucosio) e danno tossicità alle cellule beta.

Il fegato diventa insulino resistente, quindi non percepisce il segnale dell’insulina e

- continua a fare gluconeogenesi esacerbando ulteriormente l’iperglicemia.

Il pancreas ad un certo punto non è in grado di produrre una quantità sufficiente di insulina

- per compensare l’insulinoresistenza, quindi ci sarà un danno ed apoptose delle cellule

beta e inoltre, cercando di soddisfare la richiesta di insulina e contrastare l'insulino

resistenza, iniziano a proliferare, aumentando di numero e causando iperplasia

compensatoria, danno ulteriore.

AMILOIDOSI

Il motivo del danno alle cellule beta è il seguente: nelle cellule beta dei pazienti con DMT2

oltre a tanta insulina (per gestire l'iperglicemia) si produce troppo ormone IAPP, all’interno

dello stesso granulo.

IAPP accumulato in troppe quantità può precipitare sotto forma di fibrille, accumulate sotto

forma di cristalli, che causano amiloidosi (deposizione irreversibile di amiloide) e di

conseguenza la cellula perde le capacità funzionali.

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L’amiloidosi delle isole del Langerhans è un fattore patogenetico fondamentale nello

sviluppo del diabete mellito di tipo 2.

Mentre l'iperglicemia è un fattore correggibile, l'amiloidosi è irreversibile.

Composizione delle isole del Langerhans nel diabetico di tipo II

I componenti fondamentali dell’isola di Langerhans sono:

,

Cellule che producono insulina, ridotte (apoptosi) del 70-80% nel DMT2, a causa dell'i-

- perglicemia cronica che favorisce l'apoptosi e dell'amiloidosi.

,

Cellule che aumentano del 30-40% nel DMT2 (ragione sconosciuta), le quali producono

- glucagone (e glutammato), e al tempo stesso viene a mancare la soppressione fisiologica

del glucagone, quindi abbiamo over produzione che determina un aumento degli ormoni di

tipo iperglicemizzante.



Cellule (delta),che producono somatostatina, necessaria per la regolazione

- paracrina della secrezione di insulina e glucagone, e vengono ridotte del 30/40% nel

DMT2.

Farmaci per il diabete di tipo 2

I farmaci insulino-sensibilizzanti hanno come target i tessuti insulinodipendenti (muscolo,

tessuto adiposo e fegato), migliorandone la sensibilità all’insulina

- I tiazolidindioni o glitazoni, attivano il recettore nucleare PPAR nel tessuto adiposo che

regola l’espressione genica portando alla riduzione nella produzione di molecole

infiammatorie responsabili dell’insulinoresistenza e favoriscono la produzione di

adiponectina che migliora la sensibilità all’insulina

- La metformina (il più usato) promuove la traslocazione di GLUT4 sulle membrane cellulari

che è quello che farebbe normalmente l’insulina e nel fegato blocca la gluconeogenesi e

quindi gli epatociti smettono di liberare il glucosio.

Altri farmaci

- Orlistat: inibitore delle lipasi, quindi riduce l’assorbimento di grassi (secreti con le feci)

- Liraglutide: è un GLP-1