Malattie correlate all'alimentazione - fisiopatologia

SAL

abl

KIT

Mos

MYC visto prima

Il nome molto spesso deriva da un gene di qualche virus che ha una azione simile, è stato scoperto

prima qualche virus che gli ha dato il nome che è stato mantenuto; questo è un gene piuttosto

antico, è stato scoperto un virus il gene del sarcoma di RAUS chiamato src SAREC dal signor

Adelson ed è arrivato poi ELDEF…

Dove stanno ad Es questi?

Questi sono proteine della trasduzione del segnale che possono stare o legate alla membrana

plasmatica o nel citoplasma, queste che vediamo qua che funzione hanno?

Sono tutte delle chinasi che fosforilano e attaccano dei fosfati ai substrati la cui controparte è la

Fosfatasi, questo sistema è molto comodo di fare le operazioni accendi/spegni di una proteina che

serve per trasdurre il segnale, il sistema di trasduzione del segnale come ad es accendere la luce

nella stanza io ce l’ho sempre!

Se voglio il segnale lo schiaccio da un parte se voglio disattivarlo lo rischiaccio dall’altra parte, per

l’attivazione attacco fosfati il contrario disattivo!

E’ un sistema veloce e poco dispendioso sempre presente, lo stesso fa la cellula

acceso/spento chinasi/fosfatasi

quali sono i residui che vengono fosforilati? TIROSINA

La proteina SARC ad esempio che sta attaccata alla membrana plasmatica della cellula fosforila

delle tirosine su un’altra proteina che diventa attiva andrà magari a fosforilare un’altra proteina e

così via con processo di trasduzione del segnale

Altri residui fosforilati sono

SERINA

• TREONINA

•

Questi sono sempre altri esempi, quelle erano proteine di trasduzione del segnale, con i recettori per

i fattori di crescita, questi sono alcuni esempi, uno ad Es 43:40 è il recettore per l’insulina, l’altro

per una proiteina di crescita, questo per un ormone tiroideo che può stare nel citoplasma e poi altre

proteine nucleari ( e le elenca NDT)

Questi sono fattori di crescita ( elenca l’altra slide NDT).

Il SIS è la versione mutata del fattore di crescita da gene PDGF, più in dettaglio sempre coinvolti

nella trascrizione del segnale sempre della famiglia delle proteine che legano il GTP e anche qui

passano da attivo a non attivo a seconda se sono legate al GTP o no, e ci sono tutti i frammenti della

famiglia RAS che sono tra l’altro il primo OGM che è stato scoperto.

Basta un singolo nucleotide mutato per portarlo nella configurazione maligna

Questo di nuovo stesso concetto visivamente della cellula, quindi recettore per FC, chinasi che

possono essere associate alla membrana o nel citoplasma poi vedremo che anche i recettori per i

fattori di crescita possono avere questo duplice ruolo quindi

1. essere recettore

2. Avere attività chinasica

Regolatori trascrizionali e così via.

Recettori per fattori di crescita sono sempre recettori e non resta che trasmetterlo quindi

proteine di membrana,

RAS di membrana, con dominio extracellulare porzione trans membrana e dominio intracellulare

Questo è chiaramente il disegno di uno qualsiasi……. quando arriva il FC che si lega alla parte

extracellulare, qui porta alla dimerizzazione, i recettori si avvicinano proprio sulla membrana

cellulare e si attivano (P sta per fosfato) si attiva l’unità di fosforilazione perché questo è un

recettore che ha duplice funzione,

Legante del FC

• Trasmissione del segnale per fosforilazione

•

Quindi recettore con attività trirosinchinasica, poi ci sono altri che non anno questa attività.

Domanda: Prof ma questo tipo è un recettore per l’insulina per questa attività che dimerizza?

Si …. Ce ne sono tanti, non tutti dimerizzano ce ne sono tanti, ad Es di questo tipo con questa

attività 20 recettori proto tipici, siccome ognuno ha un parente in TOT abbiamo 58 recettori, magari

uno di questi avrà quattro omologhi che saranno quasi simili ma con una piccola variante di questi

31 sono stati associati al cancro quindi trovati mutati in tumori umani.

Questa per esempio è la versione mutata, questi sono lo stesso recettore in varie versioni, recettore

per EGF (epidermid grow factor), anche qua non fatevi confondere dal nome nel senso che questo

particolare gene è molto attivo nel tumore della mammella che non ha niente a che fare con

l’epidermide, come il FC per gli epatociti che non è specificassimo però abbastanza.

Questi Y sono potenziali siti di fosforilazione (nel caso specifico tirosine e vedete la solita struttura;

in questo caso vedete come la mutazione ha troncato la parte plasmatica e cambiato la porzione

extracellulare, questa versione del recettore cosa fa?

Segnala sempre anche se non c’è attaccato niente fuori (IGF non c’è) ma come fa? Dovete

immaginare la struttura della molecola, questa cambia si è attaccato qualcosa all’esterno che magari

ha fatto dimerizzare per cui questi due si avvicinano (strutture secondarie e terziarie della proteina)

ciò porta la parte citoplasmatica a comportarsi come se nella parte extracellulare ci fosse sempre

attaccato il ligando.

Questa è una mutazione e questa è un altro tipo di mutazione in cui sono mutati alcuni siti di

tirosina non c’è la possibilità di fosforilarli e quindi il comportamento della proteina cambia ci sono

più versioni, qui c’è ancora un pezzo di tirosina (credo l’ultimo recettore sulla dx della figura NDT)

perché fosforilare o non a seconda della proteina può essere attivante o non attivante.

