malattia di Alzheimer

Schema della stadiazione neuropatologica della malattia di Alzheimer

Negli stadi I e II (stadi trans-entorinali) si vede che il cervello è tutto sano a parte l'ippocampo e la corteccia entorinale.

Negli stadi III e IV (stadi limbici) si vede l'estensione alla corteccia limbica e al lobo T.

Negli stadi V e VI (stadi neocorticali) le alterazioni si diffondono a interessare diffusamente i lobi frontali e temporali (mentre invece i lobi parietali ed occipitali vengono risparmiati fin quasi alla fine).

All'inizio della malattia la degenerazione neurofibrillare e l'accumulo di amiloide interessano i neuroni della corteccia entorinale, da cui origina il fascio perforante, e le cellule piramidali dei campi CA1 e CA3 dell'ippocampo, da cui origina il circuito di Papez: questo circuito coinvolge appunto l'ippocampo, i tubercoli mammillari e i nuclei anteriori del talamo ed è il circuito preposto alla memorizzazione delle informazioni.

provenienti dal mondo esterno e quindi alla "creazione dei ricordi", cioè in pratica fa sì che quello che il soggetto apprende venga immagazzinato in una parte del suo cervello. Perciò in questa fase il soggetto non si ricorda di aver conosciuto ieri una persona o un fatto, però si ricorda benissimo il passato remoto. Per questo l'esordio clinico della malattia è "un deficit selettivo dell'apprendimento e della memoria episodica"; le funzioni motorie sono normali, l'esame obiettivo neurologico è negativo. Poi, con la progressione della malattia, le alterazioni si diffondono a tutto l'ippocampo e alla corteccia entorinale, che praticamente fungono da "magazzini" della memoria. A questo punto quindi il soggetto comincia a non ricordarsi più nemmeno delle cose passate. La RM di un paziente con MCI amnesico mostra un ippocampo perfettamente normale, mentre alla RM di un paziente con Alzheimer anche.

In fase precoce, un bravo ed esperto radiologo può vedere che la forma dell'ippocampo è già un po' alterata. La progressione della malattia è inevitabile ma molto lenta: Fox, per esempio, ha dimostrato che in pazienti con Alzheimer familiare è già presente una pronunciata atrofia dell'ippocampo e della corteccia entorinale molti anni prima che venga fatta la diagnosi clinica.

A questo scopo possono essere molto importanti il test MMSE (specialmente nella domanda che testa la memoria a breve termine), il test delle 15 parole di Rey e il test della figura di Rey. Solo in una fase molto avanzata di Alzheimer invece sarà alterato anche il test dell'orologio.

Quindi diventa molto importante riuscire a distinguere un vero e proprio Alzheimer in fase precoce da un MCI di tipo amnesico: è una sfida abbastanza difficile per il medico che si trova di fronte una persona anziana.

Vediamo qualche suggerimento utile: Alzheimer MCI

amnesicoDimentica completamente le esperienze Dimentica parti di un'esperienzaRaramente se ne ricorda in un secondo momento Spesso se ne ricorda in un secondo momentoDiventa gradualmente incapace di seguire istruzioni scritte o orali E' capace di seguire istruzioniDiventa gradualmente incapace di usare appunti per ricordare le cose Può ovviare al deficit mnesico usando appunti per ricordare le coseLa perdita della memoria interferisce con le attività quotidiane Non ha alcuna limitazione nelle attività quotidianeDiventa gradualmente incapace di curare la propria persona Cura la propria persona come ha sempre fatto.L'inizio dunque di solito è un disturbo della memoria e dell'apprendimento,poi compaiono deficit di almeno un'altra funzione cognitiva, ad esempio:disnomiaagnosia, prosopoagnosiadeficit dell'orientamento visuo-spaziale(es. distinguere destra e sinistra, parcheggiare, capire una mappa etc.)aprassiaafasiaattenzionee

compaiono spesso anche disturbi di tipo psichiatrico: più spesso idee paranoidi (esempio che il coniuge tradisca il paziente, oppure che i figli gli rubino i soldi), oppure eccessiva disinibizione o all'opposto apatia, disinteresse; a lungo andare il paziente perde la cura della propria persona.

"Nello stadio terminale il paziente è confinato a letto fino a che una infezione intercorrente o una polmonite ab ingestispongono pietosamente fine alla sua vita" (cit. dall'Adams)

PATOGENESI dell'ALZHEIMER e PROSPETTIVE TERAPEUTICHE:

La diagnosi definitiva di Alzheimer (come per tutte le demenze) si fa all'esame autoptico, quando nel cervello si rileva un quadro istologico con 2 caratteristiche fondamentali (stabilite da Alzheimer nel 1907):

• accumulo tra cellula e cellula di placche amiloidi;
• accumulo intracellulare di "grovigli neurofibrillari".

