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trasmissione A.R.

Come funzionano queste 3 proteine e come mai una loro mutazione causa l'Alzheimer?

L'APP (Amiloid è una glicoproteina di membrana presente in tutti i neuroni; essa ha

Precursor Protein)

il dominio aminoterminale rivolto verso l'esterno e quello carbossiterminale rivolto verso l'interno della cellula.

Questa proteina ha 3 possibili siti di taglio: alfa, beta e gamma, e su ognuno di questi siti agiscono tre

diverse secretasi ovvero sistemi di taglio, dette analogamente alfa-secretasi, beta-secretasi e gamma-

secretasi. L'alfa-secretasi e la beta-secretasi sono tra loro competitive: o taglia l'una, o taglia l'altra; dopo

il taglio dell'una o dell'altra in ogni caso interviene sempre la gamma-secretasi. Le preseniline 1 e 2 sono

appunto dei componenti di questa gamma-secretasi.

Quindi l'alfa-secretasi e la beta-secretasi competono fra loro per tagliare l'APP e in condizioni

normali prevale l'alfa-secretasi.

Il taglio alfa seguito dal taglio gamma produce un peptide extra- e uno intracellulare che a quanto pare

sarebbero importanti per il trofismo dei neuroni.

Se invece del taglio alfa avviene un taglio beta, e poi dopo il taglio gamma, si produce un peptide di 42

aa chiamato o anche che è il precursore dell'amiloide:

beta-42 beta-A,

difatti questo peptide tende ad assumere una struttura secondaria di tipo foglietto beta e questo favorisce

l'aggregazione in placche di sostanza amiloide.

Nei soggetti che NON hanno l'Alzheimer, come detto, è l'alfa-secretasi che prevale: anche la beta-

secretasi riesce a tagliare un pochino di APP e quindi si produce lo stesso un po' di beta-42, però per

fortuna abbiamo anche degli enzimi appositi per smaltire questo peptide tossico.

Il problema è che nei soggetti con mutazioni dell'APP e o delle preseniline evidentemente si produce beta-

42 in quantità eccessiva per essere smaltita.

Per quanto riguarda la sortilina, cosa sappiamo?... L'APP, come tutte le proteine di membrana, verrà

continuamente prodotta e degradata. La sua degradazione avviene mediante endocitosi in lisosomi e

all'interno di questi lisosomi viene tagliata proprio dalla sortilina.

Perciò, riassumendo:

nei soggetti normali l'APP viene tagliata dall'alfa-secretasi, poi dalla gamma-secretasi (fatta dalle

preseniline) e va tutto bene; taglia un po' anche la beta però la sua azione viene neutralizzata dagli

enzimi degradanti il peptide beta-42.

Nei soggetti con Alzheimer familiare invece:

mutazioni dell'APP rendono questa proteina più predisposta al taglio-beta che al taglio-alfa, quindi

si produce tanta beta-42;

mutazioni delle preseniline "accelerano" il taglio gamma dopo quello beta e quindi anche in

questo caso si produce tanta beta-42.

_

Per quanto riguarda la sortilina:

una delle due varianti polimorfiche del gene SORL dà luogo a una sortilina molto attiva, di

conseguenza l'APP viene riciclata molto velocemente -----> bassa probabilità di sviluppo di Alzheimer;

l'altra variante polimorfica del gene SORL dà luogo a una sortilina poco attiva, quindi l'APP viene

riciclata a basso ritmo e quindi il ruolo delle secretasi è più importante ---> maggiore probabilità di

sviluppo di Alzheimer.

Questo è quanto si è scoperto riguardo all'Alzheimer eredofamiliare.

Per quanto riguarda invece i soggetti con Alzheimer sporadico, che sono la maggioranza, ad oggi conosciamo anche qui

un fattore di rischio genetico: il polimorfismo dell'apolipoproteina E.

Questa apoE infatti può essere presente in tre varianti: apoE2, apoE3, apoE4

Ecco, la presenza del polimorfismo apoE4 è decisamente prevalente nell'Alzheimer rispetto ai soggetti normali: il 40%

dei malati di Alzheimer ha un polimorfismo apoE4, che invece è presente soltanto nel 7% della popolazione generale.

Dunque sicuramente non è un fattore necessario né sufficiente, però comunque è un fattore di rischio, determina una

certa predisposizione.

_

Ora potremmo chiederci: cosa centra in tutto questo l'apolipoproteina E? Centra, perché questa apolipoproteina ha la

capacità di fosforilare la proteina tau: questa proteina tau è una proteina che ha il compito di stabilizzare il citoscheletro

dei neuroni legandosi ai microtubuli.