Domanda: ma quindi prof è sempre attivo qui quando perde la parte extracellulare (sembra non

capire la domanda NDT) il dominio extracellulare!

In questi casi … può anche essere capite quanti sono non me li ricordo tutti…. Può essere uno che

termina la porzione intracellulare e viene attivato; in reltà quello che noi vediamo è l’effetto

positivo che una mutazione ha sulla cellula che portano all’accensione del segnale con attivazione

neoplasica.

Qua c’è un Esempio generalizzando molto, questo è un recettore che ha attività tirosin chinasica con

parte extracellulare che lega il FC, e la parte intracellulare con la porzione della proteina ad attività

enzimatica (attività fosforilante) che agirà sulle proteine che si associano che attivano in cascata

altre proteine , questi attivano ad es

i secondi messaggeri attivati dall’inositolo (IP3) che andranno a cambiare il metabolismo del Ca,

Avremo la modulazione di quest’altra chinasi solubile proteina chinaci C (PKC) che attiverà i fattori

di trascrizione nel nucleo

Alcuni recettori non hanno invece una attività intrinseca chinasica e la loro attività si associa a delle

chinasi citoplasmatiche proprio fisicamente che fanno il loro lavoro di fosforilazione quindi il

concetto non cambia, in alcuni casi il recettore fa tutto lui sempre il FC de fosforila il primo

substrato

In altri casi se non ha attività chinasica deve associarsi con una chinasi citoplasmatica

Vedete come per i 35000 geni umani

Qui vedete tutta una serie di rappresentazioni di strutture molecolari di varie proteine e vari recettori

(Es SRC è una chinasi), tutte hanno il dominio la parte proprio della proteina dove è presente il

simbolo dell’attività enzimatica, poi magari hanno residui che servono per reagire con altre proteine

tipo questi SH/SH2/SH3

Tra queste abbiamo detto ci sono circa 500 chinasi e 130 le fosfatasi perché abbiamo detto che il

substrato normalmente deve essere fosforilato e poi defosforilato per inibire il segnale inviato, e

niente altro delle proteine può avere in teoria dei residui fosforilati o defosforilati.

Le tirosine citoplasmatiche sono una trentina circa distribuite in famiglie diverse a seconda della

struttura e del substrato

Domanda: prof tutte le proteine hanno il dominio chinasi… hanno il recettore…. Cioè

L’attività chinasica di questi 520 è molto meno, sono quelle che hanno anche una funzione di

recettore.. ci sono alcuni recettori che hanno attività chinasica altri no, per la trascrizione del

segnale gli ultimi devono usare chinasi citoplasmatiche che fanno il lavoro al posto loro per

permettere la cascata del segnale

Studente: Domanda No dicevo.. cioè la parte intracellulare ..

Prof: La parte chinasica sta sempre dentro la cellula

Studente: Nel recettore? Si?

Prof: L’attività chinasica è sempre intracellulare la parte extracellulare serve per vedere il ligando.

Queste altre proteine: G PROTEINS la famiglia RAS, K-RAS, che passano legate al GTP o GDT

con attività di scambio (1:02:27) e questo legame ne cambia lo stato di attivazione con un

meccanismo diverso dalla fosforilazione per passare da stato attivo a stato inattivo.

Chiaramente quando RAS è nello stato attivo può legare un’altra proteina che è una chinasi e questa

andrà a fosforilare un’altra chinasi (queste possono a loro volta essere fosforilate); questa MAPK

(MAP chinasi: proteina chinasi attivata dai mitogeni, che inducono la mitosi ) .

MAPK a sua volta può essere fosforilata e diventa attiva, in questo caso raf fosforila MAPK, ras è

trovato in circa il 50% dei tumori umani di vari tipi e evidentemente è una proteina fondamentale e

quando viene mutata porta a tumori in un po’ quasi tutte le cellule.

Se uno va a vedere dove è la mutazione di ras nei vari tipi di tumore si accorge che quasi sempre è

al codone 12 e allora perché l’agente cancerogeno va sempre a mutare il codone 12?

In realtà l’agente cancerogeno ha la possibilità di portare la mutazione in tutti gli AA che

costituiscono ras, ma solo quando la mutazione colpisce il codone 12 la cellula ha un vantaggio e

ras diventa più attivo!

Perché il codone 12 è sempre attivo nei ras perché è importante per il funzionamento, per lo

scambio del nucleotide GDP, gli altri AA servono a qualcosa ma non sono così importanti non

fornendo un vantaggio a ras.

Ci sono anche altri codoni che si trovano mutati nei pazienti, alcuni non si trovano mai perché

alterano le funzioni di ras facendo morire la cellula oppure se ho una mutazione all’AA di inizio,

specifica ma non porta a risultati.

Vi dicevo ras è stato il primo oncogene identificato nei mammiferi, come hanno fatto?

Sono stati utilizzati dei fibroblasti di topo, una linea di fibroblasti di topo cioè che se avete riempito

la fiasca di coltura e dividete il tutto in tre (chiamata linea tre-in-tre perché la divisione deve essere

fatta ogni 3 giorni e la divisione deve essere per tre) per ottenere una coltura sana che non sono

colturabili (??? 1:10:6 non si capisce NDT) cioè s