le placche amiloidi sono fatte da agglomerati di un peptide che oggi chiamiamo

beta-42;i grovigli neurofibrillari sono fatti da agglomerati di una proteina del citoscheletro chiamata proteina tau. Per tanti anni al di là dell'aspetto istologico la patogenesi dell'Alzheimer è rimasta un totale mistero, finché qualcuno ha cominciato a studiare le forme familiari di questa malattia: difatti la maggior parte (90%) dei casi di Alzheimer sono sporadici ma esiste anche una minoranza di casi eredofamiliaria trasmissione autosomica dominante. Il primo studio su queste famiglie è stato compiuto nel 1993 con la tecnica del gene candidato e così facendo è stato identificato un gene situato sul cromosoma 21 codificante per la glicoproteina APP (acronimo che significa per l'appunto "proteina precursore dell'amiloide"); sono state descritte finora 32 mutazioni di questo gene, però comunque si tratta di un evento molto raro: queste 32 mutazioni sono infatti distribuite in sole 100 famiglie di tutto il

mondo. Nel 1995 è stato fatto un altro studio nelle famiglie con Alzheimer a trasmissione autosomica dominante, stavolta si trattava di uno studio di linkage: così è stata identificata un'importante regione sul cromosoma 14 che contiene il gene di una proteina chiamata presenilina-1: il nome è dovuto al fatto che i soggetti con mutazione di questo gene sviluppano Alzheimer familiare in età precoce, circa 40-50 anni. Poco dopo un altro studio di linkage ha evidenziato l'esistenza di un altro gene sul cromosoma 1 codificante per la proteina presenilina-2. Ad oggi, riassumendo, conosciamo: - 32 mutazioni del gene APP - 175 mutazioni del gene PRES-1 - 15 mutazioni del gene PRES-2 (quelle dei geni PRES aumentano di numero di anno in anno perché ne vengono scoperte sempre di nuove) Una semplice mutazione puntiforme a carico di uno di questi tre geni è sufficiente a causare l'Alzheimer e la penetranza è del 100%, cioè tutti isoggetti che hanno uno di questi geni mutato sviluppano invariabilmente la malattia: la conclusione è che in queste famiglie si può fare oggi una diagnosi preclinica di Alzheimer. Ovviamente gli studi su questa materia sono in fibrillazione e di mese in mese si scopre qualcosa di nuovo: da pochi anni è possibile compiere un'analisi di tutto il genoma umano e in questo modo si è potuto studiare un altro gene, quello chiamato SORL-1 che codifica per la proteina sortilina. Si è visto che questo gene presenta due polimorfismi che differiscono per una sola base, però la distribuzione di questi diversi polimorfismi di SORL-1 nel mondo riflette più o meno la prevalenza dell'Alzheimer nelle diverse popolazioni. Infine segnaliamo anche che pochi mesi fa, nel 2009, è stata terminato lo studio su una famiglia i cui membri presentano Alzheimer eredofamiliare ma a trasmissione non autosomica dominante ma bensì recessiva, e si

è visto che questo è dovuto sempre ad una mutazione del gene dell'APP: è stato il primo caso documentato di Alzheimer familiare a trasmissione A.R.

Come funzionano queste 3 proteine e come mai una loro mutazione causa l'Alzheimer?

L'APP (Amiloid Precursor Protein) è una glicoproteina di membrana presente in tutti i neuroni; essa ha il dominio aminoterminale rivolto verso l'esterno e quello carbossiterminale rivolto verso l'interno della cellula.

Questa proteina ha 3 possibili siti di taglio: alfa, beta e gamma, e su ognuno di questi siti agiscono tre diverse secretasi ovvero sistemi di taglio, dette analogamente alfa-secretasi, beta-secretasi e gamma-secretasi. L'alfa-secretasi e la beta-secretasi sono tra loro competitive: o taglia l'una, o taglia l'altra; dopo il taglio dell'una o dell'altra in ogni caso interviene sempre la gamma-secretasi. Le preseniline 1 e 2 sono appunto dei componenti di questa

gamma-secretasi. Quindi l'alfa-secretasi e la beta-secretasi competono fra loro per tagliare l'APP e in condizioni normali prevale l'alfa-secretasi. Il taglio alfa seguito dal taglio gamma produce un peptide extra- e uno intracellulare che a quanto pare sarebbero importanti per il trofismo dei neuroni. Se invece del taglio alfa avviene un taglio beta, e poi dopo il taglio gamma, si produce un peptide di 42aa chiamato beta-42 o anche beta-A, difatti questo peptide tende ad assumere una struttura secondaria di tipo foglietto beta e questo favorisce l'aggregazione in placche di sostanza amiloide. Nei soggetti che NON hanno l'Alzheimer, come detto, è l'alfa-secretasi che prevale: anche la beta-secretasi riesce a tagliare un pochino di APP e quindi si produce lo stesso un po' di beta-42, però per fortuna abbiamo anche degli enzimi appositi per smaltire questo peptide tossico. Il problema è che nei

soggetti con mutazioni dell'APP e o delle preseniline evidentemente si produce beta-42 in quantità eccessiva per essere smaltita. Per quanto riguarda la sortilina, cosa sappiamo?... L'APP, come tutte le proteine di membrana, verrà continuamente prodotta e degradata. La sua degradazione avviene mediante endocitosi in lisosomi e all'interno di questi lisosomi viene tagliata proprio dalla sortilina. Perciò, riassumendo: nei soggetti normali l'APP viene tagliata dall'alfa-secretasi, poi dalla gamma-secretasi (fatta dalle preseniline) e va tutto bene; taglia un po' anche la beta però la sua azione viene neutralizzata dagli enzimi degradanti il peptide beta-42. Nei soggetti con Alzheimer familiare invece: mutazioni dell'APP rendono questa proteina più predisposta al taglio-beta che al taglio-alfa, quindi si produce tanta beta-42; mutazioni delle preseniline "accelerano" il taglio gamma dopo quello beta e quindi anche.in questo caso si produce tanta beta-42. Per quanto riguarda la sortilina: una delle due varianti polimorfiche del gene SORL dà luogo a una sortilina molto attiva, di