Malattie correlate all'alimentazione - Modulo Fisiopatologia

CONDIZIONI ASSOCIATE ALL'OBESITÀ, INSULINO-RESISTENZA ed IPERINSULINEMIA

• Insulino-resistenza dovuta ad infiammazione tissutale
• Eccesso di insulina: ritenzione di sodio, espansione della volemia, eccessiva produzione di noradrenalina
• Ipertensione
• Ipertrigliceridemia e bassi livelli di HDL: rischio di coronaropatia
• Steatosi epatica non alcolica: rischio di progressione della fibrosi
• Colelitiasi: aumento del colesterolo e del suo turnover, aumento dell'escrezione di colesterolo nella bile
• Apnea ostruttiva del sonno (sindrome Pickwick)
• Osteoartrite: artropatia degenerativa da usura articolare
• Aumento degli indicatori di infiammazione (CPR, TNF)

Infiammazione: l'espansione del tessuto adiposo porta al reclutamento di macrofagi attraverso vari segnali, ad esempio chemochine sintetizzate dagli adipociti, come CCL2. Questi macrofagi si trovano soprattutto attorno agli adipociti apoptotici. Vari mediatori sintetizzati dagli adipociti e dai macrofagi residenti potrebbero

contribuire allo sviluppo di un'infiammazione locale e sistemica. Il cocktail "adipocitokine-citokine" potrebbe favorire la formazione di un ambiente pro-infiammatorio. Relazione tra obesità-infiammazione-lipotossicità: Una delle cause dell'infiammazione sembra essere il danno/morte delle cellule adipose. La morte potrebbe essere dovuta agli effetti tossici di composti derivati dal metabolismo lipidico (come diacilglicerolo e ceramide), o dalla perossidazione lipidica (aldeidi). Appare importante anche il turnover dei lipidi. L'età media di una molecola lipidica è di 18 mesi. Poiché gli adipociti sono cellule a vita media lunga (9-10 anni), durante la vita di un adipocita i trigliceridi sono ricambiati in media 6 volte. Se il turnover è più lento o più veloce cambia di conseguenza la possibilità di formare prodotti di degradazione tossici. La conseguenza è che nel tessuto è

Che ho una condizione di infiammazione cronica per cui

Negli obesi 40-50% delle cellule stromali del tessuto adiposo bianco sono macrofagi, nei soggetti magri solo 10%.

In individui magri dominano macrofagi residenti di tipo M2 (fonte di IL-10 e adrenalina), eosinofili (fonte di IL-4) e Treg.

Nell'obesità c'è accumulo di cellule proinfiammatorie, inclusi macrofagi M1, mastociti e varie classi di linfociti T.

Il tessuto adiposo sarà quindi un tessuto adiposo sofferente con la deposizione di collagene. La deposizione di collagene è uno dei meccanismi per il quale l'insulina a livello delle cellule adipose funziona peggio.

Ruolo dell'interazione fra adipociti e matrice nella patologia dell'obesità.

Gli adipociti secernono numerose proteine della matrice che mantengono la struttura del deposito.

Nell'obesità gli adipociti aumentano di dimensione fino a che un'ulteriore espansione è limitata dalla matrice, sottoposta a

cambiamenti di tipo fibrotico. Ciò provoca modificazioni che includono ipossia, infiammazione e morte cellulare, che a loro volta contribuiscono a creare resistenza all'insulina.

C'è anche una relazione tra obesità, sindrome metabolica e cancro. L'obesità favorisce la proliferazione cellulare perché l'iperinsulinemia favorisce la proliferazione di alcune cellule e inibisce l'apoptosi.

FISIOPATOLOGIA DEL DIABETE

Il diabete mellito è definito come un gruppo di disordini metabolici che hanno in comune la condizione di iperglicemia. È caratterizzato da:

• alterato utilizzo del glucosio
• carenza di insulina (assoluta o relativa) e/o resistenza all'insulina
• iperglicemia
• glicosuria (se glicemia > 170mg/100ml)
• alterazione del metabolismo lipidico e proteico

Criteri diagnostici

Per definire il diabete bisogna considerare i livelli ematici di glucosio, quindi la glicemia nel sangue, riconosciamo:

1. ...

Sintomi classici del diabete e livelli plasmatici "casuali" del glucosio ≥200 mg/dL (≥11.11mM)2. Iperglicemia a digiuno (glicemia a digiuno ≥ 126 mg/dL; ≥7.0mM)3. Glucosio plasmatico dopo 2 ore nel corso di un test orale di tolleranza al Glucosio (OGTT) ≥200 mg/dL (≥11.11mM) (identificazione dell'iperglicemia dopo stimolazione) Interpretazione dei livelli di glucosio plasmatico a digiuno e di glucosio plasmatico due ore dopo il test orale di tolleranza al glucosio (OGTT 2h): Glucosio plasmatico a digiuno - < 100 mg/dL (<6 mM) - Normale - 110-125 mg/dL (6.11-6.94 mM) - Intolleranza al glucosio - ≥126 mg/dL (≥7.0 mM) - Iperglicemia Glucosio plasmatico OGTT 2h - <140 mg/dL (<7.78mM) - Normale - 140-199 mg/dL (7.78-11.06 mM) - Ridotta tolleranza al glucosio - ≥200 mg/dL (≥11.11 mM) - Iperglicemia Nel contesto del diabete è molto importante il ruolo delle incretine, questo perché i livelli di glucosio del sangue e

La secrezione dell'insulina è controllata dalle incretine. Comprendono due tipi di molecole che sono il peptide simile al glucosio (GLP-1) e il polipeptide insulinotropo glucosio-dipendente (GIP). Queste sono molecole prodotte dalle cellule intestinali a seguito dell'assunzione di cibo, le quali vanno a:

• Favorire il rilascio di insulina
• Ridurre la secrezione di glucagone
• Ritardano lo svuotamento gastrico dando il senso di sazietà
• Anche amino acidi, acetilcolina, colecistochinina, possono stimolare il rilascio di insulina

Sintesi e secrezione di insulina

Il glucosio, entrato per mezzo di GLUT2 (trasportatore insulino-indipendente), viene ossidato per produrre ATP che, a sua volta, inibisce un canale del potassio (anche recettore per la sulfonilurea, farmaco antidiabetico). L'inattivazione del trasporto di potassio provoca una depolarizzazione di membrana con conseguente aumento dell'ingresso di calcio e liberazione dell'insulina.

immagazzinata nelle cellule pancreatiche. Quando il glucosio si lega a GLUT-2 questo entra nella cellula e ciò attiva dei canali ATP-dipendenti che rilasciano potassio dalla cellula per far entrare il calcio. Si modifica il flusso in entrata del calcio che favorisce la secrezione dell'insulina prodotta dalle cellule e entra in circolo.

Quali sono le cellule target sulle quali funziona l'insulina?

1. Tessuto adiposo: in questo tessuto va ad aumentare l'uptake di glucosio e la lipogenesi, diminuisce la lipolisi
2. Tessuto muscolare-scheletrico: aumenta l'uptake di glucosio così come la sintesi del glicogeno e la sintesi proteica
3. Fegato: aumenta la glicogenosintesi e la lipogenesi, diminuisce la gluconeogenesi. 75% della captazione di glucosio stimolata dall'insulina

Il cervello, invece, per una questione di sopravvivenza utilizza il glucosio in maniera insulino-indipendente, quindi direttamente.

L'insulina agisce sulle cellule

target periferiche legandosi ad un recettore. Ogni volta che si lega l'insulina al recettore siscatena una cascata di segnali tramite fosforilazioni che arrivano fino al nucleo e nel nucleo abbiamo l'attivazione dell'atrascrizione di alcuni geni importanti per il signaling dell'insulina stessa. L'aumento della sintesi proteica lo fa tramite l'aumentodell'attività di mTOR. Quando l'insulina si lega al recettore attiva una serie di cascate di segnali che coinvolgono proteine diverse che hanno unruolo nei vari effetti che l'insulina ha. Tanti tumori sono associati all'obesità, allasindrome metabolica e al diabete perché alcuni dei geni alterati nell'obesità possonoinfluenzare la proliferazione delle celluletumorali. L'insulina sopprime la produzione di glucosio: inibendo la gluconeogenesi epatica, stimolando la sintesi di glicogeno e bloccando gli effetti del glucagone sul® antagonizzando il rilascio di glucagone da parte del pancreasNB. Topo KO per IRS-2 sviluppa diabeteTopo KO per glucokinase + IRS-1 sviluppa diabete 103L’asse adipociti-epatociti nella soppressione insulino- dipendente della gluconeogenesiA: nel digiuno, l’adipocita rilascia NEFA chenell’epatocita sono ossidati ad acetilCoA, unattivatore della piruvato carbossilasi (PC), la qualestimola il flusso gluconeogenico. Insieme allaglicogenolisi, ciò facilita la produzione epatica diglucosio (HGP) nel digiuno. 2B: gli effetti dell’insulina, sia diretti che1indiretti, sopprimono HGP.i. L’azione dell’insulina sull’adipocitainibisce la lipolisi, facendo calare iNEFA nel plasma, la quantità di acetilCoAepatico, l’attività della PC ed il flussogluconeogenico.ii. Simultaneamente, l’azione diretta dell’insulinasull’epatocita promuove la sintesi di glicogeno.Ambedue i processi permettonoall'insulina diinibire rapidamente e fortemente la HGP.

CLASSIFICAZIONE DEL DIABETE

È una condizione in cui ho un'iperglicemia e la prima cosa che devo escludere nel pz è che si tratti di un diabete secondario a qualcosa. Infatti, riconosciamo:

1. Diabete primitivo (idiopatico)
   • IDDM (insulino dipendente tipo I) - 10% dei casi
   • NIDDM (non insulino dipendente tipo II) - 90% dei casi
2. Diabete secondario, può essere secondario ad alcune patologie, quali:
   • Pancreatite
   • Pancreasectomia
   • Tumori ormonosecernenti
   • Farmaci
   • Cause genetiche (es. emocromatosi)
   • Diabete gestazionale

Escluse le cause secondarie, la maggior parte delle persone diabetiche hanno diabete definito idiopatico di cui le cause non sono ancora certissime. Quello che adesso si chiama diabete di tipo I una volta si chiamava insulino dipendente, quello che si chiama ora diabete di tipo II si chiamava insulino indipendente. Non usa più la classificazione

dipendente-nondipendente perché in realtà si è visto che il diabete di tipo I è sempre insulino-dipendente, quello di tipo II invece non lo è all'inizio ma può diventare. Entrambe sono patologie metaboliche classificate come patologie multifattoriali, in cui le cause scatenanti sono tante e diverse. Diabete idiopatico Principali differenze tra i due tipi di diabete dal punto di vista generico: Diabete di tipo I Diabete di tipo II Epidemiologia Relativamente raro (0.26% della popolazione americana) Comune (9-12% in studi prospettici) Prevalenza razziale Raro nella popolazione asiatica e africana, comune in alcuni indiani americani (PIMA) Non vi sono differenze geografiche, ma è più comune nei paesi industrializzati