Le varianti apoE2 ed apoE3 fosforilano poco la proteina tau e questa si lega molto ai microtubuli, e tutto ok;

invece la variante apoE4 è molto attiva e comporta un'iperfosforilazione della proteina tau: in forma iperfosforilata

questa si lega meno ai microtubuli e tende invece a formare i grovigli neurofibrillari intracellulari.

Poche settimane fa sono stati conclusi altri due grossi studi effettuati su soggetti con Alzheimer sporadico, studi che

hanno impiegato circa 15.000 pazienti ciascuno.

Risultati: è stata confermata l'alta incidenza del polimorfismo apoE4 ma sono anche stati individuati altri 2 polimorfismi

che sembrano importanti:

il gene PICALM, sul cromosoma 11, che sarebbe importante nel funzionamento sinaptico e sarebbe attivo

specialmente nell'ippocampo (ma guarda caso!...)

e il gene CLU, sul cromosoma 8, associato alla demolizione del peptide beta-42.

CONSEGUENZE SULLE PROSPETTIVE DI TRATTAMENTO:

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Prima di tutto, nelle persone che appartengono alle famiglie con Alzheimer autosomico dominante ora possiamo fare

una diagnosi preclinica mediante analisi genetica e possiamo tenerli sotto controllo effettuando una PET per vedere le

alterazioni precliniche: così queste persone sanno più o meno quanto tempo di salute mentale hanno davanti e possono

compiere scelte importanti per la loro vita.

Ad esempio c'è il caso di una donna inglese sui 40 anni, saputo di essere eterozigote per una mutazione della presenilina

che l'avrebbe portata ad un Alzheimer entro pochi anni, ha deciso di avere un figlio con la fecondazione assistita: ha

prodotto due embrioni dei quali uno conteneva la mutazione, l'altro no e ha scartato quello con la mutazione di modo da

avere un figlio che non avrà (almeno non in versione familiare) la malattia che invece colpirà lei tra poco. In Italia

questo è impossibile farlo, possiamo pensarla in tutti i modi dal punto di vista etico su queste pratiche ma comunque sia

è un'opportunità che va segnalata.

_

E poi ovviamente c'è il discorso della terapia: ora che conosciamo meglio la patogenesi dell'Alzheimer possiamo

provare a sviluppare una terapia efficace.

Da circa dieci anni, nell'Alzheimer si usano gli inibitori delle colinesterasi: rivastigmina, galantamina, donepezil. Il

principio è che il neurotrasmettitore più importante per i processi cognitivi è proprio l'acetilcolina, quindi favorendo la

trasmissione colinergica si dovrebbero favorire i processi cognitivi: questo quindi è un approccio sintomatico, che in

qualche modo migliora i sintomi dell'Alzheimer ma non interferisce con la progressione della malattia.

Infatti i pazienti con Alzheimer trattati con acetilcolinesterasi-inibitori peggiorano più lentamente: si ottiene un

rallentamento della progressione della demenza, che però avviene comunque.

Questo comporta ovviamente un aumento dei costi di gestione; per fortuna questi farmaci hanno scarsissimi effetti

collaterali.

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Dalla primavera del 2009 è entrato in commercio un altro farmaco, la memantina, che è un antagonista dei recettori

NMDA del glutammato. Anch'essa ottiene lo stesso risultato: un rallentamento della progressione della demenza.

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In seguito alle scoperte sulla patogenesi dell'Alzheimer sono partiti tanti studi per produrre nuovi farmaci stavolta non

sintomatici ma veramente risolutivi della malattia: attualmente in tutto il mondo sono in corso circa 600 studi sulla

terapia o la profilassi dell'Alzheimer.

Vediamo alcuni:

Ad esempio, si è avuta l'idea di produrre vaccini contro la beta-42. Nel 1999 sono stati effettuati esperimenti su topi che

avevano una mutazione nel gene dell'APP: vaccinandoli, questi topi hanno prodotto anticorpi che hanno "svuotato" il

cervello dalle placche di amiloide.

Elettrizzati da questo successo, la ditta ha bruciato le tappe e già nel 2000 ha vaccinato 300 persone affette da

Alzheimer usando beta-42 sintetica più un adiuvante. Purtroppo dopo pochi mesi è successo ciò che era prevedibile:


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flaviael

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+1 anno fa


DETTAGLI
Esame: Neurologia
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia (a ciclo unico - durata 6 anni)
SSD:
Università: Firenze - Unifi
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher flaviael di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Neurologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Firenze - Unifi o del prof Sorbi Sandro.

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